EA023000B1

EA023000B1 - Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей

Info

Publication number: EA023000B1
Application number: EA201201428A
Authority: EA
Inventors: Алексей Николаевич Ляпунов; Елена Петровна Безуглая; Николай Алексеевич Прохорков; Ольга Сергеевна Шелудченко
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс"
Priority date: 2012-10-25
Filing date: 2012-10-25
Publication date: 2016-04-29
Also published as: RU2574008C2; RU2013147281A; EA201201428A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для лечения болезней суставов и мягких тканей, использующим в качестве активных компонентов нестероидные противовоспалительные средства. Заявлено наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее мелоксикам и фармацевтически приемлемую основу. При этом фармацевтически приемлемая основа представляет собой смесь воды, трометамола и N-метилпирролидона, а мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы. Изобретение позволяет расширить арсенал используемых средств и получить наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, обеспечивающее высокую противовоспалительную и анальгезирующую активность, более быстрое развитие этих эффектов, высокую стабильность и длительные сроки хранения.

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для лечения болезней суставов и мягких тканей, использующим в качестве активных компонентов нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяются для лечения обширного круга заболеваний, сопровождающихся воспалением и болью, и занимают одно из ведущих мест по частоте назначения и объему мировых продаж (Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М.: Анко, 2000). Ежегодно в мире препараты данной группы применяют у 60 млн амбулаторных пациентов и у 20% стационарных больных.

Применение НПВС нередко сопровождается рядом серьезных побочных явлений (поражениями желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и др.), что обуславливает особое внимание к проблеме безопасности терапии препаратами данной группы. Развитие побочных эффектов НПВС связано с основным механизмом их действия, а именно ингибированием циклооксигеназ-зависимого синтеза простагландинов. Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) - физиологической ЦОГ-1 и провоспалительной ЦОГ-2 - раскрыло новые перспективы повышения безопасности терапии НПВС путем создания препаратов, содержащих селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относится, в том числе, мелоксикам. Кроме того, НПВС, которые являются ингибиторами ЦОГ-2, не оказывают хондротоксического действия и перспективны для лечения остеоартроза. Далее по тексту описания приводимые примеры будут основываться на мелоксикаме. Однако это не исключает возможности использования и других нестероидных противовоспалительных средств, которые являются селективным ингибитором ЦОГ-2 и имеют плохую растворимость в воде.

Способность мелоксикама (в терапевтических дозах) ингибировать преимущественно синтез провоспалительных простагландинов в очаге воспаления при сохранении биосинтеза цитопротективных простагландинов в желудочно-кишечном тракте и почках обуславливает его высокую эффективность и хорошую переносимость.

Мелоксикам является одним из наиболее полно изученных, в том числе с позиций доказательной медицины, ЦОГ-2-селективных НПВС (Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама / Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. и др. // Клиническая медицина. - 1996. - № 4 - С. 1-4). На основании многочисленных данных о высокой терапевтической эффективности в сочетании с хорошей переносимостью препараты мелоксикама включены в стандартные схемы лечения ревматических заболеваний (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. - М.: ЭХО, 2004 - 944 с.).

В настоящее время мировая номенклатура препаратов мелоксикама включает растворы для инъекций, таблетки и ректальные суппозитории, тогда как лекарственные формы для накожного применения, обеспечивающие трансдермальное поступление мелоксикама к очагу поражения, в отличие от большинства НПВС отсутствуют.

ОАО Нижфарм разработаны два комбинированных мягких лекарственных средства с мелоксикамом для накожного применения (Государственный реестр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. Режим доступа: НирЕ/дгНгощип/бгау.ги/). которые содержат мелоксикам в виде суспензии. Применение таких препаратов ограничено местным лечением воспалительных заболеваний кожи, поскольку суспендированные частицы мелоксикама не способны к трансдермальному проникновению (МаШпба1е: ТНс Сотр1с1с Эгид КсГсгспсс. 35* Εάίίίοη / Εά. 5>\усс1тап δ. - Ьопбоп: РЬагтасеийса1 Ргс88, 2008 - 1420 р.).

Следовательно, эти препараты не способны оказывать противовоспалительное и анальгетическое действие на глубинно расположенные мягкие ткани и суставы. Входящий в состав препаратов диметилсульфоксид в используемых концентрациях не растворяет мелоксикам и не может усилить его проникновение через кожу.

Вместе с тем, местная терапия НПВС широко применяется при локализованных ревматических заболеваниях, остеоартрозе, артрозе периферических суставов и позвоночника, периартропатии, травматически обусловленных воспалениях сухожилий, связок, мышц и суставов, невозможности перорального приема. Кроме того, локальная терапия НПВС позволяет снизить частоту и тяжесть системных побочных реакций, что особенно важно у пожилых больных. В настоящее время создание мягких лекарственных форм мелоксикама является предметом активных исследований.

Вышеизложенное обуславливает актуальность создания трансдермального лекарственного препарата на основе НПВС, в частности мелоксикама для накожного применения, оказывающего локальное противовоспалительное и анальгетическое действие.

Из патентных источников известны составы в виде мягких форм, содержащие мелоксикам (КИ 2259204; КИ 2259204). Приведенные в патентах составы являются комбинированными, основанными на совместном действии нескольких активных компонентов. Не всегда наличие нескольких активных компонентов является целесообразным для тех или иных применений. Кроме того, используемая мазевая основа не обеспечивает достаточного трансдермального эффекта.

Также в опубликованной патентной заявке (№ 2010102763, дата публикации 27.07.2011) описан со- 1 023000 став средства для лечения болезней суставов, включающего мелоксикам, диметилсульфоксид и мазевую основу. При этом в качестве мазевой основы используют носитель, содержащий или карбопол 940 и воду, или гидроксиэтилцелюлозу и воду, или полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 4000 в различных соотношениях и дополнительно содержит 1,2 пропиленгликоль, метилпарабен и пропилпарабен.

Однако состав мазевой основы также не позволит обеспечить достаточную степень трансдермального проникновения активного компонента.

При разработке приемлемой основы-носителя активного компонента неожиданно было обнаружено, что при использовании воды, трометамола и Ν-метилпирролидона в сочетании с нестероидным противовоспалительным средством возможно получение истинного раствора. Особенно это проявляется с трудно растворимыми или нерастворимыми в воде нестероидными противовоспалительными средствами.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является расширение арсенала используемых средств и получение наружного средства для лечения болезней суставов и мягких тканей, обладающего высокой стабильностью, обеспечивающего высокую степень трансдермального проникновения активного компонента.

Поставленная задача решается за счет того, что наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемую основу, согласно изобретению в качестве фармацевтически приемлемой основы содержит смесь воды, трометамола и Ν-метилпирролидона, а нестероидное противовоспалительное средство находится в виде истинного раствора с компонентами основы. При этом фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит этанол в концентрации до 60%, а средство может быть выполнено в форме раствора для наружного применения, мази или геля (предпочтительно геля). Также нестероидное противовоспалительное средство может быть выбрано из группы, содержащей производные салициловой кислоты, пиразолоны, бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты и родственные соединения, оксикамы, производные пропионовой кислоты, фенаматы, коксибы, анилиды и прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (предпочтительно оксикамы или коксибы). А в качестве конкретного нестероидного противовоспалительного средства может быть выбран мелоксикам. Концентрация нестероидного противовоспалительного средства может составлять от 0,5 до 5,0%. Трометарол может содержатся в концентрации от 0,1 до 3,5%, а Ν-метилпирролидон в концентрации от 2,0 до 30%. Дополнительно наружное средство может содержать карбомер в концентрации 0,5 до 5,0%.

Вещество в дисперсной лекарственной форме с жидкой дисперсионной средой может находиться как дисперсная фаза в виде истинного раствора (молекулярного или ионного), когда между веществом и дисперсионной средой отсутствует поверхность раздела фаз, а также в виде коллоидного раствора, суспензии или эмульсии. Согласно изобретению нестероидное противовоспалительное средство, в предпочтительном варианте использования изобретения - мелоксикам, находится в виде истинного раствора. Что обусловлено образованием его соли с трометамолом и составом растворителей. Препарат может быть приготовлен на гелевой основе, которая вследствие умеренной осмотической активности и наличия двух усилителей проникновения (Ν-метилпирролидон и этанол) обеспечивает высвобождение мелоксикама и его пенетрацию через кожу, что установлено фармакокинетическими исследованиями. Концентрация мелоксикама от 0,5 до 5,0% (предпочтительная концентрация 1,0-1,5%), а также тип и состав гелевой основы выбраны на основании результатов скрининга по противовоспалительному и анальгезирующему действию на модели каррагенинового отека задней конечности крыс. Выбранный состав вспомогательных веществ и установленные пределы рН обеспечивают препарату гелеобразную консистенцию.

Состав (г/100 г):

Мелоксикам 1,000

Вспомогательных веществ:

Ν-метилпирролидон 15,000

Этанол 96% (спирт этиловый ректификованный) 25,000

Карбомер 0,900

Трометамол 2,100*

Вода очищенная до 100,000 г *Примечание. При необходимости для достижения оптимального рН геля допускается изменение содержания трометамола в пределах от 1,6 до 2,6 г.

Для придания приятного запаха могут быть использованы отдушки

Масло неролиевое 0,015.

Масло лавандовое 0,010.

Вспомогательные вещества, использованные в составе препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% выполняют, в том числе, следующее функциональное назначение.

Этанол 96% и Ν-метилпирролидон - гидрофильные неводные растворители, способствующие растворению и пенетрации мелоксикама, также выполняющие роль антимикробных консервантов;

карбомер - гелеобразователь;

- 2 023000 трометамол - корригент рН и нейтрализатор мелоксикама; масло лавандовое и масло неролиевое - отдушки;

вода очищенная - растворитель и дисперсионная среда гелевой основы. рН препарата должен быть от 7,5 до 8,9.

Мелоксикам - нестероидный противовоспалительный препарат из группы оксикамов, обладает противовоспалительным и анальгетическим действием. Общий механизм развития указанных эффектов заключается в способности ингибировать синтез простагландинов. Терапевтический эффект мелоксикама связан с селективным ингибированием синтеза ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. В связи с высокой селективностью реже вызывает гастропатии и нарушения функции почек. В отличие от неселективных НПВП мелоксикам не тормозит индуцированную коллагеном и арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, но существенно тормозит продукцию тромбоцитами тромбоксана. При местном применении препарат уменьшает или устраняет боли в области нанесения геля, в том числе боли в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и отечность суставов. Способствует увеличению объема движений.

На этапе доклинических исследований изучена фармакокинетика мелоксикама при накожном нанесении препарата, полученного в соответствии с заявляемым изобретением и условно названного Мелоксикам гель для наружного применения 1,0%. Сравнение проводилось с внутримышечным введением препарата Мовалис раствор для инъекций 15 мг/1,5 мл. Кроме того, было исследовано специфическое противовоспалительное и анальгетическое действие препарата, а также проведено изучение безвредности (острая и субхроническая токсичность, местнораздражающее, ульцерогенное и аллергизирующее действие).

Для определения мелоксикама в плазме крови кроликов использовали метод ВЭЖХ с предварительной твердофазной экстракцией мелоксикама из плазмы животных и концентрированием пробы под вакуумом. Показано, что по валидационным параметрам селективность, нижний предел количественного определения, прецизионность, правильность, линейность и степень экстракции использованный метод соответствует установленным критериям.

Фармакокинетические кривые представлены на чертеже, а рассчитанные фармакокинетические параметры - в таблице.

Основные фармакокинетические параметры мелоксикама при внутримышечном введении и накожном нанесении кроликам

Параметры фармакокинетики	Внутримышечное введение	Накожное нанесение
Доза, мг/кг	2	10
Стах» НГ/МЛ	7630,6	3379,3
Ттах» Ч	1,5	12
С1_, мл/ч	27,31	99,32
К_е\|, Ч'¹	0,1263	0,0332
Т/2, Ч	5,49	20,87
МКТ, ч	7,09	26,93
ν_ζ, мл/кг	216,31	2991,05
АиСо-,ι, нгч/мл	71731,89	94514,9
АиСо^со, нг ч/мл	73229,60	100682,30
Стах/АиС О-ίΙ, Ч ¹	0,1064	0,0358
г, %	100	26,4

Основные фармакокинетические параметры, представленные в таблице, свидетельствуют, что процесс всасывания мелоксикама из геля в кровь носит пролонгированный характер. Время достижения максимальной концентрации, которое определяется соотношением скорости всасывания и элиминации, имеет высокое значение, которое составляет 12 ч и характеризует длительное и постепенное всасывание мелоксикама. Мелоксикам при накожном нанесении продолжительно циркулирует в крови и медленно элиминирует: МКТ составляет 26,9 ч; К = 0,0332 ч^-1; Т1/2 - 20,87 ч.

При внутримышечном введении раствора и накожном нанесении геля уровни концентраций мелоксикама в крови и характер фармакокинетических кривых отличаются (чертеж). Скорость абсорбции мелоксикама при накожном нанесении ниже, чем при внутримышечном введении примерно в 3 раза, период полувыведения больше в 3,8 раза, что приводит к соответствующей пролонгации времени удерживания в организме. Уровень максимальной концентрации мелоксикама при накожном нанесении в 11 раз ниже, чем при внутримышечном введении с учетом вводимой дозы.

Разработанный препарат характеризуется достаточно высокой степенью биодоступности для препаратов накожного применения. Его относительная биодоступность (Г) составляет 26,4% сравнительно с внутримышечным введением раствора.

Фармакокинетический профиль и параметры фармакокинетики мелоксикама при накожном нанесении препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1,0% показывают, что особенностью фармакокинетики мелоксикама при этом является медленное и продолжительное, но достаточно высокое тран- 3 023000 сдермальное всасывание в системный кровоток, длительное время нахождения в организме и медленная его элиминация с большим периодом полувыведения, что позволяет ожидать терапевтический эффект в течение длительного времени.

Исследование специфических видов действия

Изучена специфическая фармакологическая (противовоспалительная и анальгетическая) активность препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% по сравнению с препаратами Вольтарен Эмульгель гель 1% (Новартис Консьюмер Хелс СА, Швейцария) и Нимулид гель 1% (Панацея Биотек Лтд, Индия), которые зарегистрированы в России.

Двукратное накожное нанесение сравниваемых препаратов в суммарной дозе 200 мг геля/стопу крысам с каррагениновым воспалением стопы достоверно ингибирует прирост отека и повышает порог болевой чувствительности воспаленной стопы крыс. Противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% к 1 ч составил 30,5%, 3 ч - 22,3%, 5 ч - 15,8%. Эффекты препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% развиваются медленнее и составляют соответственно к 1 ч - 14,2 и 0%, к 3 ч - 38,6 и 28,5%, к 5 ч - 36,0 и 25,4%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% (106,2) в 1,3 раза превосходит эффект препарата Нимулид гель 1% (82,4) и в 1,3 ниже эффекта препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (134,5).

Анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% к 3 ч составил 55,3%, снижаясь к 5 ч до 12,5%. Обезболивающее действие препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% развивается медленнее и составляет к 3 ч 11,5 и 30,1%, к 5 ч - 19,8 и 32,3%. Суммарный анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% (150,8) в 3,1 раза превышает эффект препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (48,6) и в 1,4 раза - препарата Нимулид гель 1% (107,6).

Сравниваемые препараты при 9-дневном нанесении крысам с травматическим воспалением стопы в дозе 200 мг геля/стопу/сутки оказывают противовоспалительное действие, достоверно снижая прирост отека стопы уже на 2 сутки лечения. Противовоспалительные эффекты препаратов Мелоксикам гель 1%, Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% на 2 сутки составили соответственно 27,1, 35,0 и 19,6%, 3 сутки - 29,0, 44,0 и 30,2%, 4 сутки - 34,9, 49,5 и 34,2%, 5 сутки - 52,2, 63,8 и 43,1%, 7 сутки 64,0, 62,2 и 46,8%, 8 сутки - 68,5, 66,7 и 61,1%, на 9 сутки - 66,7, 66,7 и 76,7%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% (370,7) в 1,1 раза уступает эффекту препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (425,5) и в 1,2 раза превышает эффект препарата Нимулид гель 1% (320,0). У тех же крыс сравниваемые препараты оказывают анальгетический эффект, составляющий на 3 сутки 87,5, 92,3 и 28,2%, 5 сутки - 110,2, 84,7 и 49,0%, 7 сутки - 68,9, 52,9 и 63,0%. Суммарный анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% (488,2) в 1,2 раза превышает эффект препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (406,9) и в 1,5 раза - эффект препарата Нимулид гель 1% (319,9).

Полученные результаты свидетельствуют, что противовоспалительная и анальгетическая активность препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1%, в целом, соответствует активности препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1%. Установлена тенденция к более низкой противовоспалительной активности разработанного препарата Мелоксикам гель 1% относительно препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% и более высокой противовоспалительной активности относительно препарата Нимулид гель 1%, а также более выраженной анальгетической активности разработанного препарата относительно обоих препаратов сравнения.

Исследование безвредности

При изучении острой токсичности установлено, что препарат Мелоксикам гель 1% при накожном нанесении крысам и мышам в дозе 3,0 г/кг (по лекарственной форме), морским свинкам в дозе 2,5 г/кг (по лекарственной форме), а также при внутрижелудочном введении мышам в дозе 5,0 г/кг (по лекарственной форме) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных.

Препарат Мелоксикам гель 1% при длительном ежедневном накожном нанесении крысам в течение 1 месяца в дозах 0,3 и 0,6 г/кг (по лекарственной форме) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь.

Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки поражения жизненно важных органов всех животных.

Препарат Мелоксикам гель 1% при однократном накожном нанесении кроликам в дозе 0,5 г на животное не обладает местнораздражающим эффектом. Препарат Мелоксикам гель 1% при многократном накожном нанесении крысам в дозах 0,3 и 0,6 г/кг не обладает местнораздражающим эффектом.

По результатам исследования ульцерогенного действия установлено, что УД₅₀ для препарата Мелоксикам гель 1% составляет 2,30 (1,44-3,16) г/кг (по лекарственной форме).

Препарат не проявляет сенсибилизирующей активности, не обладает аллергизирующим действием.

Указанные выше результаты были достигнуты за счет получения истинного раствора при сочетании нестероидного противовоспалительного средства и приемлемой основы, содержащей воду, трометамол и

- 4 023000

Ν-метилпирролидон в определенном соотношении. При этом истинный раствор получается как с водорастворимыми нестероидными противовоспалительными средствами, так и труднорастворимыми или нерастворимыми в воде.

В настоящее время выбор нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) достаточно велик. Они разделяются на несколько подгрупп.

Производные салициловой кислоты или Салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота, дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат). Пиразолоны. Бутилпиразолидины (например, фенилбутазон, клофезон). Производные уксусной кислоты и родственные соединения (например, диклофенак, кеторолак, амтолметин гуацил, ацеклофенак, ацеметацин, индометацин, сулиндак, непафенак, этодолак). Оксикамы (например, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам). Производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота). Фенаматы (например, мефенамовая кислота, этофенамат). Коксибы (например, эторикоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, целекоксиб). Прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (например, нимесулид).

Практически все нестероидные противовоспалительные средства могут быть использованы в заявленном изобретении.

Но наибольший интерес представляют оксикамы и коксибы. И в первую очередь, те из них, которые являются труднорастворимыми или нерастворимыми в воде (например, мелоксикам). Поскольку только предложенная основа в виде смеси воды, трометамола и Ν-метилпирролидона позволяет получить наружное средство, содержащее нерастворимые в воде нестероидные противовоспалительные препараты.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемую основу, отличающееся тем, что нестероидное противовоспалительное средство представляет собой мелоксикам, фармацевтически приемлемая основа представляет собой смесь воды, трометамола и Ν-метилпирролидона, а мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.

2. Наружное средство по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит этанол в количестве до 60 мас.%.

3. Наружное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно выполнено в форме геля.

4. Наружное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что мелоксикам содержится в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

5. Наружное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что трометамол содержится в количестве от 0,1 до 3,5 мас.%, а Ν-метилпирролидон - в количестве от 2,0 до 30 мас.%.

6. Наружное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит карбомер в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

7. Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно выполнено в форме геля и содержит мелоксикам, Ν-метилпирролидон, этанол, карбомер, трометамол, воду и, при необходимости, отдушки, такие как масло неролиевое и/или масло лавандовое, при следующем их соотношении, г/100 г:

Мелоксикам 1,000.

Вспомогательные вещества:

Ν-метилпирролидон 15,000.

Этанол 96% (спирт этиловый ректификованный) 25,000.

Карбомер 0,900.

Трометамол от 1,6 до 2,6 (до рН от 7,5 до 8,9).

Масло неролиевое 0,015.

Масло лавандовое 0,010.