BR102017022274A2 - Composto de coordenação antineoplásico contendo dois centros de platina (ii) bioativos - Google Patents
Composto de coordenação antineoplásico contendo dois centros de platina (ii) bioativos Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção trata-se de um composto de coordenação binuclear de platina, contendo em sua estrutura dois centros (núcleos) de platina com número de oxidação (2+), um ligante em ponte bidentado neutro, e outros três ligantes neutros em cada centro de platina (ii). o já referido composto apresenta ação antineoplásica, podendo ser utilizado como medicamento contra o câncer; bem como, caracteriza-se como uma inovação tecnológica, pois possui estrutura não convencional, quando comparada aos fármacos de platina disponíveis no mercado; e também quanto ao seu potencial antitumoral e efeitos colaterais reduzidos. ainda com relação à presente invenção, a mesma apresentou-se como uma alternativa satisfatória ao tratamento antitumoral quando comparada a análogo, padrão disponível no mercado e que contém apenas um núcleo de platina (ii), uma vez que para este último caso (complexos mononucleares), o mesmo é impossibilitado de causar maiores ocorrências de lesões interfitas ao ndna. os percentuais de inibição tumoral obtidos para a presente invenção, após realização de ensaios in vivo, frente à linhagem de célula de sarcoma 180 utilizada foi 49%, comprovando assim, sua ação como quimioterápico antineoplásico; bem como apresentou uma baixa expressão de efeitos colaterais, não ocorrência de óbitos no grupo tratado, quando comparada ao padrão quimioterápico disponível no mercado.
Description
“COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS”
Campo de Invenção [001] A presente invenção trata-se de um complexo binuclear de platina II, cuja estrutura apresenta dois centros de platina (II), o 1,3-propanoditiol, que é o ligante em ponte neutro, duas moléculas de amônia e uma água em cada centro de platina, completando assim a esfera de coordenação (NC=4). A presente invenção apresenta promissora aplicação na terapêutica do câncer, pois o composto em questão possui ação antineoplásica. A presente invenção apresenta-se como uma inovação tecnológica, pois apresenta estrutura não convencional, quando comparada aos fármacos de platina disponíveis no mercado; e também quanto ao seu potencial antitumoral adjunto ao perfil de baixa toxicidade apresentado. A presente invenção apresentou-se como uma alternativa satisfatória ao tratamento do câncer quando comparada a análogos que contém apenas um núcleo de platina (II), tendo em vista que apresenta a possibilidade de se ligar coordenativamente ao DNA nuclear (nDNA) através de ligações interfitas, o que não ocorre para os complexos mononucleares. Os percentuais de inibição tumoral obtidos para a presente invenção, após realização de ensaios in vivo, frente às linhagens de células de sarcoma-180 foi 49%, comprovando assim, sua ação como quimioterápico antineoplásico.
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Sumário [002] A presente invenção consiste em composto de coordenação contendo dois centros de platina (II), os quais se encontram unidos por um ligante ponte (ligante bidentado neutro); bem como, para cada centro Pt (lI) encontram-se três ligantes também neutros; sendo o produto final potencialmente ativo contra células tumorais. Os percentuais de inibição tumoral, obtidos mediante realização de ensaios in vivo, frente às células de Sarcoma-180 foi 49%.
Anterioridades [003] Os quimioterápicos antineoplásicos à base de platina, tiveram sua repercussão por volta de 1960, com os estudos do professor Rosenberg Barnett, da Universidade de Michigan - USA. Em 1978, através de seus estudos, o primeiro fármaco (cisplatina - CDDP) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e comercializado. Desde a descoberta da ação antitumoral da cisplatina (CDDP), os complexos à base de platina, contendo o íon Pt(II), vem sendo estudados como potenciais agentes farmacológicos (Jung, Y, Lippard, S. J., Chemical Reviews, 107, 5, (2007) 1387-1407), (Boulikas, T.; Vougiouka, M. Oncol. Rep. (2004), 11, 559.) e (Burger, H., Loos, W. J., Eechoute, K, Verweij, J., Mathijssen, R. H. J., Wiemer, E. A. C., Drug Resistance Updates, 14 (2011) 22-34).
[004] Apesar do crescente estudo e desenvolvimento destes compostos, uma problemática persiste quanto sua utilização, que são os efeitos colaterais apresentados por essa classe de compostos como, por exemplo, insuficiência
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3/13 renal (nefrotoxicidade), alopecia, toxicidade intestinal e mielossupressão (Meyer, K. B., Medias, N. E., Miner Electrolyte Metab, 20 (1994) 201-213). Sinais de lesão como aumento do volume de urina, da pressão osmótica e redução da taxa de filtração glomerular e a nefrotoxicidade induzida pela CDDP é geralmente associada ao aumento da peroxidação lipídica {danos oxidativos}, (Choie, D. D., Longnecker, D. S., Del Campo, A. A., Lab Invest, 44 (1981) 397402). Devido a isto, muitos esforços têm sido aplicados para o desenvolvimento racional de novos complexos que apresentem ação antitumoral com a minimização dos efeitos adversos apresentados por esta classe de drogas. Independente dos efeitos colaterais, o uso clínico de fármacos à base de platina continua amplamente difundido, haja vista que esta classe de compostos possui uma ampla janela de atuação frente aos mais diversos tipos de tumores, a exemplo da CDDP.
[005] As propriedades dos compostos de platina, utilizados como agentes antineoplásicos, estão relacionadas em sua maioria com a cinética de reação dos grupos de saída (labilidade) da primeira esfera de coordenação, permitindo que o centro ácido metálico forme novas ligações coordenativas com novos alvos bioquímicos os quais passam a funcionar como ligantes, a exemplo disso, temos o nDNA (DNA nuclear), mtDNA (DNA mitocondrial), enzimas (proteínas), biomoléculas, entre outros; com isso, as diversas lesões bioquímicas ocasionadas pela presença do núcleo de platina (II), ressaltando as genotípicas (Pt-nDNA e Pt-mtDNA), podem desencadear apoptose (morte celular programada). Dessa forma, sabe-se que a coletânea de ligantes,
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4/13 presentes na primeira esfera de coordenação, determinam a eficácia da atividade farmacológica específica de cada composto, e que o fenômeno de resistência à multidrogas (MultiDrug Resistance - MDR) e/ou efeito colaterais podem ser mais ou menos expressos (Farrell, N. P, Current topics in medicinal chemistry, 11, 21 (2011) 1-9). Diversas pesquisas as quais trataram de investigar os possíveis alvos do íon Pt (II) em uma célula foram de fundamental importância para entender a atividade citotóxica das drogas à base de platina, bem como seus danos causados ao nível de nDNA e mtDNA (Johnstone, T. C.; Suntharalingam, K.; Lippard, S. J.; Chemical Review, 116 (2016) 3436-3486), (Chappell, N. P.; Pang-ning Teng, P. N.; Hood, B. L.; Guisong Wang, G.; Darcy, K. M.; Hamilton, C. A.; Maxwell, G. L.; Conrads, T. P.; Journal of Proteome Research, 11 (2012) 4605-4614).
[006] As ligações coordenativas formadas entre o centro ácido metálico Pt(II) - e as bases nitrogenadas do material genético interagem de maneira suficientemente forte para bloquearem o processo de divisão celular ou acionarem uma série de mecanismos intracelulares que identificam danos estruturais, e consequentemente funcionais, ao nDNA, por exemplo, desencadeando por fim a apoptose (Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun R., Dalton Trans., 39 (2010) 8113-8127).
[007] Devido aos efeitos colaterais apresentados por quimioterápicos à base de platina, e à baixa média de sobrevida dos pacientes submetidos aos regimes dos mesmos, a comunidade científica vem impulsionando a busca por novos compostos e/ou composições capazes de resolver os problemas
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5/13 toxicológicos sem comprometer seu efeito antitumoral, podendo contribuir assim, para uma melhor qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer.
[008] Na patente BR 11 2016 029024 0 A2 apresenta conjugados ligados e composições de platina (IV) e de texafirina. Não são relatados os ensaios in vivo, mas a citotoxicidade mostra boa atividade antitumoral. A presente invenção difere completamente quanto aos aspectos estruturais e o mecanismo de atuação dos candidatos à fármacos.
[009] A patente US5426203A apresenta uma série de complexos de platina com ligantes derivados do íon malonato e suas atividades antitumorais. A presente invenção apresenta diferenças estruturais e vantagens quanto a dose utilizada para garantir a resposta desejada, pois os compostos sintetizados e testados nesta patente utiliza altas doses (alto custo) para obter atividade antitumoral.
[010] Na patente US4562275A são descritas as sínteses de complexos de platina II com o 1,2-diaminociclohexano, 1-aminometilciclooctilamine e 1,2diamino-2,4-dimetilpentano, e suas aplicações contra tumores mamários. A presente invenção apresenta vantagens quando comparada com a referida patente, como o custo dos reagentes envolvidos e menor toxicidade dos complexos desenvolvidos.
[011] Todas as patentes desenvolvidas pelo nosso grupo sobre o tema complexo de platina apresentam diferenças estruturais marcantes, assim como, mecanismos de atuação. A patente BR 10 2015 011819 8 A2 trata de um complexo binuclear de platina II, que apresenta percentuais de inibição tumoral
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6/13 obtidos para a presente invenção, após realização de ensaios in vitro, frente às linhagens de células de (i) leucemia promielocítica aguda, (ii) carcinoma mucoepidermóide de pulmão humano e (iii) adenocarcinoma de cólon humano foram: 79,1; 94,6 e 70,2%; respectivamente. A presente invenção difere da referida patente quanto à estrutura química e funcionalidade do ligante em ponte, que no caso da presente invenção não atua como grupo abandonador.
[012] Na patente BR 102016000688-0 A2 são descritas a síntese de dois complexos de platina binucleares com atividades antitumorais contra carcinoma de pulmão e de laringe humano. A presente invenção apresenta diferenças estruturais dos ligantes, assim como a labilidade deste ligante em meio fisiológico, conferindo a este complexo (da presente invenção) capacidade em realizar ligações do tipo interfita ao nDNA.
[013] A patente BR 102014024704-1 A2 descreve a síntese e atividade antitumoral de um complexo de platina II mononuclear. A presente invenção apresenta vantagens por apresenta em sua estrutura dois centros platínicos bioativos.
Problemas e Limitações do Estado da Técnica [014] Um dos grandes problemas envolvidos na terapia do câncer, utilizando-se inclusive fármacos à base de platina, está relacionado aos efeitos colaterais provocados pela administração dos compostos antineoplásicos em geral, os quais podem apresentar um potencial risco aos pacientes submetidos ao regime quimioterápico sugerido. A baixa média de sobrevida dos pacientes,
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7/13 tanto os tratados por única droga como os que utilizam composições (combinações), pode constituir um efeito toxicológico direto quanto à utilização de regimes quimioterápicos inadequados, cuja dose sugerida poderá desencadear, de maneira mais rápida, um processo de seleção natural entre as linhagens de células normais e tumorais, eliminando as mais susceptíveis, deixando no corpo do paciente, já demasiadamente debilitado, as células tumorais mais resistentes, caracterizando o surgimento do fenômeno MDR, o que pode acarretar, assim, um alto número de óbitos, muitas vezes através do próprio perfil toxicológico do fármaco ou combinação utilizado(a) (Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun R., Dalton Trans., 39 (2010) 8113-8127).
[015] Atualmente, a comunidade científica vem exaustivamente estudando as diversas expressões (genotípicas o fenotípicas) do fenômeno da resistência à multidrogas (MultiDrug Resistance - MDR), o que não é somente inerente aos compostos à base de platina, e que ocasiona a geração de células tumorais resistentes aos mais variados tipos de agentes quimioterápicos, mesmo que não haja nenhuma correlação estrutural ou de mecanismo de atuação entre os compostos utilizados no regime quimioterápico. O fenômeno MDR pode ser desencadeado pela alta toxicidade dos agentes antineoplásicos comercializados, conduzindo ao insucesso qualquer regime quimioterápico adotado pelos oncologistas.
[016] Entre os fármacos à base de platina, mundialmente disponíveis no mercado farmacológico, sabe-se que a CDDP e CBDCA apresentam resistência cruzada, ou seja, pacientes tratados por CDDP que apresentam
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8/13 tumores resistentes apresentarão também resistência ao uso da CBDCA. A oxaliplatina e nedaplatina não desencadeiam o fenômeno MDR, porém apresentam restrições quanto a sua utilização, pois suas janelas de atuação entre os mais variados tipos de tumor são reduzidos quando comparados a CDDP, por exemplo. Além disso, estes fármacos possuem também efeitos colaterais severos como: mielosupressão e nefrotoxicidade.
Objetivos da Invenção [017] O objetivo da presente invenção é apresentar um novo composto de coordenação binuclear à base de platina, com menor expressão de efeitos colaterais e com maior atividade antitumoral em menores doses de administração que algum quimioterápico disponível no mercado, podendo lhe garantir o desencadeamento menos frequente do fenômeno MDR.
Solução [018] A presente invenção consiste em quimioterápico à base de platina (II), o qual foi capaz de inibir, de maneira satisfatória, células tumorais de Sarcoma 180, com um percentual de inibição tumoral em torno de 49%. Dessa forma, a presente invenção apresenta-se como potencial droga antineoplásica, podendo ser aplicado ao tratamento do câncer.
Vantagens [019] Ao ser comparado aos resultados de um padrão quimioterápico disponível no mercado (CDDP), em ensaios (in vivo) contendo células tumorais
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S-180, o composto proposto na presente invenção apresentou significativa atividade antitumoral.
[020] Tabela 2. Resultados obtidos no teste para a atividade antitumoral frente às células de S-180 da cisplatina e do complexo sintetizado, codificado como (LSGLL02WM), frente a algumas linhagens de células tumorais humanas.
| Compostos testados | S-180 |
| CDDP* | 23% |
| LSGLL02WM | 49% |
| CDDP = cisplatina; |
[021] O complexo LSGLL02WM apresentou percentual de inibição tumoral superior, frente às linhagens celulares de tumores S-180, quando comparado ao padrão à base de platina (II) CDDP. A citotoxicidade da presente invenção pode estar relacionada com a forma que o centro Pt(II) interage com o nDNA após a reação de substituição com água e eliminação do grupo de saída. Um fator que pode contribuir para a citotoxicidade desse complexo sintetizado deve-se ao fato de algumas linhagens celulares possuírem uma maior quantidade de proteínas transportadoras de cátions aumentando a captação e dose antitumoral efetiva do composto proposto frente a certas linhagens de células tumorais.
Descrição Detalhada [022] O procedimento de síntese adotado para a obtenção da presente invenção, o complexo codificado como LSGLL02WM, foi satisfatório uma vez que a rota sintética adotada apresentou bons rendimentos reacionais (~90%).
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O complexo LSGLL02WM foi submetido à técnica de caracterização espectroscópica, tal como FTIR, a qual confirmou a formação do já referido composto, cuja estrutura encontra-se na Figura 1.
[023] Figura 1: Fórmula estrutural generalizada do quimioterápico sintetizado e apresentado como a presente invenção, o qual foi codificado como LSGLL02WM.
[024] Os ligantes utilizados para compor a primeira esfera de coordenação do complexo LSGLL02WM apresentam altos padrões de pureza (98%), sendo utilizados sem qualquer purificação.
[025] O ligante utilizado, (a) ligante em ponte bidentado (conectando os dois centros de platina (II) através de dois centros básicos de Lewis (dois dentes) para cada centro de platina (II)). A modificação estrutural, generalização de ligantes representados como “X”, podendo corresponder a qualquer base de Lewis monodentada. A generalização “Z”, na fórmula estrutural, podendo corresponder a qualquer contra-íon (espécie carregada), ou seja, ser ânion monovalente. A generalização “Y”, na fórmula estrutural, pode corresponder a qualquer base de Lewis, caracterizando, o ligante ponte, como bidentado. As classes de compostos que podem corresponder ao ligante ponte são: alquílicos (acíclicos ou cíclicos, saturados ou insaturados, com ou sem heteroátomo), aromáticos (aromáticos com um ou mais heteroátomos), carbohidratos (insaturados ou saturados, monossubstituídos ou polissubstituídos, com e sem agliconas), aminas ou diaminas (primárias, secundárias, terciárias e quaternárias (forma carregada - sais quaternários de
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11/13 amônio), tosiladas, mesiladas), enaminas, iminas, acilas, carboxilatos, dicarboxilatos hidroxilados ou dihidroxilados, fosfato, haletos, o-tosila (-OTs), omesila (-OMs), sulfóxidos, sulfatos, sulfonas, tiossemicarbazonas, tiadiazóis, benzoquinonas, naftoquinonas, acridinas.
[026] Fórmula Molecular: [Pt2XaYbCmH(a+b+m)±i].(Z)4, onde os substituintes X e Y podem ser qualquer átomo ou grupo funcional, havendo ou não igualdade entre os tipos, capazes de se apresentarem como portadores de pares de elétrons (bases de Lewis); “a”, “b” e “m” serão maiores que zero; “C” representando os átomos de carbono, onde “m” pode consistir em valores iguais ou maiores que zero e “H” representando os átomos de hidrogênio, onde “i” consiste em termo positivo ou negativo, podendo ser um valor igual ou maior que zero.
[027] Os dados gerais, bem como da caracterização espectroscópica (FTIR), obtido para o composto de coordenação, o qual foi utilizado como quimioterápico, são: IR cm-1 (KBr): v 2418, 1762, 1612, 1376, 817.
[028] O complexo LSGLL02WM foi sumetido a testes de citotoxicidade aguda e testes antitumorais (Ensaios in vivo) aprovados em Comitê de ética de experimentação animal (processo 030375/2014-20). O complexo LSGLL02WM foi sumetido a testes de citotoxicidade aguda antes de serem testados frente à sua atividade antitumoral. Os ensaios de toxicidade aguda foram realizados segundo o protocolo da OECD/OCDE 423 - Organization for Economic Cooperation and Development (2001). Grupos de três camundongos albinos swiss fêmeas receberam via intraperitoneal os compostos na dose de até 300
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12/13 mg/kg e o controle recebeu o veículo (salina com 10% de Tween 80). Os animais foram observados na primeira hora após a administração pelo método de screening hipocrático (Malone, Robichaud, 1962). Os parâmetros comportamentais observados foram agitação, atividade motora, locomoção, resposta ao toque, piloereção, cianose, movimentos estereotipados, sonolência, frêmito vocal, ataxia, contorções, agressividade, convulsões, micção, defecação e diarreia. Durante 14 (catorze) dias seguintes foram avaliados o consumo de água, ração, peso corporal e mortalidade. No último dia de observação, os animais foram anestesiados com tiopental (5 mg/kg) para coleta de sangue por punção cardíaca para exame hematológico e coleta de órgãos (fígado, rim e baço) para observação macroscópica de lesões (histopatológico). Este experimento foi repetido, sendo o n final igual a 6 (seis) animais por grupo (OECD, 2001). O complexo LSGLL02WM foi determinado como pertencente a classe 2, segundo o protocolo da OECD.
[029] Em seguida, foi realizado o experimento de atividade antitumoral frente à linhagem de células de sarcoma 180 (S-180). Os animais foram divididos em grupos de seis a oito e implantados, na região axilar, com 25 x106 células do sarcoma 180. Passado 48 horas os animais foram submetidos ao tratamento com as drogas cisplatina (1mg kg-1) e LSGLL02WM (1 mg kg-1), as quais foram administradas pela via intraperitoneal durante um período de 7 (sete) dias, no 8° (oitavo) dia os animais foram sacrificados sendo coletado o seus baço, fígado, rins, tumor e sangue.
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13/13 [030] A percentagem de inibição do crescimento do tumor (TWI%) foi calculada através da Equação: TWI% = [(C-T)/C] x100, onde: C é a média das massas dos tumores nos animais do grupo controle, e T é a média das massas dos tumores do grupo tratado. O valor de TWI%, para o grupo padrão, é calculado também a partir da equação, bastando apenas substituir a média das massas dos tumores desse grupo em T. O complexo LSGLL02WM foi capaz de inibir, de maneira satisfatória, células tumorais de Sarcoma-180 em 49%. O complexo apresenta-se com ação antineoplásica eficiente e, como também, como uma alternativa de tratamento aos pacientes que adquirem resistência a outras drogas disponíveis no mercado.
[031] O complexo LSGLL02WM foi capaz de inibir as celúlas tumorais de sarcoma 180 sem prejuízos à função hematológica dos animais.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” caracterizado por se tratar de um complexo binuclear de platina II, contendo em sua estrutura dois centros (núcleos) de platina (II) (número de coordenação 4), apresentando este composto, atividade antitumoral.
- 2. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicação 1, caracterizado por apresentar fórmula estrutural generalizada do quimioterápico sintetizado, codificado como LSGLL02WM, conforme figura 1 do relatório descritivo.
- 3. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo ligante ponte utilizado (ligante bidentado), conectando os dois centros de platina (II) através de dois centros básicos de Lewis (dois dentes), um para cada centro de platina (II).
- 4. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pela modificação estrutural, generalização de ligantes representados como “X”, podendo corresponder a qualquer base de Lewis monodentada conforme Figura 1 do relatório descritivo.
- 5. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pela generalização “Z”, na fórmula estrutural,Petição 870170078728, de 17/10/2017, pág. 24/282/3 podendo corresponder a qualquer contra-íon (espécie carregada), ou seja, ser um ânion monovalente conforme Figura 1 do relatório descritivo.
- 6. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pela generalização “Y”, na fórmula estrutural, pode corresponder a qualquer base de Lewis, caracterizando, o ligante ponte, como bidentado.
- 7. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDO DOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo ligante bidentado compreender as classes de compostos alquílicos, aromáticos, carboidratos, aminas, enaminas, iminas, acilas, carboxilatos, dicarboxilatos hidroxilados ou dihidroxilados, fosfato, haletos, o-tosila (-OTs), o-mesila (-OMs), sulfóxidos, sulfatos, sulfonas, tiossemicarbazonas, tiadiazóis, benzoquinonas, naftoquinonas e acridinas conforme relatório descritivo.
- 8. “COMPOSTO DE COORDENAÇÃO ANTINEOPLÁSICO CONTENDODOIS CENTROS DE PLATINA (II) BIOATIVOS” conforme reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado pela fórmula molecular:[Pt2XaYbCmH(a+b+m)±i].(Z)4, onde os substituintes X e Y podem ser qualquer átomo ou grupo funcional, havendo ou não igualdade entre os tipos, capazes de se apresentarem como portadores de pares de elétrons (bases de Lewis); “a”, “b” e “m” serão maiores que zero; “C” representando os átomos de carbono, onde “m” pode consistir em valores iguais ou maiores que zero e “H” representando os átomos dePetição 870170078728, de 17/10/2017, pág. 25/283/3 hidrogênio, onde “i” consiste em termo positivo ou negativo, podendo ser um valor igual ou maior que zero.
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| CN114891044A (zh) * | 2022-06-13 | 2022-08-12 | 南京迈金生物科技有限公司 | 一种具有抗肿瘤活性的四价铂配合物及其制备方法与应用 |
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2017
- 2017-10-17 BR BR102017022274-8A patent/BR102017022274A2/pt not_active Application Discontinuation
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| CN114891044B (zh) * | 2022-06-13 | 2024-04-19 | 南京迈金生物科技有限公司 | 一种具有抗肿瘤活性的四价铂配合物及其制备方法与应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] |