BR102017004939A2 - Topical administration pharmaceutical agent, basic protein imaging method and kit for providing a pharmaceutical agent - Google Patents
Topical administration pharmaceutical agent, basic protein imaging method and kit for providing a pharmaceutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- BR102017004939A2 BR102017004939A2 BR102017004939-6A BR102017004939A BR102017004939A2 BR 102017004939 A2 BR102017004939 A2 BR 102017004939A2 BR 102017004939 A BR102017004939 A BR 102017004939A BR 102017004939 A2 BR102017004939 A2 BR 102017004939A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- agent
- peg
- pharmaceutical carrier
- pharmaceutical agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 25
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title description 5
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 title description 2
- 238000010377 protein imaging Methods 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 59
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 25
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 23
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 14
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 9
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 claims 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 13
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- -1 stabilizing aids Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 8
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006897 homolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- GRPSNTXTTSBKGW-BVGHQBMWSA-J magnesium;potassium;sodium;(3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;triacetate;chloride Chemical compound [Na+].[Mg+2].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GRPSNTXTTSBKGW-BVGHQBMWSA-J 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004977 neurovascular bundle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229940065199 normosol-r Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940060693 tiletamine / zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0062—Arrangements for scanning
- A61B5/0068—Confocal scanning
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0084—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for introduction into the body, e.g. by catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0071—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form solution, solute
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
“AGENTE FARMACÊUTICO DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA, MÉTODO DE IMAGEAMENTO DE PROTEÍNA BÁSICA E KIT PARA FORNECER UM AGENTE FARMACÊUTICO” Desenvolvimento & Pesquisa Financiado pelo Governo Federal [001] A presente invenção foi produzida com suporte do governo sob contrato número R01 EB011872, concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health), por meio do Instituto Nacional de Imaginologia Biomédica e Bioengenharia (National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering). O governo tem determinados direitos sobre a invenção.
Antecedentes [002] A presente invenção refere-se a imageamento de nervo guiado por fluorescência durante uma cirurgia, especificamente, ao campo de administração tópica intraoperatória de agentes de contraste de imageamento de nervo com proteína básica de mielina (MBP). Também são fornecidas formulações farmacêuticas para administração tópica dos agentes de contraste para permitir a identificação de nervo intraoperatória.
[003] A lesão no nervo imprevista é uma causa principal de morbidade associada a muitos procedimentos cirúrgicos de salvamento. As complicações que surgem a partir dessas lesões são dependentes da gravidade e do local da lesão no nervo e frequentemente resultam em sintomas que impactam negativamente na qualidade de vida do paciente, tal como perda de função e/ou sensação, atrofia muscular, paralisia e neuropatia crônica. A cirurgia de câncer que precisa de resseção radical no abdômen e na pélvis é de particular importância, visto que muitos nervos pequenos estão envolvidos nas funções sensoriais, motoras e autônomas. Em cirurgia colorretal e ginecológica, a conservação de nervos anatômicos que controlam a bexiga e o intestino é de máxima importância, após alcançar o controle de câncer. No campo de urologia, estudos de resultados após prostatectomia radical mostraram que disfunções sexual e urinária foram comuns mesmo 5 anos após o procedimento como um resultado de dano ao nervo. Esses nervos no feixe neurovascular são frequentemente difíceis de visualizar durante a cirurgia, mesmo mediante ampliação, devido a sua complexidade, tamanho e variações anatômicas entre indivíduos. As causas de lesão no nervo são variadas, mas, frequentemente, resultam de capacidade limitada de distinguir as fibras nervosas do tecido circundante; as mesmas podem ser confundidas com vasos, ou pode ser feita resseção nas mesmas junto com a malignidade pretendida, devido a sua proximidade. As técnicas de preservação dos nervos atuais confiam prímariamente na identificação de ponto de referência anatômico, que é altamente dependente da experiência do cirurgião.
[004] A identificação intraoperatória de nervos foi demonstrada com sucesso com uso de cirurgia guiada por imagem com fluorescência em estudos pré-clínicos, com uso de agentes de contraste sistematicamente injetados (citar nossas patentes e publicações). Após injeção intravenosa (IV) em animais, é necessário tempo suficiente para permitir que o agente de contraste se distribua no corpo inteiro, atinja a proteína específica e se elimine das áreas não pretendidas. Visto que a cirurgia guiada por fluorescência foi usada primeiro, poucos agentes ópticos-alvo foram testados em humanos. Há uma barreira para tradução clínica devido ao panorama geral regulamentar em testar agentes de contraste sistematicamente administrados em humano. A administração tópica tem o potencial para diminuir o custo do programa de desenvolvimento clínico, tornando a transição para estudos humanos mais viável.
[005] Comparada à entrega sistêmica de agente de contraste, a aplicação tópica tem muitas vantagens potenciais. Isso poderia potencialmente limitar a possibilidade de absorção sistêmica e toxicidade, intensificando, desse modo, o perfil de segurança do agente de contraste. Isso podería produzir uma dose alta e contínua do agente de contraste no sítio cirúrgico, onde a visualização intraoperatória é mais necessária, enquanto limita a concentração em outra parte. Isso também permitiría que os cirurgiões controlassem a cronometragem de aplicação tópica, de modo que os mesmos possam aplicar a mesma no sítio cirúrgico, quando necessário.
[006] Desse modo, há uma necessidade de um agente tópico que possa identificar nervos mesmo assim.
Breve Descrição [007] São fornecidos, no presente documento, agentes tópicos com capacidade para ligar a proteína básica de mielina.
[008] Em uma realização, o agente farmacêutico compreende um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, em que Fórmula I é: I R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3é um grupo de retirada de elétron. Também é incluído um veículo farmacêutico aquoso que compreende pelo menos dois solventes selecionados a partir de PEG-300, propilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, carbapol e Laurocapram.
[009] Também é fornecido um método de imageamento de proteína básica de mielina em um campo cirúrgico minimamente invasivo ou aberto por administração tópica de um agente farmacêutico colocando-se em contato o sítio cirúrgico com um agente farmacêutico. O agente que compreende um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, em que Fórmula I é: I em que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3 é um grupo de retirada de elétron, e que também compreende um veículo farmacêutico aquoso. O método compreende adicionalmente a etapa, após aplicação, de detectar o agente aplicando-se uma fonte de luz ajustada às características de excitação espectral do agente, e de observar o indivíduo através de um filtro óptico ajustado às características de emissão espectral do agente.
[010] Também são fornecidos kits para fornecer um agente farmacêutico de administração tópica descrito acima.
Breve Descrição das Figuras [011] Esses e outros recursos, aspectos e vantagens da presente invenção se tornarão mais bem compreendidos quando a descrição detalhada a seguir for lida em referência às Figuras anexas, em que: A Figura 1 mostra a cinética de captação e depuração da FÓRMULA l(F) FÓRMULA l(f) injetada IV em um modelo murino; A Figura 2A é uma imagem de luz branca representativa de nervos após aplicação tópica intraoperatória de FÓRMULA l(f) em um modelo murino; A Figura 2B é o mesmo modelo murino que o da Figura 2A, e é uma imagem de fluorescência representativa de nervos após a aplicação tópica intraoperatória de FÓRMULA l(f) em um modelo murino; A Figura 2C é uma imagem de microscopia com fluorescência que mostra que feixes de mielina em formato de rosquinha são corados com FÓRMULA l(f) após aplicação tópica intraoperatória em um modelo murino; A Figura 2D é uma imagem de microscopia que mostra identificação de nervo em fluorescência em um camundongo por meio da FÓRMULA l(d) topicamente aplicada; A Figura 3 é um gráfico que compara as razões relativas de nervo para músculo (N/M) e de nervo para tecido adiposo (N/A) da FÓRMULA l(f) formuladas em diferentes veículos farmacêuticos, quando aplicadas topicamente no sítio cirúrgico em um modelo murino; A Figura 4 são plotagens de imageamento de múltiplos espectros que comparam o contraste entre FÓRMULA l(f) administrada sistematicamente (de modo intravenoso) (gráfico A) e FÓRMULA l(f) topicamente aplicada em um modelo murino (gráfico B); A Figura 5 são imagens com fluorescência de 0,01 miligramas (A) e 0,02 miligramas (B) de FÓRMULA l(f) na Formulação 6 aplicada topicamente no sítio cirúrgico; A Figura 6A são quadros extraídos do vídeo de imageamento intraoperatório em tempo real que mostram imagens com fluorescência e com luz branca de 4 miligramas de FÓRMULA l(f) na Formulação 4 aplicada topicamente em um modelo cirúrgico suíno; o nervo não estava visível de forma alguma sob imageamento com luz branca, enquanto estava altamente detectável sob guiamento com fluorescência (seta nos dois painéis) A Figura 6B são quadros extraídos do vídeo de imageamento intraoperatório em tempo real que mostram imagens com fluorescência e com luz branca de 0,3 miligramas de FÓRMULA l(f) na Formulação 6, aplicada no sítio cirúrgico em torno da área retoperitoneal; em baixa dosagem, o nervo (seta) estava mais pronunciado sob imageamento com fluorescência, comparado ao imageamento com luz branca; e A Figura 7 são imagens comparativas de microscopia por fluorescência de tecido nervoso criosseccionado identificado com 10 uM de corantes de Fórmula I (lb-f)), comparado ao tecido de controle que foi incubado apenas com tampão. Barra de escala ~ 50 mícrons.
Descrição Detalhada [012] A descrição detalhada a seguir é exemplificativa, e não se destina a limitar a invenção da aplicação e usos da invenção. Além disso, não há intenção de ser limitado por nenhuma teoria apresentada nos antecedentes mencionados acima da invenção ou nas descrições das Figuras.
[013] Para descrever mais claramente, e de forma concisa, e apontar a matéria da invenção reivindicada, as definições a seguir são fornecidas para termos específicos que são usados na descrição a seguir e nas reivindicações anexas.
[014] “Neuropatia associada à mielina", em geral, refere-se a qualquer condição na qual as porções revestidas de material isolante de células neuronais se tornam danificadas ou disfuncionais, como um componente de uma síndrome, doença ou outra condição patológica, tal como, mas sem limitação, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, lecodistrofias, lecodistrofia metacromática, doença de Refsum, adrenoleucodistroia, doença de Krabbe, fenilcetonúria, doença de Canavan, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Alexander, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy ou qualquer combinação dos mesmos.
[015] “Agente” se refere a uma solução ou veículo para introduzir um composto em um indivíduo de modo a permitir que o composto seja administrado em uma concentração e eficácia desejadas. O agente pode incluir, mas sem limitação, solventes, adjuvantes de estabilização, tampões e preenchedores. Um agente farmacêutico se refere aos agentes que têm propriedades medicinais ou outras propriedades biológicas, que incluem, mas sem limitação, uso em terapia ou diagnósticos.
[016] Um agente exibe "ligação específica" para mielina, se o mesmo se associar com mais frequência, mais rapidamente, com longa duração ou com maior afinidade à mielina do que aos tecidos que não contêm mielina. “Ligação não específica” se refere à ligação do agente ao tecido que não contém mielina. Para valores de ligação relativos, tal como ligação específica ou ligação não específica, cada amostra deve ser medida sob condições físicas similares (isto é, temperatura, pH, formulação e modo de administração). Em geral, a ligação específica é caracterizada por uma afinidade relativamente alta de um agente com um alvo e uma capacidade relativamente baixa a moderada. Tipicamente, a ligação é considerada específica quando a constante de afinidade Ka é pelo menos 106 M'1. Uma constante de afinidade mais alta indica afinidade maior e, desse modo, tipicamente especificidade maior. Por exemplo, os anticorpos tipicamente ligam antígenos a uma constante de afinidade na faixa de 106 M~1 a 109 M~1 ou mais alta. A ligação “não específica” usualmente tem uma afinidade baixa com uma capacidade moderada a alta. A ligação não específica usualmente ocorre quando a constante de afinidade é abaixo de 106 M~1. Controlar o tempo e o método usado para colocar o agente em contato com os tecidos reduz a ligação não específica.
[017] “Lavar", em geral, refere-se a qualquer método, tal como, mas sem limitação, imersão, ou lavagem por aplicação repetida, de uma solução sem identificação ou outra substância, tal como, mas sem limitação, água, solução salina, solução salina tamponada ou etanol, de modo a fornecer um meio para dissociação, dispersão e remoção de composto de identificação sem ligação específica ou sem ligação, a partir de componentes sem mielina do tecido ou da amostra de tecido, sem eliminar a ligação especifica à mielina.
[018] "Fluorescência de referência" se refere à frequência e à magnitude de radiação eletromagnética emitida por um tecido ou amostra de tecido, mediante a exposição a uma fonte externa de radiação eletromagnética na ausência de administração ou ligação de qualquer composto fluorescente, conforme distinguido a partir da radiação emitida após a administração e ligação de tal composto fluorescente e exposição a uma fonte externa de radiação eletromagnética.
[019] “Representativo de amostra de controle da seção de tecido” se refere a uma amostra de tecido de um tamanho, morfologia ou estrutura similar à amostra de tecido a ser analisada, e com um nível de mielina por onde o nível de mielina da amostra serve como uma referência à qual outros níveis de mielina de amostras podem ser comparados.
[020] “Veículo farmacêutico” se refere a uma composição, que permite a aplicação do material de agente ao sítio da aplicação, aos tecidos circundantes ou à seção de tecido preparada para permitir que o agente tenha um tempo de residência eficaz para ligação específica ao alvo ou para fornecer uma maneira conveniente de liberação. As estratégias de solubilização podem incluir, mas sem limitação, ajustes de pH, formação de sal, formação de compostos ionizáveis, uso de cossolventes, complexação, tensoativos e micelas, emulsões e microemulsões. O veículo farmacêutico pode incluir, mas sem limitação, um solubilizador, intensificadores percutâneos, detergente, solução de tampão, estabilizantes e conservantes. Exemplos desses incluem, mas sem limitação, HCI, ácido cítrico, DMSO, propilenoglicol, etanol PEG 300, ciclodextrinas, citrato, acetato, fosfato, carbonato ou tris(hidroximetil)aminometano. Um exemplo de um intensificador percutâneo é Laurocapram, que tem capacidade, também, para transportar ou carrear um composto através de uma barreira, tal como uma penetração transdérmica.
[021] “Modelo de desmielinação” se refere a qualquer dano experimentalmente induzido, ou disfunção, das porções revestidas de material isolante de células neuronais, que podem ser utilizadas no estudo experimental de desmielinação neuropática, que inclui, mas sem limitação, encefalomielite alérgica experimental.
[022] "Remielinação” se refere à regeneração, reparo ou, de outro modo, constituição intensificada ou funcionalidade experimentalmente induzida, terapêutica ou espontânea dos axônios neuronais revestidos de material isolante.
[023] “Alquila” se destina a incluir estruturas de hidrocarboneto cíclico, ramificado ou linear e combinações das mesmas, que inclui alquila inferior e alquila superior. Grupos alquila são aqueles de C20 ou abaixo disso. “Alquila inferior” se refere aos grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente, de 1 a 4 átomos de carbono, e inclui metila, etila, n-propila, isopropila e n-, s- e t-butila. Alquila superior se refere aos grupos alquila que têm sete ou mais átomos de carbono, preferencialmente 7 a 20 átomos de carbono, e inclui n-, s- e t-heptila, octila e dodecila. A cicloalquila é um subconjunto de alquila, e inclui grupos hidrocarboneto cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e norbornila. Alquenila e alquinila se referem a grupos alquila em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.
[024] “Substituído” se refere aos resíduos, que incluem, mas sem limitação, alquila, alquilarila, arila, arilalquila e heteroarila, em que até três átomos de H do resíduo são substituídos por alquila inferior, alquila substituída, arila, arila substituída, haloalquila, alcóxi, carbonila, carbóxi, carboxialcóxi, carboxamido, acilóxi, amidino, nitro, halo, hidróxi, OCH(COOH)2, ciano, amino primário, amino secundário, acilamino, alquilácio, sulfóxido, sulfona, fenila, benzila, fenóxi, benzilóxi, heteroarila ou heteroarilóxi.
[025] “Grupo doador de elétron” se refere aos grupos químicos que adicionam densidade de elétron ao sistema π conjugado, que torna o mesmo mais nucleofílico. Os grupos doadores de elétron podem ser reconhecidos por pares isolados de elétrons em um átomo adjacente ao sistema π. Os exemplos de grupos doadores de elétron incluem, mas sem limitação, -NR’R”, -NHR, -NH2, -NC(NH2)2, -OH, - OR, -SR, -NHCOR, -OCOR, -CeHs e -CH=CR2.
[026] “Grupo de retirada de elétron” se refere aos grupos químicos que removem a densidade de elétron do sistema π conjugado que tornando a estrutura menos nucleofílica. Grupos de retirada de elétron podem ser reconhecidos seja pelo átomo adjacente ao sistema π que tem várias ligações aos átomos mais eletronegativos ou que tem uma carga positiva formal. Os exemplos de grupos de retirada de elétron incluem, mas sem limitação, -CHO, -COR, -COOR, -COOH, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -CF3, -CN, C=C(CN)2 -SOaH, -NH3+, -NR3+, -N02, -SOR, -S02R, -S02NH2,-S02NHR e -S02NR2.
[027] Um agente exibe “captação específica" para tecidos mielinados se o mesmo associar-se mais frequentemente, mais rapidamente, por uma duração mais longa, ou com afinidade maior, ou se o mesmo for mais absorvido ou se acumular mais em tecidos mielinados do que a tecidos não mielinados. Em geral, a captação específica é caracterizada por uma afinidade relativamente alta de um agente com um alvo.
[028] A menos que indicado de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, como peso molecular, condições de reação, etc., usados neste relatório descritivo e nas reivindicações devem ser compreendidos como sendo modificados em todas as situações pelo termo "cerca de." Consequentemente, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas a seguir são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que se procura obter pela presente invenção. Pelo menos, e sem tentar limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ao menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos apresentados e aplicando-se as técnicas comuns de arredondamento.
[029] Muitos dos compostos descritos no presente documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e podem, desse modo, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A estrutura química do agente inclui por exemplo, sem limitação, todos os tais possíveis isômeros, bem como, suas formas racêmicas e opcionalmente puras. Isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparado com uso de síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos com uso de técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também são incluídas.
[030] Em certas realizações, um método para a detecção qualitativa ou quantitativa de proteína básica de mielina, através de aplicação tópica de um agente que especificamente se ligue à proteína básica de mielina, é fornecido. A ligação específica à proteína básica de mielina pode ser por meio de um composto de Fórmula I ou seu sal I em que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3é um grupo de retirada de elétron.
[031] Em certas realizações R1 pode ser um grupo alquila inferior de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, e inclui metila, etila, n-propila, isopropila e n-, s- e t- butila. O grupo doador de elétron, R2 pode incluir uma amina primária, secundária ou terciária, ou um grupo alcóxi. Preferencialmente, R2 pode ser uma amina e, mais preferencialmente, NH2.
[032] Em certas realizações preferenciais, a ligação específica à proteína básica de mielina pode ser por meio de um composto de Fórmula l(a) ou seu sal j em que R4 e R5 pode ser usado para melhorar a solubilidade aquosa e reduzir o logP do agente. R4 e R5 podem ser independentemente um átomo de hidrogênio ou uma alquila, preferencialmente, um grupo alquila inferior de 1 a 6 átomos de carbono. Em outras realizações, R4 e R5 podem ser, independentemente, grupos alquila substituída, tal como, mas sem limitação, um alcóxi ou álcool. Em certas realizações, o grupo alcóxi pode conter unidades de etilenoglicol ou um álcool com terminação de etilenoglicol; por exemplo, (CH2CH20)nX ou CH2CH2CH2 (OCH2CH2)nOX, em que n é um número inteiro entre 1 e 6, e X é hidrogênio, metila ou etila. Ainda, em outras realizações, quando R4 e R5 formam uma estrutura de anel heterocíclico substituído ou não substituído. A estrutura de anel heterocíclico pode ser piperidina, piperazina ou morfolina, ou uma piperidina, piperazina ou morfolina substituída por alcoxila ou alquila.
[033] Em cada realização, R2 e o grupo sulfonamida R4R5NS02 são conjugados através das orbitais de ligação dupla de π dos anéis de benzeno e substituintes olefínicos, fornecendo, desse modo, um trajeto limpo para que os elétrons fluam do grupo doador de elétron para o grupo de retirada de elétron.
[034] Em certas realizações, o agente pode ser um sal de Fórmula I, em que R4 e R5 pode compreender um cátion amônia com um ânion. O sal de amônia pode ser um sal de amônia terciário, em que o ânion pode ser um haleto. Em outras realizações, o ânion pode ser poliatômico, tal como, mas sem limitação, nitrato, carbonato, sulfato e fosfato. O ânion poliatômico também pode compreender um haleto, tal como, mas sem limitação, um tetrafluorborato, hexafluorfosfato, um fluorpolifosfato ou uma combinação dos mesmos. Ainda, em outros exemplos, o ânion pode se originar de ácidos carboxílicos, tais como, mas sem limitação, citrato, tartarato, maleato, malato, fumarato, itaconato ou ascorbato. Para aplicações in vivo, aqueles ânions com toxicidade biológica baixa seriam preferenciais.
[035] Outros exemplos sem limitação de Fórmula I são mostrados na Tabela 1 (Fórmula I (b-f)).
Tabela 1 [036] Em certas realizações, os agentes, que melhoraram a solubilidade aquosa, comparados aos agentes similares, podem diminuir o fracionamento não específico dos agentes para o tecido não alvo, tal como o tecido adiposo. Além disso, a solubilidade aquosa melhorada pode possibilitar que os agentes sejam formulados em veículos farmacêuticos com menos ou nenhum efeito tóxico conhecido, desse modo, tornando os mesmos mais adequados para uso em dosagem mais alta e fornecendo aos pesquisadores e clínicos ferramentas de diagnóstico e de tratamento importantes.
[037] Em certas realizações, uma fonte de luz ajustada às características de excitação espectral do agente pode ser aplicada à área de aplicação. O agente pode ser observado através de um filtro óptico ajustado as suas características de emissão espectral. Devido a sua ligação específica ao agente de fluorescência, os nervos e outro tecido que contém mielina são distinguíveis a partir do tecido que não contém proteína básica de mielina. Isso possibilita ao cirurgião evitar cortar ou danificar inadvertidamente tecido mielinado, evitando-se tecido com fluorescência, ou facilita o tratamento por administração com precisão ao tecido mielinado pretendido.
[038] Em certas realizações, o agente farmacêutico pode ser especialmente formulação e pode ser localmente aplicado como soluções, pós, géis, emulsões, cremes, emplastros, esferas ou implantes de colágeno.
[039] Após a administração tópica, uma fonte de luz ajustada às características de excitação espectral do agente pode ser aplicada ao campo de aplicação. O agente pode ser observado através de um filtro óptico ajustado as suas características de emissão espectral. Devido a sua ligação específica ao agente de fluorescência, os nervos e outro tecido que contém mielina são distinguíveis a partir do tecido que não contém proteína básica de mielina. Isso possibilita, por exemplo, que um cirurgião evite cortar ou danificar inadvertidamente o tecido mielinado, evitando-se o tecido com fluorescência, ou facilita o tratamento por administração com precisão ao tecido mielinado pretendido. Em certas realizações, o agente compreende o composto de Fórmula I.
[040] Para determinar se a mielinização no paciente pode ser deficiente, os níveis de mielinização podem ser comparados àqueles exibidos por um indivíduo ou indivíduos conhecidos por, ou os quais se acredita que sofram de uma neuropatia associada à mielina. Em outra realização, as taxas de desmielinação ou remielinação podem ser determinadas. Após o tratamento com um agente terapêutico sugerido ou conhecido, em que se acredita ou que se prevê que impeça ou que desacelere uma desmielinação ou que promova a remielinação em pacientes que sofrem de neuropatias associadas à mielina, os níveis de mielinização são avaliados realizando-se o imageamento ao longo do tempo nos pacientes tratados com o agente terapêutico. O imageamento pode ser realizado em períodos diferentes de tempo, e o nível de mielinização em um período de tempo comparado àquele de outro. Como tal, o nível de mielinização pode ser determinado qualitativamente ou quantitativamente.
[041] Após a ligação à proteína básica de mielina, a amostra pode ser lavada de maneira e em meio adequado para remover qualquer identificação especificamente não ligada ou sem ligação da amostra, sem eliminar a ligação específica à proteína básica de mielina.
[042] Em certas realizações, um veículo farmacêutico pode ser usado para intensificar pelo menos um dentre solubilidade, penetração ou biodisponibilidade de um agente que compreende um composto de Fórmula I ou seu sal. Em certas realizações, o veículo farmacêutico pode ser usado para intensificar a solubilidade do composto e uma solução, bem como atuar para carrear ou transportar o composto através de uma barreira, por exemplo, para permitir a penetração percutânea.
[043] Em certas realizações, o veículo farmacêutico pode compreender carbopol, polietilenoglicol (tal como PEG-300), propilenoglicol, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, ou Laurocapram, para administração local intraoperatória.
[044] Em certas realizações, o veículo farmacêutico é uma solução aquosa que compreende 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram, com base no volume.
[045] Em certas realizações, o veículo farmacêutico é uma solução aquosa que compreende 20% de PEG-300, 10% de propilenoglicol, 5% de polivinilpirrolidona e 5% de Laurocapram, com base no volume.
[046] Outros veículos farmacêuticos podem incluir, mas sem limitação, tensoativos que incluem tensoativos não iônicos, lipídeos que incluem triglicerídeos, ciclodextrinas e fosfolipídeos, bem como outros detergentes, soluções de tampão, estabilizantes e conservantes. Em cada caso, o uso de solventes orgânicos tanto solúveis em água quanto insolúveis em água pode ser usado em combinação com ouros veículos farmacêuticos para limitar a ocorrência de precipitação, dor, inflamação e homólise mediante administração.
[047] As técnicas para intensificar a solubilidade do agente podem incluir, ajuste de pH, formação de sal, conforme cossolventes, complexação, emulsões, micelas e lipossomos descritos acima. O veículo farmacêutico também pode incluir, mas sem limitação, tensoativos tal como um detergente, soluções de tampão, estabilizantes e conservantes. Em certas realizações, o veículo também pode incluir um intensificador percutâneo que atua para carrear um composto ou fármaco através de uma barreira que inclui entrega transdérmica.
[048] Em certas realizações, um agente que compreende um composto de Fórmula I ou seu sal pode ser compactado e fornecido na forma de um kit que garanta a esterilidade do agente que o mantenha, bem como outros parâmetros críticos, tais como pH, solubilidade e concentração. O kit compreendería o agente em uma forma adequada para administração, tal como dissolvido em um veículo farmacêutico. Em certas realizações, o veículo farmacêutico pode compreender adicíonalmente cossolvente, tensoativo, solução de tampão, estabilizante e conservante, ou uma combinação dos mesmos, para armazenamento apropriado ou manipulação do agente.
[049] Em certas realizações, o kit pode ser configurado como um recipiente de múltiplas câmaras para armazenar o agente farmacêutico em uma primeira câmara e o veículo farmacêutico em uma segunda câmara. Em certas realizações, o agente farmacêutico pode ser armazenado em uma primeira câmara com um veículo farmacêutico e, opcionalmente, uma solução de tampão, estabilizante e conservante, ou uma combinação dos mesmos. A segunda câmara pode conter outros componentes do veículo farmacêutico para intensificar a solubilidade antes da aplicação. Como tal, os componentes do veículo podem ser desejáveis para a aplicação do agente, conforme pretendido, mas é prejudicial ao armazenamento ou à estabilidade de longa duração do agente.
Exemplos [050] Os exemplos a seguir e sem limitação são mostrados e descrevem várias realizações da presente invenção. Os exemplos incluem dados adquiridos que comparam agentes de contraste sistematicamente administrados com aplicação intraoperatória local de agentes de contraste de identificação de nervo. Conforme mostrado, isso demonstra que, quando apropriadamente formulado, o agente de contraste de identificação de nervo topicamente aplicado pode identificar seletivamente nervos dentro de um tempo muito rápido, com dosagem inferior e com melhor contraste de nervo para músculo, comparado ao agente de identificação de nervo sistematicamente administrado. Caracterização in vitro de agentes de contraste: [051] Os espectros de absorbância dos agentes foram medidos com uso de um espectrômetro Lambda 20 UV/Vis (Perkin Elmer, Waltham, MA) em comprimentos de onda que variam de 200 a 800 nm em 100% de dimetilsulfóxido (DMSO), metanol absoluto (MeOH) e água destilada/ desionizada (ddH20). O comprimento de onda de absorbância máxima foi, então, usado como o comprimento de onda de excitação para a coleta dos espectros de emissão de fluorescência em um fluorímetro de estado estacionário (Photon Technology International, Birmingham, NJ).
Identificação ex vivo de nervos [052] Vários nervos foram coletados de ratos de linhagem Sprague Dawley machos. O tecido foi fixado por perfusão e pós-fixado com 10% de formalina tamponada neutra. Depois da pós-fixação, o tecido foi crioprotegido em uma solução de sacarose a 20%, feita em solução salina tamponada de fosfato (PBS). Os nervos foram, então, congelados instantaneamente com uso de metanol e gelo seco em meios OCT. Em alguns casos, as membranas de fluoreto de polivinilideno foram usadas para ajudar a manter os nervos verticais nos meios OCT. Cortes de 5a 10 mícrons foram fatiados em um micrótomo Leica e armazenados em um freezer a 80 °C, antes da continuação com agentes (1) a (5).
[053] Para continuação ex vivo de cortes de nervo, as lâminas foram enxaguadas em PBS (3x5 min.). O agente de contraste (com uma concentração final de 10 uM) foi adicionado ao tecido em um tampão que contém 10% de Cremophor EL e 65% de soro de rato em PBS. As lâminas foram incubadas por 1 h em uma câmara úmida, escura, após o que as mesmas foram lavadas com PBS (3x5 min.), cobertas com lamínula e imageadas com uso de uma cuba de filtro personalizado (filtro de excitação: 387 nm com 11 nm de passagem de banda, 409 nm de espelho dicroico; filtro de emissão: passagem de 409 nm de comprimento). Um controle apenas de tampão também foi realizado com uso, exatamente, do mesmo procedimento para determinar a autofluorescência sob os mesmos ajustes.
Instrumentação de imageamento in vivo [054] Sistema de animal pequeno comercial: Um estereomicroscópio por fluorescência (SteREO Lumar V12, Carl Zeiss Inc., Thornwood, NY) equipado com uma câmera de imageamento de múltiplos espectros (Nuance, CRI, Woburn, MA) foi usado com um tempo de exposição de 1 a 5 s. A excitação dos fluoróforos foi alcançada com uso de um filtro centralizado em 406 nm, com uma largura de banda de 15 nm. O espectro de emissão de fluorescência foi registrado em comprimentos de onda que variam de 420 a 720 nm em aumentos de 10 nm com uso da câmera de múltiplos espectros fixa. Alternativamente, também foi usado um filtro de emissão com um filtro de passagem de 550 de comprimento (na ausência de câmera de múltiplos espectros).
[055] O imageamento intraoperatório em tempo real foi alcançado com um imageamento laparoscópico de modo duplo com instrumento de fluorescência. O módulo de laparoscopia compreende um padrão de 10 mm de laparoscópio cirúrgico de grau zero com 70 graus de campo de visão, um diâmetro de 4 mm, uma guia de luz de laparoscópio de 1.800 mm de comprimento, acoplador de vídeo de 35 mm, uma câmera em cores de 659 x 494 pixels GigE compacta de 90 gramas (acA640-90gc Basler, Ahrensburg, Alemanha), e um filtro bloqueador de 405 nm (BLP01-405R Semrock, Rochester, NY), que tem > 97% de transmissão de 420 a 800 nm. O sensor de formato 1/3” fornece alta sensibilidade com tamanho de pixel de 7,4 pm e campo de visão adequado (40 graus fora dos 70 graus passados pelo laparoscópio). As interfaces de acoplador de vídeo em que o óculo do laparoscópio fornece um ajuste intercambiável para tipos diferentes de laparoscópios. O filtro de 405 nm é preso diretamente em frente ao sensor de imagem com um anel de retenção de montagem c. A câmera é enrascada diretamente no acoplador de vídeo.
[056] A iluminação para imageamento com fluorescência e luz branca é acoplada a uma guia de luz única com uso de óptica convencional. O módulo de acoplamento de luz consiste em duas lentes asféricas de 32 mm para colimar um LED de luz branca e um diodo laser azul de 405 nm, 500 mW acoplado a uma fibra de múltiplos modos com 400 pm de diâmetro (Shanghai Laser & Optics Century Co., Ltd., China). O espectro de LED é filtrado com um filtro de passagem de 450 nm de comprimento (NT49-819, Edmund Optics, Barrington, NJ) para minimizar a excitação do agente fluorescente, enquanto mantém o espectro de cor de luz branca. O LED e o laser são combinados com um espelho dicroico de 425 nm (DMLP425R, Thorlabs). A iluminação combinada é acoplada à guia de luz com uma terceira lente asférica de 32 mm (ACL4532, Thorlabs). A irradiância máxima do LED e do laser de 405 nm é de 2,0 mW/cm2 e 7,3 mW/cm2, respectivamente, a 25 mm da ponta do laparoscópio.
Formulação, dosagem e cinética para imageamento in vivo após injeção SISTÊMICA IV DE AGENTE DE CONTRASTE EM MODELO ANIMAL
[057] Para administração sistêmica por injeção IV, os agentes de contraste foram formulados com uso dos excipientes a seguir: 5 a 15% de propilenoglicol (Fisher P355-1), 5 a 30% de 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina (2-HPpCD, Sigma H5784) e 70 a 90% de água destilada/ desionizada. Em alguns casos, PEG-300 e DMSO também foram adicionados. A formulação IV foi levada a um pH final de 7,4 com uso de 1M de ácido clorídrico. A solubilidade completa da FÓRMULA l(f) na formulação foi verificada com uso de (1) observação visual por particulados, (2) centrifugação (5 min. A 12.000 g) seguido de observação, (3) dissolução em um tampão fisiologicamente relevante (por exemplo, tampão de fosfato de Sorenson) seguido por observação visual e análise UV/Vis e (4) avaliação de sedimentação e tamanho de partícula com uso de dispersão de luz dinâmica.
[058] Especificamente, a formulação IV para a FÓRMULA l(f) consistiu em 80% de água destilada/ desionizada, 10% de 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina (2-HPpCD, Sigma H5784) e 10% de propilenoglicol (Fisher P355-1).
[059] Para estudos de murinos, um camundongo CD-1 que varia no peso corporal de 25 a 30 g e ratos de linhagem Sprague-Dawley que variam em peso corporal de 250 a 300 g, foram comprados pelos laboratórios Charles River (Wilmington, MA). No dia do experimento, o camundongo ou ratos foram anestesiados com uso de 2% a 4% de isofluorano, e foi aplicada uma única injeção na veia caudal de cada FÓRMULA l(F) IV formulada com 16 mg/kg. Os animais, então, retornaram à gaiola domiciliar até o período de tempo designado para o imageamento.
Formulação e dosagem para administração tópica intraoperatória [060] Várias formulações diferentes foram testadas, que incluem, mas sem limitação: Formulação 1: 10% de PEG-300; 20% de PG; 0,4% de Carbopol; 69,6% de água;
Formulação 2: 10% de DMSO; 20% de PEG-800; 20% de PG; 0,1% de Polissorbato-80; 49,9% de água;
Formulação 3: 30% de PEG-300; 5% de DMSO; 10% de PVA; 55% de água;
Formulação 4: 30% de PEG-300; 10% de PVA; 60% de água;
Formulação 5: 30% de PEG-300; 5% de DMSO; 30% de F-68 plurônico; 0,1% de Polissorbato-80; 34,9% de água;
Formulação 6: 20% de PEG-300; 10% de PG; 5% de PVP; 5% de Laurocapram; 60% de água;
Formulação 7: 20% de PEG-300; 10% de PG; 5% de PVP; 5% de Laurocapram; 5% de EtOH; 5% de ácido oleico; 10% de Tween-80; 40% de água; em que: PVA = álcool polivinílico; PVP = polivinilpirrolidona; e PEG = polietilenoglicol.
[061] Várias quantidades de agente de contraste em pó foram formuladas nos excipientes acima. A solução ou gel foi aplicada ao sítio cirúrgico no modelo murino, com tempo de contato que varia de menos do que 1 minuto a 20 minutos. O sítio cirúrgico foi, então, irrigado com solução de lavagem, tal como solução salina morna, e os animais foram imageados.
[062] Para os estudos de imageamento de suínos, os porcos foram sedados com tiletamina/ zolazepam (4,4 mg/kg), glicopirrolato fornecido (0,007 mg/kg), e um infiltrado local de bupivacaína (0,25%) foi entregue subcutaneamente ao longo da linha média, antes da laparotomia. O porco foi entubado e mantido em isoflurano (1,5% a 2,5%) durante a cirurgia. Um angiocateter de 16 indicações de nível foi colocado em uma veia auricular para coleta de sangue e administração de fármaco. Normosol-R foi fornecido a uma taxa de 10 a 15 mL/kg/h durante o procedimento. O monitoramento contínuo de sinais vitais, temperatura e oxigenação foi realizado para garantir a saúde e a segurança do porco. A solução ou gel foi aplicada no sítio cirúrgico com tempo de contato que varia de 1 minuto a 5 minutos. O sítio cirúrgico foi, então, irrigado com solução salina morna, e os sítios cirúrgicos foram imageados.
[063] A Figura 1 mostra a cinética de captação e depuração de FÓRMULA l(f) IV injetada em um modelo murino. Uma dose de 16,6 mg/kg de FÓRMULA l(f) foi usada para medir a fluorescência de nervo em 0,5, 1, 2, 3 e 4 horas, após a injeção IV. A fluorescência máxima de tecido adiposo e nervo ciático foi observada em 1 h após injeção e diminuiu rapidamente através de períodos de tempo subsequentes. A melhor razão de nervo para músculo foi observada em 1 h após injeção, com um valor de 3,7.
[064] Os corantes de identificação de nervo topicamente administrados também tiveram capacidade de identificar nervos em um animal vivo. A fluorescência de nervos pode ser detectada dentro de minutos após a aplicação tópica intraoperatória. Imagens representativas com fluorescência e com luz branca de FÓRMULA l(f) topicamente administrada em um camundongo são mostradas na Figura 2A (luz branca) e na Figura 2B (fluorescência). Quando visualizadas com uso do instrumento laparoscópico de modelo duplo intraoperatório, muitas fibras nervosas finas em uma ramificação do plexo braquial de um modelo murino foram mais prontamente detectadas sob guiamento com fluorescência. Nesse exemplo, a FÓRMULA l(f) na Formulação 4 foi aplicada no sítio cirúrgico de plexo braquial de um camundongo por 5 minutos e, então, a área foi irrigada com solução salina estéril antes do imageamento.
[065] A Figura 2C mostra que similar ao agente de contraste injetado IV, o agente de contraste topicamente aplicado pode penetrar no feixe de nervo. Após a aplicação tópica, irrigação e excisão do nervo ciático em um modelo murino, o tecido nervoso foi criosseccionado em cortes de 15 mícrons de espessura. O imageamento microscopia com fluorescência mostrou que os feixes de mielina em formato de rosquinha foram corados com o fluoróforo.
[066] A Figura 2D mostra a identificação de nervo em fluorescência em um camundongo por meio da FÓRMULA l(d) topicamente aplicada, um composto relacionado à FÓRMULA l(f) em sua estrutura central. O imageamento foi realizado com uso de um instrumento comercial para animal pequeno.
[067] A Figura 3 mostra a relação nervo para músculo (N/M) e nervo para tecido adiposo (N/A) de FÓRMULA l(f) topicamente aplicada, quando aplicada no sítio cirúrgico no modelo murino, que compara veículos farmacêuticos diferentes para aplicação tópica intraoperatória. A FÓRMULA l(f) foi formulada de maneiras diferentes, conforme descrito acima. As formulações diferentes afetaram o contraste entre os nervos e o tecido circundante. Por exemplo, a Formulação 6 e a Formulação 4 demonstraram o melhor contraste entre nervo para músculo e nervo para tecido adiposo. Cada um dos componentes de formulação foi adicionado para render, de modo a afetar a (a) solubilização do agente, (b) a estabilidade do agente formulado, (c) viscosidade do agente formulado para intensificar a exposição do sítio cirúrgico, (d) a penetração do agente no sítio cirúrgico e (e) fluorescência de segundo plano com sinal específico e não específico. Cerca de 70 microgramas de FÓRMULA l(f) formulada foram aplicados no sítio cirúrgico por cerca de 1 minuto, seguido por lavagem com solução salina.
[068] Os agentes de identificação de nervo topicamente administrados podem produzir adicionalmente imagens mais limpas, como um resultado de fluorescência não específica inferior de tecido não alvo circundante (tal como músculo). A Figura 4 mostra plotagens de imageamento de múltiplos espectros que comparam o contraste entre FÓRMULA l(f) administrada sistematicamente (de modo intravenoso) (Figura 4A) e FÓRMULA l(f) topicamente aplicada (Figura 4B) em um modelo murino. A dosa total exigida para visualização em um dado sítio cirúrgico foi menor para o agente de contraste topicamente administrado. Nesse exemplo, a dose injetada IV de FÓRMULA l(f) foi cerca de 16 mg/kg (0,4 miligrama para um camundongo típico). A dose topicamente administrada foi cerca de 0,1 miligrama na Formulação 4. A Figura 4 mostra que os nervos estavam mais limpos para visualizar sob o agente topicamente administrado devido ao fato de que a intensidade de fluorescência a partir do tecido de músculo circundante foi inferior através de todos os comprimentos de onda de emissão, comparado ao agente de contraste sistematicamente administrado.
[069] A dose tópica intraoperatória pode ser aplicada em concentrações muito inferiores. Uma dose tão baixa quanto 0,01 mg pode permitir visualizar eficazmente nervos fluorescentes em um camundongo modelo. Na Figura 5, 0,01 ou 0,02 miligrama de FÓRMULA l(f) na Formulação 6 foi aplicado topicamente no sítio cirúrgico, incubado por 3 minutos e, então, imediatamente irrigado com solução salina.
[070] Ao realizar escalonamento para um animal maior, a FÓRMULA l(f) topicamente administrada também foi testada em um modelo cirúrgico suíno. Na Figura 6A, 4 miligramas de FÓRMULA l(f) na Formulação 4 foram aplicados no campo cirúrgico, incubados por 5 minutos e, então, irrigados com solução salina morna. O nervo não estava visível de modo algum sob imageamento com luz branca, enquanto foi altamente detectável sob guiamento com fluorescência (seta nos dois painéis). Na Figura 6B, 0,3 miligrama de FÓRMULA l(f) na Formulação 6 foi aplicado ao sítio cirúrgico ao redor da área retoperitoneal, então, incubado por 3 minutos antes da irrigação com solução salina. Mesmo nessa dosagem baixa, o nervo (seta) foi mais pronunciado sob imageamento com fluorescência, comparado ao imageamento com luz branca. Essas dosagens tópicas intraoperatórias no modelo suíno foram muito menores do que a dosagem típica para injeção IV sistêmica (tipicamente entre 30 e 50 miligramas do agente de identificação de nervo para um porco de 35 quilogramas).
[071] A aplicação tópica Intraoperatória dos corantes de identificação de nervo foi demonstrada pela FÓRMULA l(f) e FÓRMULA l(d) em animais vivos. As moléculas que são relatadas para a estrutura de núcleo do tipo “vaivém” dessa classe de composto também se beneficiariam desse novo método de aplicação. A seguir está um exemplo de identificação ex vivo de tecido de nervo com resseção. Aqui, os compostos usados para corar tecido nervoso criosseccionado de ratos. A Figura7 mostra exemplos de imagens microscópicas de cortes de tecido nervoso de rato fluorescentemente identificados. Aqui, os compostos do tipo “vaivém” de (FÓRMULA l(f), FÓRMULA l(d) e FÓRMULA l(e)) exibiram coloração fluorescente mais robusta de cortes de tecido nervoso.
[072] Embora apenas certos recursos de realizações tenham sido ilustrados e descritos no presente documento, muitas modificações e alterações irão ocorrer àqueles versados na técnica. Deve-se, por essa razão, compreender que as reivindicações anexas são destinadas a cobrir todas as tais modificações e alterações, à medida que estiverem dentro do espírito da invenção.
Reivindicações
Claims (30)
1. AGENTE FARMACÊUTICO DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA caracterizado pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, em que a Fórmula I é: I em que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3é um grupo de retirada de elétron; e um veículo farmacêutico aquoso que compreende; pelo menos dois solventes selecionados a partir de PEG-300, propilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, carbapol e Laurocapram.
2. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram.
3. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 10 a 30% de PEG-300 e 5 a 20% de álcool polivinílico.
4. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo alquila inferior de 1 a 6 átomos de carbono, R2 é uma amina primária, secundária ou terciária, ou um grupo alcóxi.
5. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é: em que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron, e R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, amina, amina substituída, ou, considerados juntos, formam uma estrutura de anel heterocíclico ou de anel heterocíclico substituído.
6. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 5, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram.
7. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 5, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 10 a 30% de PEG-300 e 5 a 20% de álcool polivinílico.
8. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 considerados juntos, formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído.
9. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 considerados juntos, formam piperidina, piperazina, morfolina, uma piperidina, piperazina ou morfolina substituída por alcoxila ou alquila.
10. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é:
11. AGENTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é um sal que compreende adicionalmente um ânion e o dito ânion é um haleto, um ânion poliatômico ou um composto ativo básico.
12. AGENTE, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ânion é um cloreto.
13. MÉTODO DE IMAGEAMENTO DE PROTEÍNA BÁSICA de mielina em um campo cirúrgico minimamente invasivo ou aberto por meio de administração tópica de um agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: colocar em contato o sítio cirúrgico com um agente farmacêutico, em que o dito agente compreende um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, em que a Fórmula I é: Iem que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3é um grupo de retirada de elétron; e um veículo farmacêutico aquoso que compreende; pelo menos dois solventes selecionados a partir de PEG-300, propilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, carbapol e Laurocapram; e detectar o agente aplicando-se uma fonte de luz ajustada às características de excitação espectral do agente, e observar o indivíduo através de um filtro óptico ajustado às características de emissão espectral do agente; e determinar, opcionalmente, a presença de mielina com base em excitação espectral do agente.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a detecção é efetuada por meio de microscopia por fluorescência, microscopia confocal a laser, microscopia por polarização cruzada, autorradiografia ou uma combinação dos mesmos.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 10 a 30% de PEG-300 e 5 a 20% de álcool polivinílico.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo alquila inferior de 1 a 6 átomos de carbono, R2 é uma amina primária, secundária ou terciária, ou um grupo alcóxi.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é: em que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron, e R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, amina, amina substituída, ou, considerados juntos, formam uma estrutura de anel heterocíclico ou de anel heterocíclico substituído.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 10 a 30% de PEG-300 e 5 a 20% de álcool polivinílico.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, considerados juntos, formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, considerados juntos, formam piperidina, piperazina, morfolina, uma piperidina, piperazina ou morfolina substituída por alcoxila ou alquila.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é:
24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a Fórmula I é um sal que compreende adicionalmente um ânion, e o dito ânion é um haleto, um ânion poliatômico, ou um composto ativo básico.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o ânion é um cloreto.
26. KIT PARA FORNECER UM AGENTE FARMACÊUTICO de administração tópica caracterizado pelo fato de que compreende: um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, em que a Fórmula I é: Iem que R1 é um grupo alquila, R2 é um grupo doador de elétron e R3é um grupo de retirada de elétron; e um veículo farmacêutico aquoso que compreende; pelo menos dois solventes selecionados a partir de PEG-300, propilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, carbapol e Laurocapram.
27. KIT, de acordo com a reivindicação 26, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 1 a 30% de PEG-300, 1 a 20% de propilenoglicol, 1 a 10% de polivinilpirrolidona e 0 a 10% de Laurocapram.
28. KIT, de acordo com a reivindicação 26, em que o veículo farmacêutico aquoso é caracterizado pelo fato de que compreende, com base no volume; 10 a 30% de PEG-300 e 5 a 20% de álcool polivinílico.
29. KIT, de acordo com a reivindicação 26, em que o veículo farmacêutico é caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um cossolvente, um tensoativo, uma solução de tampão, um estabilizante e um conservante, ou uma combinação dos mesmos.
30. KIT, de acordo com a reivindicação 26, em que o kit é caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um recipiente de múltiplas câmaras para armazenar o agente farmacêutico em uma primeira câmara e o veículo farmacêutico em uma segunda câmara.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/069,198 US10744212B2 (en) | 2016-03-14 | 2016-03-14 | Topical application of nerve labeling dyes for image-guided surgery |
US15/069,198 | 2016-03-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR102017004939A2 true BR102017004939A2 (pt) | 2017-10-03 |
BR102017004939A8 BR102017004939A8 (pt) | 2022-07-05 |
Family
ID=58347063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR102017004939A BR102017004939A8 (pt) | 2016-03-14 | 2017-03-13 | Agente farmacêutico de administração tópica, método de imageamento de proteína básica e kit |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10744212B2 (pt) |
EP (1) | EP3225258B1 (pt) |
JP (1) | JP7099803B2 (pt) |
KR (1) | KR101953011B1 (pt) |
CN (2) | CN107188868B (pt) |
AU (1) | AU2017201729B2 (pt) |
BR (1) | BR102017004939A8 (pt) |
CA (1) | CA2959662C (pt) |
MX (1) | MX2017003295A (pt) |
RU (1) | RU2699571C2 (pt) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3540494B1 (en) * | 2018-03-16 | 2022-11-23 | Leica Instruments (Singapore) Pte. Ltd. | Augmented reality surgical microscope and microscopy method |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992004916A2 (en) | 1990-09-14 | 1992-04-02 | St. George's Enterprises Limited | Particulate agents |
JP2001523215A (ja) | 1995-04-17 | 2001-11-20 | イマークス ファーマシューティカル コーポレーション | ハイブリッド磁気共鳴造影剤 |
US20080317679A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-12-25 | Foamix Ltd. | Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses |
US20080194970A1 (en) | 2005-08-19 | 2008-08-14 | Steers William D | Methods for Intraoperative Organotypic Nerve Mapping |
US20070122344A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-05-31 | University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer | Intraoperative determination of nerve location |
CN104800863A (zh) * | 2008-05-14 | 2015-07-29 | 诺瓦达克技术公司 | 用于神经成像的包括与病毒组分结合的荧光染料的成像法和组合物 |
WO2010045601A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Exelixis, Inc. | Synergistic effects between sphingosine-1-phosphate receptor antagonists and antimicrotubule agents |
GB0819594D0 (en) | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Univ Coimbrra | Process |
US8617515B2 (en) | 2009-06-04 | 2013-12-31 | General Electric Company | Imaging of myelin basic protein |
US8658129B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-02-25 | General Electric Company | Agents and methods for the imaging of myelin basic protein |
US20100310456A1 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | General Electric Company | Imaging of myelin basic protein |
CN102802612A (zh) | 2009-06-11 | 2012-11-28 | 光治疗Asa公司 | 含有5-氨基酮戊酸的固态组合物 |
ES2663370T3 (es) * | 2011-08-22 | 2018-04-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compuestos radiomarcados y su uso como radiotrazadores para imagenología cuantitativa de la fosfodiesterasa (PDE10A) en mamíferos |
US9040019B2 (en) | 2012-11-30 | 2015-05-26 | General Electric Company | Methods of detecting myelin basic protein |
US8977331B2 (en) | 2012-12-13 | 2015-03-10 | General Electric Company | Systems and methods for nerve imaging |
WO2014106208A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Blend Therapeutics, Inc. | Targeted conjugates encapsulated in particles and formulations thereof |
ES2901649T3 (es) | 2016-12-23 | 2022-03-23 | Gecko Robotics Inc | Robot de inspección |
-
2016
- 2016-03-14 US US15/069,198 patent/US10744212B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-01 JP JP2017037857A patent/JP7099803B2/ja active Active
- 2017-03-02 CA CA2959662A patent/CA2959662C/en active Active
- 2017-03-06 EP EP17159417.9A patent/EP3225258B1/en active Active
- 2017-03-13 BR BR102017004939A patent/BR102017004939A8/pt active Search and Examination
- 2017-03-13 RU RU2017108177A patent/RU2699571C2/ru active
- 2017-03-13 MX MX2017003295A patent/MX2017003295A/es active IP Right Grant
- 2017-03-14 AU AU2017201729A patent/AU2017201729B2/en active Active
- 2017-03-14 CN CN201710149856.9A patent/CN107188868B/zh active Active
- 2017-03-14 CN CN202110159761.1A patent/CN113018460B/zh active Active
- 2017-03-14 KR KR1020170031920A patent/KR101953011B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-08-14 US US16/994,127 patent/US11730830B2/en active Active
-
2023
- 2023-07-11 US US18/350,268 patent/US20230364269A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2959662C (en) | 2020-02-18 |
RU2017108177A3 (pt) | 2018-09-13 |
US20170258941A1 (en) | 2017-09-14 |
AU2017201729B2 (en) | 2018-12-20 |
RU2699571C2 (ru) | 2019-09-06 |
KR101953011B1 (ko) | 2019-02-27 |
CN113018460A (zh) | 2021-06-25 |
KR20170106934A (ko) | 2017-09-22 |
US20210015946A1 (en) | 2021-01-21 |
CN107188868B (zh) | 2021-06-18 |
EP3225258B1 (en) | 2019-02-27 |
JP2017165709A (ja) | 2017-09-21 |
JP7099803B2 (ja) | 2022-07-12 |
BR102017004939A8 (pt) | 2022-07-05 |
CN113018460B (zh) | 2023-08-08 |
EP3225258A1 (en) | 2017-10-04 |
CN107188868A (zh) | 2017-09-22 |
MX2017003295A (es) | 2018-08-15 |
RU2017108177A (ru) | 2018-09-13 |
US10744212B2 (en) | 2020-08-18 |
CA2959662A1 (en) | 2017-09-14 |
AU2017201729A1 (en) | 2017-09-28 |
US11730830B2 (en) | 2023-08-22 |
US20230364269A1 (en) | 2023-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7072582B2 (ja) | ヨウ素組成物 | |
JP2023111939A (ja) | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 | |
KR100444007B1 (ko) | 광화학치료또는진단에사용하기위한5-아미노레불린산의에스테르 | |
US11492359B2 (en) | Near-infrared nerve-sparing fluorophores | |
US11001562B2 (en) | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof | |
US20230132384A9 (en) | Compositions and methods for assessing eye vasculature | |
TWI736577B (zh) | 5-胺基乙醯丙酸和其衍生物的鹽 | |
RU2723339C2 (ru) | Гидрофильный гель для местной доставки 5-аминолевулиновой кислоты | |
US20230364269A1 (en) | Topical application of nerve labeling dyes for image-guided surgery | |
SK13482003A3 (sk) | Fotosenzitizér a spôsob jeho prípravy | |
US8658129B2 (en) | Agents and methods for the imaging of myelin basic protein | |
US20150297720A1 (en) | Photodynamic diagnostic agent and photobleaching inhibitor | |
BR112021006954A2 (pt) | métodos e composições para tratar mucosite oral | |
RU2191010C2 (ru) | Сложные эфиры 5-аминолевулиновой кислоты в качестве фотосенсибилизаторов в фотохимиотерапии | |
JP2013087067A (ja) | ローション剤 | |
WO2023114248A1 (en) | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents for imaging of sentinel lymph nodes | |
US6894079B1 (en) | Method for reducing free-radical induced injury | |
CN117677610A (zh) | 用于体内神经特异性成像的水溶性神经染料 | |
CA2238548C (en) | Composition and method for alleviating impaired mental function and memory loss in mammals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
B03H | Publication of an application: rectification [chapter 3.8 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A RPI 2439 DE 03/10/2017, QUANTO AO ITEM (54). |
|
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] |