RU2627424C1 - Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний - Google Patents

Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2627424C1
RU2627424C1 RU2016143421A RU2016143421A RU2627424C1 RU 2627424 C1 RU2627424 C1 RU 2627424C1 RU 2016143421 A RU2016143421 A RU 2016143421A RU 2016143421 A RU2016143421 A RU 2016143421A RU 2627424 C1 RU2627424 C1 RU 2627424C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
diclofenac
hydroxocobalamin
sulfate
betamethasone
Prior art date
Application number
RU2016143421A
Other languages
English (en)
Inventor
Валерий Алексеевич Мандровский
Original Assignee
Лонг Шенг Фарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лонг Шенг Фарма Лимитед filed Critical Лонг Шенг Фарма Лимитед
Priority to RU2016143421A priority Critical patent/RU2627424C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627424C1 publication Critical patent/RU2627424C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, предпочтительно области ревматологии. Фармацевтический препарат в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний содержит в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламин сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия и воду для инъекций. Описан также способ получения препарата. Полученный заявленным способом препарат представляет собой стабильный эффективный состав с болеутоляющим, противовоспалительным и антиневротическим действием. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, предпочтительно области ревматологии.
В последние годы в Российской Федерации (РФ) отмечен отчетливый рост ревматических заболеваний, в частности заболеваний костно-мышечной системы, диффузных болезней соединительной ткани, а также временной и стойкой нетрудоспособности от этих причин. В частности, за последние 8 лет указанные показатели по заболеваниям суставов возросли на практически на 30%.
Известно, что основным признаком, объединяющим ревматические заболевания, является болевой синдром, который имеет различный генез: воспалительный, механический, сосудистый, неврогенный. В связи с этим важнейшее место в лечении ревматических заболеваний принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), проявляющим выраженную противовоспалительную и анальгетическую активность.
В частности в клинической практике используют препарат Дикловит (http://www.vidal.ru/drugs/diclovit_2110#composition), который содержит НПВП - диклофенак натрия и вспомогательные вещества: молочную кислоту 40%, спирт изопропиловый, спирт этиловый 95%, пиросульфат натрия технический, карбопол, нитрилотриэтанол, воду очищенную. Показания к применению: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический, ювенильный, острый и хронический подагрический артрит); ревматические поражения мягких тканей; посттравматический болевой синдром (травматические ушибы, растяжения связок, мышц и сухожилий); болезненность мышц и суставов, вызванных тяжелыми физическими нагрузками; люмбаго, ишиас, невралгия.
Выпускается Диклофенак раствор для в/м введения 75 мг/3 мл, содержащий диклофенак натрия и вспомогательные вещества: пропиленгликоль, спирт бензиловый, маннитол, натрий дисульфит (натрий пиросернистокислый), натрия гидроксид 1 М раствор, вода для инъекций (http://biosintez.com/catalog/product/155).
Еще одна группа препаратов, широко применимая в ревматологии представлена глюкокортикостеоидами. Препараты группы способны тормозить аутоиммунное воспаление и тем самым разрушение суставов, поражение внутренних органов и оказывают выраженное противовоспалительное действие, проявляя свой эффект почти так же быстро, как и НПВС (в течение нескольких часов). К ним относятся такие лекарственные препараты, как преднизолон, дексаметазон, дексона, полькортолон, кеналог, дипроспан, флостерон, метипред, солумедрол и др.
В частности, в клинической практике используется препарат Дипроспан в виде ампул 1 мл, содержащий бетаметазона натрия фосфат 2 мг и вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат дигидрат, натрия хлорид, эдетат динатрия, полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат (Полисорбат-80), бензиловый спирт, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кармеллозу натрия, макрогол (полиэтиленгликоль), хлористоводородную кислоту, воду для инъекций (http://www.medi.ru/doc/x0185.htm).
Как правило, при монотерапии указанными группами препаратов возможно возникновение ряда неблагоприятных для организма пациента эффектов. Поэтому исследователи уделяют все больше внимания поиску комбинированных составов или схем лечения.
Например, известны комбинации диклофенака с трамадолом, мизопростолом и др. (http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/XXXIV/suppl_1/11, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25152629).
Известны также комбинации кортикостероидов с другими химиотерапевтическими агентами. Так, международная заявка WO 2003103580 А2 раскрывает способ лечения пациента с ревматоидным артритом, включающий применение первого препарата, выбранного из группы, включающей: миконазол, клотримазол, эконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол и терконазол; и второго препарата, выбранного из группы, включающей дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон.
Международная заявка WO 2005027839 (А2) касается композиций для лечения иммуновоспалительных заболеваний, включающих антигистаминное средство, кортикостероид, и возможно НПВП, такой как диклофенак.
В качестве ближайшего аналога-прототипа может быть указана заявка US 2002004497 (А1) - 2002-01-10, которая касается инъекционного препарата, содержащего комбинацию глюкокортикоида и аналгезирующего средства - нестероидного противовоспалительного препарата, для использования введением непосредственно в место боли или воспаления для лечения боли и воспалительных заболеваний, связанных со скелетно-мышечными нарушениями.
Задачей изобретения является разработка стабильного эффективного состава с болеутоляющим, противовоспалительным и антиневротическим действием.
Задача решается новым фармацевтическим препаратом в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний, содержащим в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламина сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия или калия и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в масс. %:
диклофенак натрия или напроксена натрий 2.3-3.0
бетаметазон натрий фосфат 0.05-0.07
гидроксокобаламина
сульфат 0.3-0.4
бензиловый спирт 3.6-4.0
пропиленгликоль 24.0-28.0
метабисульфит натрия или калия 0.08-1.1
вода для инъекций остальное
Предпочтительная область для применения нового препарата болеутоляющего, противовоспалительногои антиневротического действия: сильные воспалительные и болезненные процессы, особенно с невротическим составляющим, ревматические заболевания суставов и соединительной ткани, фибромиалгия, миалгия, боль в спине, ишиас, травма, растяжения и т.п.
Одним из действующих ингредиентов предлагаемого лекарственного препарата является диклофенак, химическое название 2,6-дихлоранилино фенилуксусной кислоты, в своей натриевой форме это нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат (НПВП), полученный из фенилуксусной кислоты с выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием. Механизм его фармакологического действия является результатом, в частности, ингибирования синтеза простагландина и выделения простагландинов при воспалительном процессе. Как следствие, диклофенак ингибирует обе известные на данный момент изоферменты циклооксигеназы (СОХ1 и СОХ2). Сообщалось, что высокие концентрации диклофенака ингибируют образование метаболитов арахидоновой кислоты, в том числе лейкотриены и 5-гидроксиэтансульфоновые кислоты (5-НЕТЕ). Кроме того, он может ингибировать миграцию лейкоцитов, в том числе полиморфно-ядерных лейкоцитов, по участку воспаления и ингибирует АДФ и агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Диклофенак тормозит выделение лизосомальных ферментов из полиморфно-ядерных лейкоцитов и ингибирует образование супероксида и хемотаксис лейкоцитов. Его анальгетический эффект связан с уменьшением медиаторов ноцицептивного пути, тем самым блокируя генерацию периферических импульсов. Кроме того, предполагается центральное, не опиатное действие на уровне гипоталамуса.
Он также обладает жаропонижающим действием, которое связано с уменьшением активности простагландина на уровне гипоталамуса, в центре терморегуляции, в результате чего он способствует потере тепла. Альтернативно можно использовать его наиболее близкий по действию аналог - напроксена натрий.
Бетаметазон натрия фосфат является стероидным противовоспалительным средством. Такие синтетические кортикостероиды, как бетаметазон, используются в основном благодаря их высокому противовоспалительному эффекту. При высоких дозах они снижают иммунную реакцию. Их метаболический эффект и удержание натрия меньше, чем у гидрокортизона.
Гидроксокобаламин (витамин В12а) - это природная форма витамина В12, и главный член семейства кобаламинов, который производится в коммерческих целях при помощи бактерий. Витамин действует в качестве кофермента в ряде метаболических функций, в том числе метаболизме жиров и углеводов и синтезе белков. Это необходимо для роста и репликации клеток, кроветворения и синтеза нуклеопротеидов и миелина, в основном из-за его влияния на метаболизм метионина, фолиевой кислоты и малоновой кислоты.
Выбранная тройная комбинация активных агентов и их носителя позволило усилить фармакологическое действие, что, в свою очередь, позволило снизить содержание бетаметазона. Если в коммерческом препарате Дипроспан его содержание 0,2%, то в заявляемом в 3 раза меньше.
Новая комбинация также позволяет устранить или значительно снизить ряд побочных эффектов, присущих активным компонентам, таких как мышечная слабость, повышение давления, судороги, головная боль, головокружение, бессонница, токсическое воздействие на печень и др.
Кроме того, заявленная комбинация снижает число рецидивов боли и воспаления, обеспечивает пролонгированный эффект.
Подобранные вспомогательные компоненты и их количества позволяют получить более стабильные составы.
Способ получения заявленного препарата заключается в том, что в емкости из нержавеющей стали смешивают воду для инъекций, бензиловый спирт и пропиленгликоль, добавляют метабисульфит натрия или метабисульфит калия и перемешивают до полного растворения, рН 7,3-7,7, затем растворяют бетаметазон натрий фосфат и диклофенак натрия или напроксена натрий, вводят гидроксокобаламин сульфат, рН 7,8-8,0, полученный раствор фильтруют последовательно через мембранные фильтры с размером пор
0,45 μm и 0,22 μn.
Раствор предпочтительно фасуют в янтарные ампулы. Предпочтительные фильтры представляют собой гидратцеллюлозные или тефлоновые мембраны.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована нижеследующими примерами
Пример 1, состав на 1 ампулу (3 мл)
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Пример 2 Изучение фармакокинетики композиции
Самая высокая концентрация диклофенака в плазме достигается примерно на 20 минуте внутримышечного введения. Площадь под кривой "концентрация препарата в плазме крови - время", полученная после внутримышечного введения, примерно в два раза больше, чем полученная после орального введения, с одинаковой дозой.
Через два часа после достижения наивысшей концентрации в плазме, концентрация в синовиальной жидкости уже выше, чем в плазме, и это соотношение продолжается до 14 часов после введения. Период полураспада для выведения из синовиальной жидкости составляет от 4 до 6 часов. Общий системный клиренс диклофенака из плазмы крови составляет 273±46 мл/мин. Период полураспада для выведения составляет 1-2 часа.
Диклофенак метаболизируется в печени и выводится из организма через желчный и почечные пути, главным образом как метаболиты в форме глюкоронатов или сульфатов. Основным метаболитом в организме человека является 4-гидроксидиклофенак и составляет примерно 40% от общего объема выделяемой дозы. Три других метаболита диклофенака (3-гидрокси, 5-гидрокси, 4,5-дигидрокси-диклофенак) составляют около 10-20% дозы, которая выводится с мочой.
Гидроксокобаламин сульфат полностью всасывается, достигая наивысших уровней в плазме примерно через 50 минут после введения. В кровеносной системе гидроксокобаламин соединяется со специфическими белками-носителями, транскобаламинами. Три транскобаламина были определены (транскобаламины I, II и III). Гидроксокобаламин, связанный с транскобаламином, быстро очищается от плазмы и преимущественно распределяется в паренхиматозных клетках печени. У взрослых организм накапливает до 90% гидроксокобаламинов в печени.
Желчь является основной формой выделения гидроксокобаламина. Две трети гидроксокобаламина выделяется через желчь и повторно всасывается позже через подвздошную слизистую оболочку, таким образом, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции.
Наивысшая концентрация бетаметазона натрий фосфата в плазме крови достигается приблизительно через 50 минут. В рекомендуемом диапазоне терапевтического дозирования он соединяется с белками плазмы, главным образом с альбумином, в размере 60-70%. Объем распределения для бетаметазона составляет 1,45 л/кг.
Пример 3 Исследование стабильности
Для того чтобы показать устойчивость растворов, были приготовлены стандартные растворы, близкие к концентрации, предложенной для исследуемой методики и пять растворов образцов заявленного состава. Они были введены в ВЭЖХ сразу после приготовления и хранились при комнатной температуре в хорошо закрытом контейнере. Растворы вводились снова спустя 48 часов.
Анализ хроматографии и пиков осуществлен с помощью специального программного обеспечения. Хроматограф связан с программной системой, которая выполняет расчет степени чистоты с помощью специального алгоритма. Этот расчет состоит из записи спектра в течение всего времени элюирования действующего ингредиента. Эти спектры нормализированы (могут сочетаться по площади либо по верхним показателям), и сравнены с эталонным спектром (рекомендуется Среднее или Высшее значение). Вычисляется фактор сравнения, известный как фактор соответствия для каждого спектра по отношению к стандартному, который должен быть близок к 1000 для чистого пика.
Пороговое значение определяется программой с учетом стандартного отклонения базового шума (который определен пользователем или рассчитан на время без сигнала). Он также может быть определен пользователем в качестве значения большего, чем 995.
Растворы проб стабильны в течение 48 часов при комнатной температуре в закрытом контейнере. В хроматограмме раствора образца, полученной при анализе основного вещества, присутствуют три пика, которые соответствуют аналогичным пикам эталонных растворов. При этом пиков примесей менее 0,1%, в то время как при использовании иных количественных соотношений вспомогательных веществ оно увеличивается примерно на 10-20%.
Испытание на бактериальные эндотоксины (85): Содержит менее 0,3 ФСША эндотоксиновых единиц/мл по предложенному способу.
Пример 4 Изучение фармакологической активности
Пациенты возраст 40-50 лет, с установленной 2-4 степенью остеоартрита тазобедренного или коленного сустава и болью по ВАШ≥30 мм. Пациенты были разделены на 3 группы. Первой группе вводился препарат по примеру 1 в течение 2 недель. Второй группе вводился препарат, где вместо диклофенака вводился ацетаминофен. Третьей группе вводился препарат, содержащий цианокобаламин вместо гироксикобаламина сульфата в количестве 0,2%.
Первичными критериями оценки был уровень боли и воспаления.
Безопасность оценивалась с помощью стандартной формы для рассмотрения побочных эффектов. Значительно более высокие уровни улучшения первичных критериев были замечены у первой и третьей групп, чем для ацетаминофена (Р<0,001). Выраженный начальный эффекты у первой группы на 20% больше чем у третьей (Р=0,046).
Figure 00000004
Через 2 месяца во второй группе отмечались рецидивы примерно у 40% пациентов, у первой только в 10% случаев.
Таким образом, предложенное средство является высокоэффективным средством и может быть рекомендовано для широкого введения в клиническую практику.

Claims (5)

1. Фармацевтический препарат в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний, характеризующийся тем, что содержит в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламин сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия или калия и воду для инъекций при следующем содержании компонентов, мас.%:
диклофенак натрия или напроксена натрий 2.3-3.0 бетаметазон натрий фосфат 0.05-0.07 гидроксокобаламин сульфат 0.3-0.4 бензиловый спирт 3.6-4.0 пропиленгликоль 24.0-28.0 метабисульфит натрия или калия 0.08-1.1 вода для инъекций остальное
2. Способ получения фармацевтического препарата по п. 1, заключающийся в том, что смешивают воду для инъекций, бензиловый спирт и пропиленгликоль, добавляют метабисульфит натрия или калия и перемешивают до полного растворения, рН 7,3-7,7, затем растворяют бетаметазон натрий фосфат и диклофенак натрия или напроксена натрий, вводят гидроксокобаламин сульфат, рН 7,8-8,0, полученный раствор фильтруют последовательно через мембранные фильтры с размером пор 0,45 μm и 0,22 μm.
3. Способ по п. 2, в котором полученный раствор фасуют в янтарные ампулы.
4. Способ по п. 2, в котором фильтры представляют собой гидратцеллюлозные или тефлоновые мембраны.
RU2016143421A 2016-11-03 2016-11-03 Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний RU2627424C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016143421A RU2627424C1 (ru) 2016-11-03 2016-11-03 Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016143421A RU2627424C1 (ru) 2016-11-03 2016-11-03 Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2627424C1 true RU2627424C1 (ru) 2017-08-08

Family

ID=59632636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016143421A RU2627424C1 (ru) 2016-11-03 2016-11-03 Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2627424C1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711906A (en) * 1984-12-21 1987-12-08 Merckle Gmbh Liquid diclofenac preparations
US4743596A (en) * 1987-06-16 1988-05-10 Lapin Alfred R Anti-arthritic preparation
US5260289A (en) * 1992-06-12 1993-11-09 Vitacain Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating pain, method for treating pain and composition for reinforcing pain relief action
US20020004497A1 (en) * 1996-01-10 2002-01-10 Jorma Tolonen Combination injection preparation
WO2005027839A2 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20080039422A1 (en) * 2004-03-30 2008-02-14 Transition Therapeutics Inc. Vitamin B12-Containing Compositions and Methods of Use

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711906A (en) * 1984-12-21 1987-12-08 Merckle Gmbh Liquid diclofenac preparations
US4743596A (en) * 1987-06-16 1988-05-10 Lapin Alfred R Anti-arthritic preparation
US5260289A (en) * 1992-06-12 1993-11-09 Vitacain Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating pain, method for treating pain and composition for reinforcing pain relief action
US20020004497A1 (en) * 1996-01-10 2002-01-10 Jorma Tolonen Combination injection preparation
WO2005027839A2 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20080039422A1 (en) * 2004-03-30 2008-02-14 Transition Therapeutics Inc. Vitamin B12-Containing Compositions and Methods of Use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xedenol B12, 2003, Инструкция по применению препарата Кседенол В12, Найдено On-line 21.03.2017, URL: http://www.baliarda.com.ar/esp/PDF/Xedenol%20B12.pdf. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2848556B2 (ja) 非ステロイド系抗炎症剤を含むせき／かぜ複合薬
JP6434104B2 (ja) ジクロフェナク製剤
ES2397262T3 (es) Composiciones líquidas de absorción rápida que contienen una amina y un AINE
JP2021165312A (ja) ロキソプロフェンを含有する医薬組成物６
JP6764913B2 (ja) ロキソプロフェンを含有する医薬組成物＜参＞
JP2016106132A (ja) ロキソプロフェン含有の医薬組成物
CN113274342B (zh) 一种秋水仙碱外用组合物
JP2018135372A (ja) ロキソプロフェン又はその塩含有の医薬組成物＜３＞
CA2735834C (en) Composition comprising ibuprofen and paracetamol to treat pain caused by osteoarthritis and rheumatoid arthritis
EA007598B1 (ru) Средство для лечения болезней суставов
JP2008528572A (ja) ジクロフェナクおよびその薬学的に許容しうる塩の注射可能な調製品
RU2627424C1 (ru) Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний
US9545419B1 (en) Method and compositions for treating chronic inflammatory disorders
Maduri et al. Formulation of colchicine ointment for the treatment of acute gout
JPH04193826A (ja) ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤
JP7033454B2 (ja) Ａｅｒｄ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬
JP2016175942A (ja) ロキソプロフェン又はその塩含有の医薬組成物そのｉｉｉ
EP2292218B1 (en) Topical application of nimesulide and thiocolchicoside
JP2015166394A (ja) ロキソプロフェン又はその塩含有の医薬組成物
WO2019072353A1 (en) TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
JP3143885B2 (ja) オキシカムの経皮吸収製剤
RU2345775C1 (ru) Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
JPH1072349A (ja) 鎮咳剤
BRPI0902144A2 (pt) processo para preparar uma composição farmacêutica sólida, de administração por via oral que contém os prìncipios ativos glicosamina e meloxicam e uso da associação entre glicosamina e meloxicam
US20190125821A1 (en) Composition for treating and preventing rheumatoid arthritis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181104

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20190801

PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190916

Effective date: 20190916