CN117677610A - 用于体内神经特异性成像的水溶性神经染料 - Google Patents
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Abstract
本文中提供了式(I)的经取代的8‑甲基‑吩噁嗪化合物的神经特异性荧光造影剂文库,所述神经特异性荧光造影剂的激发和发射谱分别相当于美国FDA批准的亚甲基蓝(MB)和吲哚菁绿(ICG),从而允许使用临床级外科手术系统进行实时术中成像。还提供了700nm先导候选物,所述先导候选物具有显著改善的水溶性,从而完全消除对调配物开发的需要,所述先导候选物具有改进临床中患者所使用的安全性谱以及降低临床转化的总体成本的额外优点。
Description
技术领域
本发明涉及可用于图像引导的外科手术技术以避开神经组织并降低外科手术程序的发生率的神经特异性荧光团化合物。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权R01EB021362在政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
NIR区(650-900nm)中的荧光成像是有利的,因为内源性组织发色团吸光度、散射和自体荧光都处于局部最小值,从而产生了黑色背景,可以在所述黑色背景上添加组织特异性造影。相比于使用可见光的几百微米,NIR区中的最小光子散射和吸光度也促进荧光成像在组织中至多几厘米深的光子穿透。1,2在图像引导的外科手术的上下文中,NIR荧光实现了实时非接触成像,在所述实时非接触成像中荧光造影和NIR光的添加不会改变外科手术视野的外观,并且造影剂检测不需要电离辐射。3,4存在有限数量的在体内对神经组织染色的荧光造影剂,目前没有一种荧光造影剂在NIR区中吸收或发射。目前存在七种已知已显示出具有神经或大脑特异性的荧光团,包含神经特异性肽,以及六种类别的小分子有机荧光团。神经特异性肽是一种靶向序列,由于其尺寸大,主要与神经外膜结合,而与神经内膜结合最小,其中仅与神经外周结合降低了其在体内神经成像中的信号与背景比(SBR)。5所述六种类别的小分子有机荧光团包含少量二苯乙烯衍生物、6香豆素类似物7、实验室合成和表征的均二苯乙烯(DSB)衍生物8,9文库10,11、实验室表征的8苯乙烯基吡啶鎓(FM)荧光团12、13噁嗪荧光团14和三碳菁(TCC)荧光团。15虽然神经特异性小分子有机荧光团的实例已有记录,但其提供NIR神经特异性造影的潜力并不等效(表1)。二苯乙烯衍生物和香豆素类似物固有地具有紫外光(UV)激发和蓝光发射,所述UV激发和蓝光发射与内源性组织发色团明显重叠,从而导致低神经SBR。3,4在先前的工作中,FM荧光团具有有限的神经特异性,在全身施用时仅突出背侧神经根和三叉神经节。13本实验室已合成了DSB衍生物文库,并且将其用于确定DSB药效团的结构活性关系。10到目前为止,>200种所合成的DSB类似物均展现出UV到蓝光激发以及绿光到红光发射,在这种情况下合成调谐以达到NIR发射是可行的,而在严格维持DSB核心结构同时,NIR激发可能是不可能的。TCC荧光团已被用于低髓鞘化和高髓鞘化小鼠模型的无创脑成像,从而证明与髓鞘形成状态的荧光相关性。15然而,实验室的初步荧光成像研究并没有显示出短时间点的神经特异性(如已发布的研究所表明的15),也没有显示出实验室的先前神经特异性荧光成像研究所使用的较长时间点的神经特异性。11,13红移的噁嗪荧光团噁嗪4在所有啮齿动物神经中全身施用后展现出神经特异性信号。14然而,其还不是NIR荧光的。仍需要经改进的用于神经特异性成像的药剂。
发明内容
应用了药物化学和现代有机合成以创建若干个神经特异性荧光造影剂文库,所述神经特异性荧光造影剂的激发和发射谱分别相当于美国FDA批准的亚甲基蓝(MB)和吲哚菁绿(ICG),从而允许使用临床级外科手术系统进行实时术中成像。另外,成功地对700nm先导候选物进行了工程化,所述先导候选物具有显著改善的水溶性,从而完全消除对调配物开发的需要,所述先导候选物具有改进临床中的患者使用的安全性谱以及降低临床转化的总体成本的额外优点。
一实施例提供了一种式(I)化合物:
其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
以及
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-X1;
以及
X1在每个实例中独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
具体实施方式
另一个实施例提供了一种以上式(I)化合物:其中
R1选自以下的群组:C1-C6烷基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
以及
并且变量R2、R3、X1、n1、n2、n3、n4、n5如所定义的,包含如以上式(I)所看到的条件。
另一个实施例提供了一种以上式(I)化合物:其中
R1选自以下的群组:C1-C4烷基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
以及
并且变量R2、R3、X1、n1、n2、n3、n4、n5如所定义的,包含如以上式(I)所看到的条件。
另一个实施例提供了一种以上式(I)化合物:其中
R1选自以下的群组:-(CH2)n1-SO3-、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
以及
并且变量R2、R3、X1、n1、n2、n3、n4、n5如所定义的,包含如以上式(I)所看到的条件。
另一个实施例提供了一种式(I)化合物:
其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-X1;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1;
-CH2-CH2-CH2-O-X1;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -;
-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-X1;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-X1;
-CH2-CH2-CH2-O-X1;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-X1;
X1在每个实例中独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
进一步实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -;
-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
进一步实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
进一步实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
R2选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
R3选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
又另一个实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1、R2、和R3各自独立地选自以下的群组:-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
一不同实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1、R2和R3各自独立地选自以下的群组:
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
一另外的实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1选自以下的群组:
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
R2选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基和异丙基;
R3选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基和异丙基;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
一另外的实施例提供了一种式(I)化合物,其中:
R1选自以下的群组:
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基和异丙基;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
仍另一个实施例提供了一种式(II)化合物:
其中:
R1和R2各自独立地选自以下的群组:-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8。
一另外的实施例提供了一种式(III)化合物:
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
仍另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
仍另一个实施例提供了一种以上式(III)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一个实施例提供了一种式(IV)化合物:
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一不同实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个不同实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
进一步实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
仍进一步实施例提供了一种以上式(IV)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
一另外的实施例提供了一种式(V)化合物:
其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一个实施例提供了一种以上式(V)化合物:其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一实施例提供了一种式(VI)化合物:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一个实施例提供了一种以上式(VI)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2和3。
一另外的实施例提供了一种式(VII)化合物:
X1a选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C6直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一个实施例提供了一种以上式(VII)化合物:其中:
X1a为C1-C4直链或具支链烷基;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2和3。
一另外的实施例提供了一种式(VIII)化合物:
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一另外的实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一另外的实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
另一个实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
另一个实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
一进一步实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
一进一步实施例提供了一种以上式(VIII)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
另一个实施例提供了一种式(IX)化合物:
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
一进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
一进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4。
仍进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
仍进一步实施例提供了一种以上式(IX)化合物:其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基;并且n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2和3。
一进一步实施例提供了一种式(X)化合物:
其中:
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C1-C6烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种以上式(X)化合物:其中
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C1-C4烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种以上式(X)化合物:其中
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C1-C2烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种以上式(X)化合物:其中
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C2-C4烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种以上式(X)化合物:其中
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C2-C3烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种式(XI)化合物:
其中:
n是选自以下的整数:2、3、4和5;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
另一个实施例提供了一种式(XI)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2、3和4;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为2;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
第2组
另一个实施例提供了一种式(XI)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2、3和4;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基、C2-C4直链或具支链烯基、C1-C4直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基、C2-C4直链或具支链烯基、C1-C4直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为2;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基、C2-C4直链或具支链烯基、C1-C4直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基、C2-C4直链或具支链烯基、C1-C4直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
第3组
另一个实施例提供了一种式(XI)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2、3和4;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C3直链或具支链烷基、C2-C3烯基、C1-C3炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C3直链或具支链烷基、C2-C3烯基、C1-C3炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为2;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C3直链或具支链烷基、C2-C3、C1-C3炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C3直链或具支链烷基、C2-C3、C1-C3炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
第4组
另一个实施例提供了一种式(XI)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2、3和4;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C2烷基、乙烯基、乙炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C2烷基、乙烯基、乙炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为2;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C2烷基、乙烯基、乙炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
一仍进一步实施例提供了一种式(XI)化合物,其中:
n为3;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C2烷基、乙烯基、乙炔基和-Si(C1-C3烷基)3。
又另一个实施例提供了一种式(XII)化合物:
n是选自以下的整数:2、3和4;
X1为C1-C6烷基;并且
X选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
又另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:
n是选自以下的整数:2、3和4;并且
X选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
选自以下的群组:C1-C4直链或具支链烷基、C2-C4直链或具支链烯基、C1-C4直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
选自以下的群组:C1-C3直链或具支链烷基、C2-C34烯基、C1-C3炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n是选自以下的整数:2和3;并且
X为C1-C3直链或具支链烷基。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n为2;并且
X为C1-C3直链或具支链烷基。
另一个实施例提供了一种式(XIII)化合物:其中:
n为3;并且
X为C1-C3直链或具支链烷基。
定义
“受试者”或“患者”是指任何动物。所述动物可以是哺乳动物。合适的哺乳动物的实例包含人和非人灵长类动物、狗、猫、羊、牛、猪、马、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠。在一些实施例中,所述受试者或患者是人,具体地包含进行或需要外科手术程序或检查的人。
本文所使用的术语“神经”是指神经轴突束。在神经内,每个轴突被称为神经内膜的结缔组织层所围绕。轴突被捆扎成被称为束的组,并且每个束被包裹在称为神经束膜的结缔组织层中。整个神经被包裹在被称为神经外膜的结缔组织层中。术语“神经”旨在包含任何组织(例如,窦房结或房室结)或与其相关的结构(例如,神经肌肉接点)。
本文的术语“神经特异性(nerve-specific或nerve specific)”是指被吸取到神经或神经组织并且可以用于荧光成像技术以帮助对比和区分神经或神经组织与周围的细胞和/或组织的药剂。术语“神经特异性(nerve specificity)”是指药剂的性质或活性是神经特异性的。
术语“近红外”或首字母缩略词“(NIR)”是指近红外光谱处的光,通常在约0.65μm至约1.4μm(700nm-1400nm)的波长处的光。其还可以是指由国际标准化组织指定的从约0.78μm至约3μm的波长范围。在一些实施例中,优选的近红外光谱和成像(NIRS)范围为约650nm至约950nm。。在其它实施例中,优选的近红外光谱和成像(NIRS)范围为约650nm至约900nm。
在一些实施例中,药剂和/或包括所述药剂的组合物旨在直接/局部施用。在本文中将直接或局部施用理解为包括将药剂或组合物直接施用于组织、器官、神经束或其它身体组成部分的表面。在一些方法中,施用可以通过用适当的化合物或组合物刷涂、喷涂或冲洗来完成。
在其它实施例中,药剂和/或组合物可以如通过静脉内注射或输注全身施用于患者或受试者。
在其它实施例中,药剂和/或组合物可以如通过注射局部施用于期望的组织或器官。
术语“有效量”或“医学有效量”或类似术语是指如本文所述的化合物或组合物充分覆盖靶标区域以完成与一或多个神经的结合,使得所述神经可以通过相关成像技术,尤其是近红外成像技术来识别的量。
本文中的术语“成像”是指荧光化合物在常规医学成像技术中的用途,包含但不限于与荧光图像引导的外科手术(包含微创性腹腔镜检查或内窥镜检查技术)、计算机辅助的外科手术或外科手术导航、放射外科手术或放射疗法、介入放射学、荧光显微术和激光共聚焦显微术相关的用途。这些技术可以包含约650nm至900nm的近红外波长。
术语“标记”是指促进本文所公开的靶向分子的可视化和/或检测的分子。在一些实施例中,所述标记是荧光部分。术语“标记”是指将标记成功施用于靶标以允许此类检测。
如本文所使用的,术语“机器人外科手术”、“机器人辅助的外科手术”或“计算机辅助的外科手术”是指涉及机器人系统的外科手术技术,所述机器人系统控制医疗器械的运动以利用被设计成限制外科手术创伤、失血、疼痛、结疤和术后患者恢复时间和/或并发症(如外科手术区域感染)的量的精确、灵活和/或微创性动作进行外科手术程序。机器人外科手术的实例包含使用由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)于2000年批准的达芬奇外科手术系统(da Vinci Surgical System)(美国加利福尼亚州桑尼维尔的直觉外科手术公司(Intuitive Surgical,Sunnyvale,CA,USA))进行的外科手术。
如本文所使用的,术语“外科手术”或“外科手术方法”是指用于通过物理干预来操纵、改变或引起效果的任何方法。这些方法包含但不限于开放性外科手术、内窥镜外科手术、腹腔镜外科手术、微创性外科手术、机器人外科手术、任何可能影响任何神经元或神经的程序,如脊柱外科手术期间牵开器的放置、导电心肌组织或神经切除、硬膜外注射、鞘内注射、神经元或神经阻断、如神经元或神经刺激器等装置的植入以及泵的植入。这些方法还可以包含用于如出于诊断目的而收集细胞或组织样品的活检或其它侵入性技术。
如本文所使用的,术语“靶向分子”是指与所关注的靶标缔合(例如,结合)的任何药剂(例如,肽、蛋白质、核酸聚合物、适体或小分子)。所关注的靶标可以是神经细胞或与一或多个神经细胞或神经结构相关的器官或组织。在一些实施例中,靶向分子是与包括一或多个神经元、神经或与所述神经元、神经相关的组织或结构,即神经组织、神经系统组织、神经束等的靶标缔合(例如,结合)的任何药剂。应当理解,神经和神经相关靶标包含与中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓以及周围神经系统(PNS)的神经相关的靶标。
术语“前列腺切除术”是指移除受试者前列腺的全部或部分的外科手术技术。“根治性前列腺切除术”涉及去除受试者的整个前列腺连同周围组织,通常包含精囊和附近的淋巴结。
术语“矫形肢体修复”或“矫形肢体修复外科手术”是指对受试者的肢体肌肉骨骼系统进行的外科手术技术。这些技术包含肢体重建外科手术、关节置换程序、翻修关节外科手术、清创术、骨融合、肌腱或韧带修复、骨内固定和截骨术。
本文中的术语“荧光团”是指本文所述的用于成像技术,具体地用于神经成像技术的化合物中的任一种化合物。本文作为具体合成的产物描述的或在一般描述中描述的化合物中的每种化合物被视为是用于方法、用途和组合物的荧光团。
在本文的一般描述和权利要求中使用的术语“变量(variable或variables)”是指在一些实例中可以选自具体组的实体或部分。此类变量可以包含R、R1、R2、n1、n2、n3、n4、n5、X1等。
本文所公开和/或要求保护的所有范围包含所陈述的端点并且可独立地组合(例如,“2至10”和“2-10”的范围包含端点2和10,以及所有中间值)。
如在本文用于描述方法或用途的术语“术中”是指发生在外科手术程序期间或此类程序的紧急准备中的活动。
术语“烷基”是指直链或具支链烃。例如,烷基可以具有1个至6个碳原子(即,C1-C6烷基)、1个至4个碳原子(即,C1-C4烷基)或1个至3个碳原子(即,C1-C3烷基)。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点,即碳-碳sp2双键的直链或具支链烃。例如,烯基可以具有2个至6个碳原子(即,C2-C6烯基)或2个至4个碳原子(即,C2-C4烯基)。合适的C2-C4烯基的实例包含但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、丁-1-烯基(–CH=CH-CH2-CH3)、丁-2-烯基(CH2-CH=CH-CH3)、丁-3-烯基(-CH2-CH2-CH=CH)。
使用方法
提供了一种检测组织或器官中的神经的方法,所述方法包括
a)将有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物施用到所述组织或所述器官以形成经染色的组织或经染色的器官;并且
b)对所述经染色的组织或所述经染色的器官进行成像,从而在术中检测所述经染色的组织或所述经染色的器官中的神经。
提供了一种在术中检测进行外科手术的受试者的神经的方法,所述方法包括:
c)在外科手术之前或期间向所述受试者施用有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物以形成经染色的组织;以及
d)对所述受试者的进行外科手术的所述经染色的组织进行成像,由此在术中检测进行外科手术的所述受试者的神经。
还提供了一种在术中检测进行前列腺切除术外科手术的受试者的神经的方法,所述方法包括:
e)在所述前列腺切除术外科手术之前或期间向所述受试者施用有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物以形成经染色的组织;以及
f)对所述受试者的进行外科手术的所述经染色的组织进行成像,由此在术中检测进行前列腺切除术外科手术的所述受试者的神经。
在一个实施例中,提供了一种在术中检测进行前列腺切除术外科手术的受试者的海绵体神经的方法,所述方法包括:
g)在所述前列腺切除术外科手术之前或期间向所述受试者施用有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物以形成经染色的组织;以及
h)对所述受试者的进行外科手术的所述经染色的组织进行成像,由此在术中检测进行前列腺切除术外科手术的所述受试者的海绵体神经。
对于本文涉及前列腺切除术外科手术或程序的方法中的每种方法,存在其中所述外科手术或程序是根治性前列腺切除术的另一个实施例。
对于以上和本文中的方法中的每种方法,存在其中将包括荧光团的组合物全身施用于受试者的实施例。
对于以上和本文中的方法中的每种方法,存在其中将包括荧光团的组合物直接或局部,即通过直接施用或局部施用而施用于受试者的实施例。
在本文的方法中的每种方法中,存在其中在前列腺切除术外科手术之前或期间向受试者施用有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物以形成经染色的组织可以在十五分钟或更短时间内完成的进一步实施例。在仍进一步实施例中,在前列腺切除术外科手术之前或期间向受试者施用有效量的包括如本文所描述的荧光团的组合物以形成经染色的组织可以在十分钟或更短时间内完成。
本文还提供了对神经组织肿瘤(赘生物)进行成像的方法,所述神经组织肿瘤包含神经胶质瘤,如脑胶质瘤病、少突星形细胞瘤、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤(毛细胞性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤)、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤和原始神经外胚层肿瘤;神经上皮瘤,如神经节瘤、神经母细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、视网膜母细胞瘤和嗅神经母细胞瘤;以及神经鞘瘤,如神经纤维瘤(神经纤维肉瘤和神经纤维瘤病)、许旺氏细胞瘤(Schannomas)、神经鞘瘤(Neurinomas)、听神经瘤和神经瘤。
提供了一种对受试者的靶标区域进行成像的方法,所述方法包括使所述受试者的所述靶标区域与选自本文的化合物的化合物接触并使用荧光或近红外成像检测所述靶标中的所述化合物。
还提供了一种对受试者的靶标区域中的一或多个神经进行成像的方法,所述方法包括使所述受试者的所述靶标区域与选自本文中的化合物的化合物接触并使用荧光成像检测所述靶标中的所述化合物。
还提供了一种对受试者的靶标区域中的一或多个神经进行成像的方法,所述方法包括使所述受试者的所述靶标区域与选自本文中的化合物的化合物接触并使用近红外成像检测所述靶标中的所述化合物。
还提供了一种最大限度地减少医疗程序期间的受试者的靶标区域中神经损伤的方法,所述方法包括以下步骤:
a)使所述受试者的所述靶标区域与选自本文中的化合物的化合物接触;
b)使用荧光成像检测所述靶标区域中通过所述化合物结合的一或多个神经;以及
c)最大限度地减少可能损伤检测到的一或多个神经的医疗程序的动作。
以上方法可以用于识别神经并最大限度地减少可能由医疗程序引起的对神经的损伤,所述损伤包含创伤、热和放射损伤,或由在靶标区域应用治疗剂、麻醉剂或麻醉引起的损伤。
在一些实施例中,以上方法中提及的医疗程序是外科手术程序。在其它实施例中,所述医疗程序是活检程序、放射程序或向受试者应用麻醉剂或麻醉。在进一步实施例中,以上方法中的医疗程序是插入或植入医疗装置,包含医疗泵、支架、起搏器、端口、人工关节、瓣膜、螺钉、销钉、板、棒、美容植入物、神经刺激器等。
还提供了本文公开的任何化合物在制备用于使用近红外成像对受试者的一或多个神经进行成像的组合物中的用途。
神经损伤困扰着外科手术结果,明显影响外科手术后生活质量。尽管神经保留技术已有数十年的实践,但术中神经识别和保留仍然很困难,并且成功率与外科医生的经验水平和掌握所述技术的能力密切相关(沃尔什(Walsh)和唐克(Donker).泌尿学杂志(TheJournal of urology)128,492-497(1982);菲卡拉(Ficarra)等人欧洲泌尿学(Eur Urol)62,405-417(2012);达博(Damber)和哈塔米(Khatami).肿瘤学报(Acta oncologica)44,599-604(2005))。荧光引导的外科手术(FGS)有望在术中增强如神经和肿瘤组织等特定突出组织的可视化。使用光学成像技术的FGS能够从组织靶向的荧光探针中以高灵敏度和特异性实时宽视场识别所靶向的组织。参见例如:弗兰吉奥尼(Frangioni).临床肿瘤学杂志:美国临床肿瘤学会官方杂志(Journal of clinical oncology:official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology)26,4012-4021(2008);吉布斯(Gibbs.)医学和外科手术中的定量成像(Quantitative imaging in medicine and surgery)2,177-187(2012);吉乌(Gioux)等人分子成像(Molecular imaging)9,237-255(2010);瓦尔迈杰(Vahrmeijer)等人自然评论:临床肿瘤学(Nature reviews.Clinical oncology)10,507-518(2013);以及纽伦(Nguyen)等人自然评论:癌症(Nature reviews.Cancer)13,653-662(2013)。在组织发色团吸光度、自体荧光和散射最小的近红外(NIR)光学窗口(650-900nm波长)中操作,FGS技术能够在黑色背景下以毫米到厘米深度识别所靶向的组织(查斯(Chance).纽约科学院年报(Annals of the New York Academy of Sciences)838,29-45(1998);吉布斯医学和外科手术中的定量成像2,177-187(2012))。
已经为FGS应用开发了若干种成像系统。参见,例如:李(Lee)等人整形与重建外科手术(Plastic and reconstructive surgery)126,1472-1481(2010);图蒙斯(Tummers)等人欧洲外科手术肿瘤杂志:欧洲外科手术肿瘤学会和英国外科手术肿瘤协会杂志(European journal of surgical oncology:the journal of the European Society ofSurgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology)40,850-858(2014);特罗扬(Troyan)等人外科肿瘤学年鉴(Annals of surgical oncology)16,2943-2952(2009);安施塔特(Ashitate)等人胆管和动脉解剖结构的实时同时近红外荧光成像(Real-time simultaneous near-infrared fluorescence imaging of bileduct andarterial anatomy).外科手术研究杂志(The Journal of surgical research)176,7-13(2012);费尔贝克(Verbeek)等人泌尿学杂志(The Journal of urology)190,574-579(2013);吉布斯-斯塔特(Gibbs-Strauss)等人分子成像10,91-101(2011);海尔彻(Hirche)等人外科创新(Surgical innovation)20,516-523(2013);高多(Gotoh)等人外科肿瘤学杂志(Journal of surgical oncology)100,75-79(2009);以及喜多川(Kitagawa)等人抗癌研究(Anticancer research)35,6201-6205(2015);重要的是,经常用于机器人辅助的根治性前列腺切除术(RP)的达芬奇外科手术机器人可以配备有FDA批准的荧光成像通道。
直接施用(有时也称为局部施用)是全身施用荧光探针以最大限度地减少潜在毒性并减轻首次人体临床研究中的监管负担的有吸引力的替代方案。通过选择性地标记外科手术视野内的组织,直接施用所需的剂量明显低于全身施用的剂量。已开发了一种直接施用方法,所述方法提供了与15分钟染色方案后的全身施用等效的神经信号与背景比(SBR)。巴斯(Barth)和吉布斯.治疗诊断学(Theranostics)7,573-593(2017)。此方法已成功应用于自主神经模型,所述模型密切模仿前列腺周围的神经。此方法在RP的应用中具有另外的益处,因为在RP期间通过全身施用进行神经标记会从无法保留的前列腺神经和肾脏荧光团清除中产生高背景,从而在相邻的膀胱内的尿液中产生明显的荧光信号。这两种无关的荧光信号都会降低识别神经血管束(NVB)内的海绵体神经的能力,所述海绵体神经负责节制力和效力(巴斯和萨默(Summer).治疗诊断学(2016)。特瓦利(Tewari)等人BJU国际(BJUinternational)98,314-323(2006);帕特尔(Patel)等人欧洲泌尿学61,571-576(2012))。也许最重要的是,直接施用方法所需的剂量为全身施用的剂量的1/16,并且当按体表面积缩放到人体时,所述剂量属于在向FDA的探索性试验性新药(eIND)申请下临床转化的要求内。在eIND下进行的研究需要最少的临床前毒性测试,因为仅向每个患者施用微剂量(<100μg),从而明显降低首次人体研究的成本。
虽然直接施用方法已在临床前啮齿动物模型中以短染色方案提供了高神经特异性和SBR(巴斯和吉布斯治疗诊断学7,573-593(2017)),但在大型动物模型中的初步染色研究产生了明显的背景。为了促进临床转化,将需要经FDA批准并有助于增加对各种组织表面、角度和形态进行染色的应用控制的经改进的调配物策略。
已经在临床前针对FGS研究了若干种类别的神经特异性荧光成像探针。参见例如:吉布斯-斯塔特等人分子成像10,91-101(2011);吴(Wu)等人医药化学杂志(Journal ofmedicinal chemistry)51,6682-6688(2008);王(Wang)等人组织化学与细胞化学杂志:组织化学学会官方杂志(The journal of histochemistry and cytochemistry:officialjournal of the Histochemistry Society)58,611-621(2010);吉布斯等人公共科学图书馆综合(PloS one)8,e73493(2013);斯坦科夫(Stankoff)等人美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica)103,9304-9309(2006);科特罗(Cotero)等人分子成像与生物学:MIB:分子成像学会官方出版物(Molecular imaging and biology:MIB:the official publication ofthe Academy of Molecular Imaging)14,708-717(2012);科特罗等人公共科学图书馆综合10,e0130276(2015);巴贾杰(Bajaj)等人组织化学与细胞化学杂志:组织化学学会官方杂志61,19-30(2013);吉布斯-斯塔特等人分子成像9,128-140(2010);迈耶斯(Meyers)等人神经学杂志:神经科学学会官方杂志(The Journal of Neuroscience:the officialjournal of the Society for Neuroscience)23,4054-4065(2003);王等人神经学杂志:神经科学学会官方杂志31,2382-2390(2011);帕克(Park)等人治疗诊断学4,823-833(2014)。其中,噁嗪荧光团(例如,噁嗪4)已证明以直接和全身施用后的高度神经特异性而最有希望用于临床转化。(3-(二乙基-l4-氮烷基亚基)-N-乙基-8-甲基-3H-吩噁嗪-7-胺)是特别有前途的化合物,并且被选择作为用于推进临床研究的先导化合物。虽然已证实比较实例第1号展示出用于实时成像的高度神经特异性和足够的荧光信号,但先前研究是利用共溶剂调配物作为用于静脉内注射的媒剂进行的(吉布斯-斯塔特等人分子成像10,91-101(2011);巴斯和吉布斯治疗诊断学7,573-593(2017))。共溶剂调配物在室温下仅稳定<30分钟,不可以使高于5mg/mL的浓缩物溶解,并且需要使用二甲亚砜和Kolliphor EL作为增溶剂,这由于媒剂诱导的毒性问题而妨碍了临床转化。另外,共溶剂调配物是液体基的,并且由此对有角度或垂直的组织表面进行染色来说不是理想的。因此,需要经FDA批准的临床可行的调配物以直接施用和经静脉内注射用于FGS的神经特异性荧光。
包括本文公开的化合物中的一或多种化合物的调配物可以用于对神经或神经组织进行成像。在特定实施例中,本公开的调配物可以用于对受试者的神经或神经组织进行成像。在特定实施例中,神经的图像可以在FGS期间在术中获得。在特定实施例中,在FGS期间神经的可视化允许对所关注的组织进行外科手术,同时保留神经以便降低外科手术期间神经损伤的发生率。进行外科手术的区域或附近区域可以通过外科手术暴露。可以对器官进行外科手术,所述器官包含如神经组织、肌肉组织和脂肪组织等组织。外科手术可以是腹腔镜检查,所述腹腔镜检查是微创性的并且包含使用薄的管状装置(腹腔镜),所述装置通过锁孔切口插入到受试者身体的一部分,如腹部或骨盆。外科手术可以由机器人辅助。机器人辅助的外科手术可以提供更高的精确度、灵活性和控制力,并且通常与微创性外科手术相关。
在特定实施例中,直接应用于神经组织的调配物中的荧光团浓度包含40μg/mL至300μg/mL的浓度范围。在特定实施例中,用于直接应用的调配物中的荧光团浓度包含40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL、80μg/mL、90μg/mL、100μg/mL、110μg/mL、120μg/mL、130μg/mL、140μg/mL、150μg/mL、160μg/mL、170μg/mL、180μg/mL、190μg/mL和200μg/mL。在特定实施例中,用于直接应用的调配物中的荧光团浓度为50μg/mL。在特定实施例中,用于直接应用的调配物中的荧光团浓度为200μg/mL。
本公开的调配物可以全身应用于受试者身上用于对神经进行成像。在特定实施例中,调配物的全身应用包含将所述调配物静脉内注射到受试者体内。
可以允许直接应用于组织的调配物在直接应用后渗透组织,持续给定时间量。在特定实施例中,可以允许调配物渗透组织,持续30秒至15分钟、持续1分钟至10分钟、持续1分钟至5分钟、持续1分钟、持续2分钟、持续3分钟、持续4分钟或持续5分钟。在特定实施例中,可以允许调配物渗透组织,持续1分钟至2分钟。全身应用于受试者的调配物可以在成像前施用足够的时间,使得调配物可以到达要成像的区域并且在成像时存在于此区域中。在特定实施例中,全身施用于受试者的调配物可以在成像之前施用足够的时间,以允许调配物被受试者的组织所吸收。在特定实施例中,调配物可以在成像前至多或少于30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时施用。所需的时间量可以取决于神经成像应用和施用位点。在特定实施例中,调配物在成像前不超过30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时施用。在特定实施例中,调配物在成像前不超过2小时施用。
可以在对经染色的组织进行成像之前用缓冲液洗涤通过直接应用而由包含荧光团的调配物染色的组织。对由包含荧光团的调配物染色的组织进行洗涤可以包含用适当的缓冲液冲洗组织并去除所述缓冲液。在特定实施例中,经染色的组织可以用洗涤缓冲液洗涤1次至18次、1次至10次、1次至6次、1次、2次、3次、4次、5次或6次。在特定实施例中,经染色的组织可以洗涤6次。在特定实施例中,洗涤缓冲液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在特定实施例中,对经染色的组织进行洗涤去除了未结合的荧光团。在特定实施例中,相比于不对经染色的组织进行洗涤,对经染色的组织进行洗涤增加了神经信号强度和/或信号与背景比(SBR)。在特定实施例中,对经染色的组织洗涤使荧光团重新溶解并允许荧光团进一步扩散到神经组织中。
对由包含荧光团的调配物染色的组织进行成像包含将光应用于已用本公开的调配物染色的组织。所述光可以处于足以激发调配物中的荧光团发出荧光的波长下。在特定实施例中,用于激发荧光团的光处于近红外光谱中的波长下。在特定实施例中,调配物的荧光团以处于近红外光谱中的波长发射。在特定实施例中,近红外光谱包含700nm至900nm的波长。
对由包含荧光团的调配物染色的组织进行成像包含通过光学成像系统,如实例中描述的光学成像系统获得经染色的组织的荧光图像。
在特定实施例中,对组织进行成像包含观察经染色的组织的荧光图像。荧光图像可以包含静止图像(无论是打印的还是屏幕上的),或视频监视器上的实时图像。在特定实施例中,通过用本调配物对神经进行染色所获得的单独神经图像可以用于诊断目的并且用于记录神经位置。通过观察荧光图像,外科手术团队可以确定神经不存在或存在于图像中。因此,外科手术团队可以使用关于一或多个神经的存在/不存在或位置的信息来确定将如何进行外科手术程序。例如,基于通过所公开的方法获得的信息,外科手术团队可以决定在组织中的某一点处进行外科手术切割,其中不太可能基于感知到的组织区域中神经的不存在而无意地切割或外科手术接触特定神经。
从所获得的图像中获得的信息可以帮助移植神经的末端,如果神经末端被横切的话。在横切的情况下,可以将神经移植物直接应用于末端,以促进再生神经纤维的萌发。在这种情况下,从横切的神经的末端的荧光中可见的光提供了靶标以指导神经移植物与神经的吻合。
用于检测神经组织的本公开的调配物也可以以试剂盒的形式提供。用于检测神经组织的试剂盒在不同的容器中可以包含:(i)包括荧光团的基于水的调配物,以及(ii)一或多种洗涤缓冲液。试剂盒还可以包含由管理药物或生物产物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告,所述公告反映了机构针对人类施用在制造、使用或销售方面的许可。所述公告可以声明所提供的活性成分可以施用于受试者。试剂盒可以包含用于使用试剂盒的进一步说明书,例如,关于以下的说明书:将调配物直接应用于组织;进行洗涤以去除多余的调配物;向受试者全身施用调配物;应用光以对荧光团进行可视化;捕获组织的荧光图像;妥善处置相关废物;等。说明书可以呈试剂盒内提供的印刷说明书的形式,或者说明书可以印刷在试剂盒本身的一部分上。说明书可以呈单张、小册子、宣传册、CD-ROM或计算机可读装置的形式,或者可以在远程位置,如网站处提供说明书的指南。在特定实施例中,试剂盒还可以包含有效使用试剂盒所需的一些或全部必要的实验室和/或医疗用品,如注射器、安瓿、管件、手套、导管、缓冲液等。可以对本文所述的任何试剂盒的内容进行更改。
概述
所有试剂均购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、飞世尔科技公司(FisherScientific)或东京化成工业株式会社(TCI)。除非另有说明,否则所有可商购获得的起始材料均无需进一步纯化而直接使用。在具有硅胶60(F254,32-63μm)的密理博即用型板(Millipore ready-to-use plate)上进行分析型TLC。在使用预填充硅胶柱的BiotageIsolera Flash系统上或在反相制备型HPLC(安捷伦1250Infinity HPLC(Agilent1250Infinity HPLC))上进行纯化。
LCMS表征
在具有二极管阵列检测器VL+的安捷伦6244飞行时间LCMS上表征噁嗪化合物的质荷比和纯度。将样品(10uL)注入到C18柱(Poroshell 120,4.6×50mm,2.7微米)中,并用A(H2O,0.1%FA)和B(MeCN,0.1%FA)的溶剂系统以0.4毫升/分钟洗脱,经10分钟从A/B=90/10到5/95,保持在A/B=5/95下持续另外5分钟。通过将毛细管电压设置为4kV并将气体温度设置为350℃,在正离子模式下检测离子。
UV-Vis吸收和荧光光谱法
在具有微板读取器(加利福尼亚州桑尼维尔的分子装置公司(MolecularDevices,Sunnyvale,Ca))的SpectraMax M5光谱仪上收集UV-Vis和荧光光谱。对所有吸光度光谱进行参考校正。消光系数由吸光度相对于浓度的比尔定律(Beer's Law)图计算。相对量子产率使用HITCI为参考进行报告。在Cary Eclipse荧光分光光度计(安捷伦技术公司)上使用5-nm步长收集激发发射矩阵(EEM)。激发和发射的带通为10nm。
水溶性测量。
将每种筛选候选物以范围为10mM至50mM的最终储备液浓度溶解在1mL氯仿与甲醇(相等体积)的混合物中。然后在真空中去除溶剂,然后添加200μL DI。然后将测试样品涡旋,之后在超声浴中进行超声处理持续30分钟。通过在13,000rpm下离心5分钟将未溶解的粒料去除。对上清液采样并且用水进行稀释,然后使用具有微板读取器的SpectraMax M5光谱仪(加利福尼亚州桑尼维尔的分子装置公司)测量吸光度。然后使用吸光度相对于浓度的比尔定律图计算每种筛选候选物的水溶性。然后将每种样品的水溶性浓度单位(mM)转化并报告为mg/mL。
实验性LogD测量。
将每种筛选候选物以10mM的浓度溶解在DMSO中。对储备溶液进行采样(2μL)并且将其添加到1mL 1-辛醇与PBS缓冲液(相等体积)的混合物中。然后将所述溶液在室温下涡旋30分钟,然后以13,000rpm离心5分钟。将PBS缓冲液和1-辛醇层分离,并且使用具有微板读取器的SpectraMax M5光谱仪(加利福尼亚州桑尼维尔的分子装置公司)测量吸光度。然后使用吸光度相对于浓度的比尔定律图来计算每种相中的样品浓度。使用以下等式计算每种筛选候选物的实验性LogD值。
使用直接/局部施用进行神经特异性筛选
使用先前发布的直接/局部施用策略在小鼠臂丛和坐骨神经中筛选每种化合物的组织特异性。在125μM的磷酸盐缓冲盐水溶液中调配神经染料文库中的每种化合物。将100μL经调配的噁嗪在暴露的臂丛或坐骨神经上温育5分钟。去除含荧光团的溶液,并且用盐水冲洗区域18次以去除任何未结合的荧光团。在噁嗪直接/局部施用后30分钟,使用具有620/60nm激发和700/75nm带通发射滤光片的定制宏观成像系统收集每个经染色的区域的共配准的荧光和彩色图像。使用自定义编写的MatLab代码以分析组织特异性荧光,其中使用白光图像在神经、肌肉和脂肪组织上选择所关注的区。然后在共配准的匹配的荧光图像上分析这些所关注的区,从而允许评估神经与肌肉和神经与脂肪的比率。
使用全身施用进行神经特异性筛选
使用先前发布的全身施用策略在小鼠臂丛和坐骨神经中筛选每种化合物的组织特异性。在2mM的磷酸盐缓冲盐水溶液中调配来自噁嗪文库的每种化合物。在暴露臂丛神经和坐骨神经前2小时静脉内施用100μL经调配的噁嗪。使用具有620/60nm激发和700/75nm带通发射滤光片的定制宏观成像系统收集每个神经部位的共配准的荧光和彩色图像。使用自定义编写的MatLab代码以分析组织特异性荧光,其中使用白光图像在神经、肌肉和脂肪组织上选择所关注的区。然后在共配准的匹配的荧光图像上分析这些所关注的区,从而允许以设盲方式评估神经与肌肉和神经与脂肪的比率。
化学合成
方案1:
LGW16-02的合成途径。试剂和条件:a)NaH,MOMCl,DMF,0℃至室温;b)Fe,NH4Cl,90%EtOH,110℃;c)NaH,2-溴乙基甲基醚,DMF,0℃至80℃;d)TsCl,NaOH,THF/H2O,0℃至室温;e)NaI,丙酮,室温;f)化合物7,K2CO3,MeCN,80℃;g)EtI,Na2CO3,MeCN,80℃;h)I)2MHCl,对硝基苯四氟硼酸重氮盐,0℃;II)K2CO3,0℃;i)化合物4,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯(2):在N2下将化合物1(20.0g,131mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液在冰浴中搅拌30分钟。将NaH(60%,6.27g,157mmol)逐部分添加到以上溶液中。将溶液的温度保持在5℃以下,并且搅拌1小时,之后逐滴添加MOMCl(10.91mL,144mmol)。将所产生的反应混合物在冰浴中搅拌另外1小时,并且然后在室温下搅拌3小时。然后使反应在冰浴中冷却,并且用1M HCl水溶液(100mL)淬灭。用EtOAc(3×100mL)萃取水溶液,并且用1M HCl水溶液(100mL)、5%LiCl(100mL)和盐水(100mL)对合并的有机层进行洗涤,然后用无水Na2SO4进行干燥,并且在真空中浓缩。将残余物(透明液体,定量)在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯胺(3):在1L圆底烧中加入化合物2(25.0g,127mmol)、离子粉尘(38.9g,697mmol)、NH4Cl(4.75g,88.8mmol)和磁性搅拌棒。向烧瓶中添加EtOH/H2O的溶液(9/1,500mL)。将所产生的悬浮液在110℃下搅拌5小时,然后冷却至室温。通过真空过滤去除固体,并且在减压下去除溶剂。然后将残余物重悬于饱和NaHCO3溶液(100mL)中,并且用CHCl3(3×100mL)萃取。然后将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥,并在真空中浓缩。使用一定梯度的EtOAc(10-40%)/己烷作为洗脱液通过快速柱色谱法进行纯化得到呈透明油的化合物3(18.9g,89%)。
N-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯胺(4):在N2下将化合物3(2.0g,12.0mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液在冰浴中搅拌30分钟。将NaH(60%,574mg,14.4mmol)逐部分添加到以上溶液中。将溶液的温度保持在5℃以下,并且搅拌1小时,之后逐滴添加2-溴乙基甲基醚(1.35mL,14.4mmol)的DMF(10mL)溶液。将所产生的反应混合物在RT下搅拌1小时,并且然后在80℃下搅拌5小时。然后将反应冷却至室温,并且用DI水淬火。将所产生的混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释,并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用5%LiCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤,之后在无水Na2SO4上干燥,并在真空中浓缩。使用一定梯度的EtOAc(5-15%)/己烷作为洗脱液通过快速柱色谱法进行纯化得到呈清澈油的化合物4(431mg,16%)。
2-(2-甲氧基乙氧基)4-甲基苯磺酸乙酯(6):向二乙二醇甲醚(5g,41.6mmol)的THF溶液(25mL)中添加NaOH(20%,25mL)。将所产生的溶液在冰浴中冷却,然后逐滴添加含TsCl(9.52g,49.9mmol)的THF(25mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,并且温热至室温过夜。将反应混合物倒入到HCl(5%)溶液中。用CHCl3(4×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。获得标题化合物(定量),并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1-碘代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(7):向化合物6(6.2g,22.6mmol)的丙酮(60mL)溶液中按一部分添加NaI(5.08g,33.9mmol)。将反应混合物覆盖以避光,并且在室温下搅拌过夜。将固体通过真空过滤通过Celite去除,并且将滤液使用旋转蒸发器浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并且用DI水(100mL)洗涤。然后用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机层用1%NaHSO3(50mL)、盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。使用一定梯度的EtOAc(2-20%)/己烷作为洗脱液通过快速柱色谱法进行纯化得到呈黄色油的化合物7(3.82g,73%)。
3-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯胺(9):将化合物8(1.0g,8.12mmol)、化合物7(1.2g,9.74mmol)和K2CO3(1.68g,12.2mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌24小时,之后用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用EtOAc(50-100%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到化合物9(1.24g,68%)。
N-乙基-3-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯胺(10):将化合物9(0.50g,2.22mmol)、EtI(0.69g,4.44mmol)和Na2CO3(0.35g,3.33mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌24小时,之后用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用一定梯度的EtOAc(5-20%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈淡棕色油的化合物10(449mg,80%)。
(E)-N-乙基-3-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-((4-硝基苯基)二氮烯基)苯胺(11):将化合物10(300mg,1.18mmol)溶解于MeOH(2mL)中。将溶液在冰浴中冷却,然后用HCl(2M,20mL)处理。15分钟后,将对硝基苯四氟硼酸重氮盐(295mg,1.24mmol)分3部分经15分钟添加到溶液中,然后在0℃下搅拌另外1小时。然后将溶液用固体Na2CO3小心中和,直至溶液的pH值上升到7以上,并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。获得标题化合物(定量),并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(E)-N-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(7-((2-甲氧基乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-02):在2打兰小瓶中加入化合物4(50mg,0.22mmol)、化合物11(94mg,0.23mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,4mL)和HClO4(70%,40μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-02(60mg,65%)。
方案2:LGW16-03的合成路线。试剂和条件:a)2-溴乙基甲基醚,LiI,MeCN,80℃;b)I)2M HCl,NaNO2,0℃;II)K2CO3,0℃;c)化合物4,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
3-甲氧基-N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(12):将化合物8(1.0g,8.12mmol)、2-溴乙基甲基醚(2.31mL,24.4mmol)、LiI(761mg,5.68mmol)和K2CO3(2.24g,16.2mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。然后将反应混合物加热至80℃,并且搅拌12小时,之后添加2-溴乙基甲基醚(0.76mL,8.12mmol)。将反应混合物搅拌另外12小时,之后冷却至室温并用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的DCM(50-100%)/己烷作为洗脱液来进行纯化,得到呈清澈油的化合物12(1.62g,83%)。
3-甲氧基-N,N-双(2-甲氧基乙基)-4-亚硝基苯胺(13):将化合物12(1.2g,5.01mmol)溶解在冰冷的2M HCl溶液(15mL)中。经0.5小时向此溶液中逐部分添加NaNO2(381mg,5.52mmol),同时将溶液的温度保持低于5℃,使得未观察到棕色NOx蒸气。将反应混合物在冰浴中搅拌另外2小时。用固体K2CO3小心地将溶液碱化,直到溶液的pH值上升到8以上。然后用DCM(3×50mL)萃取水溶液,并且用盐水(50mL)对合并的有机层进行洗涤,然后在无水Na2SO4上进行干燥,并且在真空中浓缩。获得呈深绿色粘性油的标题化合物(1.03g,77%),所述标题化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(7-((2-甲氧基乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-03):在2打兰小瓶中加入化合物4(50mg,0.22mmol)、化合物13(63mg,0.23mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,5mL)和HClO4(70%,50μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌3小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-03(63mg,71%)。
方案3:LGW16-04的合成路线。试剂和条件:a)化合物7,K2CO3,MeCN,80℃;b)化合物11,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯胺(14):将化合物3(1.0g,5.98mmol)、化合物7(1.65g,7.18mmol)和K2CO3(1.24g,8.97mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌24小时,之后用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用EtOAc(10-30%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈淡橙油的化合物14(1.01g,63%)。
(E)-N-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(7-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-04):在2打兰小瓶中加入化合物14(50mg,0.19mol)、化合物11(78mg,0.20mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,4mL)和HClO4(70%,40μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌过夜,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-04(28mg,32%)。
方案4:LGW16-05的合成路线。试剂和条件:a)HClO4,90%i-PrOH,80℃。
2-甲氧基-N-(7-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)-N-(2-甲氧基乙基)乙-1-铵(LGW16-05):在2打兰小瓶中加入化合物14(50mg,0.19mmol)、化合物13(52mg,0.20mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,4mL)和HClO4(70%,40μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌3小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-05(49mg,59%)。
方案5:LGW16-07的合成路线。试剂和条件:a)Ac2O,H2O,50℃至室温;b)BH3-THF,THF,0℃至室温;c)2-溴乙基甲基醚,LiI,K2CO3,MeCN,80℃;d)I)2M HCl,对硝基苯四氟硼酸重氮盐,0℃;II)K2CO3,0℃;e)化合物14,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(15):将化合物8(2g,16.2mmol)悬浮在50mL DI水中,向其中缓慢添加乙酸酐(4.61mL,48.7mmol)。将反应混合物放置于超声浴中持续1分钟,然后在50℃的水浴中搅拌10分钟。将所产生的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却,并且小心地用NaOH(10%)水溶液中和。然后用DCM(3×50mL)萃取水溶液,并且用盐水对合并的有机层进行洗涤,在无水Na2SO4上进行干燥,然后在真空中浓缩。将产物留在漏斗中并风干过夜,以得到呈淡棕色油的化合物15(2.22g,83%),所述化合物在冷箱中冷却后固化,化合物15在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
N-乙基-3-甲氧基苯胺(16):将15(2.0g,12.2mmol)于无水THF(35mL)中的溶液在N2下在冰浴中搅拌30分钟。使用注射泵经30分钟将硼烷四氢呋喃络合物溶液(1M,35mL)添加到上述溶液中,同时保持溶液温度低于5℃。将所产生的反应混合物留在冰浴中并缓慢温热至室温。24小时后,将溶液再次放置于冰浴中,并且通过小心地添加MeOH直至没有气体逸出来破坏过量的硼烷试剂。将溶剂在减压下蒸发,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用一定梯度的EtOAc(5-20%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈棕色油的化合物16(1.39g,75%)。
N-乙基-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(17):将化合物16(1.0g,6.61mmol)、2-溴乙基甲基醚(1.38g,9.92mmol)、LiI(620mg,4.63mmol)和K2CO3(1.37g,9.92mmol)在N2下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并搅拌24小时,之后第二次添加2-溴乙基甲基醚(1.38g,9.92mmol)。将反应混合物搅拌另外48小时,之后用DCM(40mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用一定梯度的DCM(10-40%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈清澈油的化合物17(1.17g,85%)。
(E)-N-乙基-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-((4-硝基苯基)二氮烯基)苯胺(18):将化合物17(300mg,1.43mmol)溶解于MeOH(2mL)中。将溶液在冰浴中冷却,然后用HCl(2M,20mL)处理。15分钟后,将对硝基苯四氟硼酸重氮盐(374mg,1.58mmol)分3部分经15分钟添加到溶液中,然后在0℃下搅拌另外2小时。然后将溶液用固体Na2CO3小心中和,直至溶液的pH值上升到7以上,并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。获得标题化合物(定量),并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(E)-N-乙基-2-甲氧基-N-(7-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-07):在2打兰小瓶中加入化合物14(50mg,0.19mmol)、化合物18(70mg,0.20mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,4mL)和HClO4(70%,40μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-07(29mg,37%)。
方案6:LGW16-10的合成路线。试剂和条件:a)TsCl,NaOH,THF/H2O,0℃至室温;b)NaI,丙酮,室温;c)化合物3,K2CO3,MeCN,80℃;d)NaH,MeI,THF,0℃至室温;e)I)2M HCl,NaNO2,0℃;II)K2CO3,0℃;f)化合物22,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)4-甲基苯磺酸乙酯(20):向三乙二醇单甲醚(5g,30.5mmol)的THF溶液(25mL)中添加NaOH(20%,25mL)。将所产生的溶液在冰浴中冷却,然后逐滴添加含TsCl(6.97g,36.5mmol)的THF(25mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,并且温热至室温过夜。将反应混合物倒入到HCl(5%)溶液中。用CHCl3(4×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。获得标题化合物(定量),并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1-碘代-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(21):向化合物20(1.5g,4.71mmol)的丙酮(20mL)溶液中按一部分添加NaI(1.06g,7.07mmol)。将反应混合物覆盖以避光,并且在室温下搅拌过夜。将固体通过真空过滤通过Celite去除,并且将滤液使用旋转蒸发器浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并且用DI水(50mL)洗涤。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层用1%NaHSO3(50mL)、盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。使用一定梯度的EtOAc(5-30%)/己烷作为洗脱液通过快速柱色谱法进行纯化得到呈黄色油的化合物21(0.92g,72%)。
N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯胺(22):将化合物3(1.0g,5.98mmol)、化合物21(1.97g,7.18mmol)和K2CO3(1.24g,8.97mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌24小时,之后用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用EtOAc(15-50%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈棕色油的化合物22(1.20g,64%)。
N,N-二乙基-3-甲氧基苯胺(24):将化合物23(5.0g,30.2mmol)在N2下溶解于无水THF(50mL)中,并在冰浴中冷却30分钟。将NaH(60%,3.63g,90.8mmol)分3部分经10分钟添加到溶液中,同时将温度保持在5℃以下。10分钟后,将MeI(7.54mL,121mmol)按一部分添加到反应混合物中。将所得悬浮液缓慢温热到室温并搅拌过夜。完成后,将DI水添加到反应混合物中以破坏过量的NaH。在减压下去除有机溶剂并且用DCM(3×100mL)萃取残留物。将合并的有机层用盐水冲洗,经无水Na2SO4干燥,并且使用旋转蒸发器去除溶剂。将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法,使用一定梯度的DCM(50-100%)/己烷作为洗脱液来进行纯化,以得到呈透明油的化合物24(4.7g,88%)。
N,N-二乙基-3-甲氧基-4-亚硝基苯胺(25):将化合物24(1.08g,6.02mmol)溶解在冰冷的2M HCl溶液(15mL)中。在1小时内向上述溶液中分批添加NaNO2(457mg,6.63mmol),同时将溶液的温度保持低于5℃,使得未观察到棕色NOx蒸气。将反应混合物搅拌另外2小时。用固体K2CO3小心地将溶液碱化,直到溶液的pH值上升到8以上。之后,将沉淀物通过布赫纳漏斗过滤并用小部分DI水洗涤。将产物留在漏斗中并风干过夜,以提供呈绿色固体的化合物25(1.05g,84%),所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
N-乙基-N-(7-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙胺(LGW16-10):在2打兰小瓶中加入化合物22(50mg,0.16mmol)、化合物25(35mg,0.17mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,3mL)和HClO4(70%,30μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-10(14mg,21%)。
方案7:LGW16-19的合成路线。试剂和条件:a)HClO4,90%i-PrOH,80℃。
(E)-N-乙基-2-甲氧基-N-(7-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-19):在2打兰小瓶中加入化合物22(50mg,0.16mmol)、化合物18(60mg,0.17mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,3mL)和HClO4(70%,30μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-19(41mg,57%)。
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方案8:LGW16-22的合成路线。试剂和条件:a)TsCl,NaOH,THF/H2O,0℃至室温;b)NaI,丙酮,室温;c)化合物3,K2CO3,MeCN,80℃;d)化合物25,HClO4,90%i-PrOH,80℃。
4-甲基苯磺酸2,5,8,11-四氧十四烷-13-基酯(27):向四乙二醇单甲醚36(5g,24.0mmol)的THF溶液(25mL)中添加NaOH(20%,25mL)。将所产生的溶液在冰浴中冷却,然后逐滴添加含TsCl(6.01g,28.8mmol)的THF(25mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,并且温热至室温过夜。将反应混合物倒入到HCl(5%)溶液中。用CHCl3(4×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。获得标题化合物(定量),并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
13-碘代-2,5,8,11-四氧十四烷(28):向化合物27(1.3g,3.59mmol)的丙酮(15mL)溶液中按一部分添加NaI(0.807g,5.38mmol)。将反应混合物覆盖以避光,并且在室温下搅拌过夜。将固体通过真空过滤通过Celite去除,并且将滤液使用旋转蒸发器浓缩。将残余物用EtOAc(25mL)稀释并且用DI水(25mL)洗涤。然后用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机层用1%NaHSO3(25mL)、盐水洗涤,并且在无水Na2SO4上干燥,然后在真空中浓缩。使用一定梯度的EtOAc(20-50%)/己烷作为洗脱液通过快速柱色谱法进行纯化得到呈黄色油的化合物28(0.77g,68%)。
N-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-2,5,8,11-四氧十四烷-13-胺(29):将化合物3(0.35g,2.09mmol)、化合物28(0.80g,2.51mmol)和K2CO3(0.43g,3.14mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(10mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌24小时,之后用DCM(20mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法使用EtOAc(50-100%)/己烷作为洗脱液来进行纯化以得到呈红色油的化合物29(0.47g,63%)。
N-(7-((2,5,8,11-四氧十四烷-13-基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)-N-乙基乙胺(LGW16-22):在2打兰小瓶中加入化合物22(100mg,0.28mmol)、化合物25(61mg,0.294mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,5mL)和HClO4(70%,50μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌过夜,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-22(18mg,14%)。
方案10:LGW16-31的合成路线。试剂和条件:a)HClO4,90%i-PrOH,80℃。
(E)-2-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-N-(7-((2-甲氧基乙基)氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)乙-1-铵(LGW16-31):在2打兰小瓶中加入化合物4(50mg,0.22mmol)、化合物32(73mg,0.23mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,3mL)和HClO4(70%,30μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-31(48mg,49%)。
方案11:LGW16-29的合成路线。试剂和条件:a)LiI,2-溴乙基甲基醚,MeCN,80℃;b)化合物7,MeCN,80℃;c)I)2M HCl,NaNO2,0℃;II)K2CO3,0℃;d)HClO4,90%i-PrOH,80℃。
3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(30):将化合物8(1g,8.12mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.915mL,9.74mmol)、LiI(543mg,4.06mmol)和K2CO3(1.69g,12.2mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(20mL)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌过夜,之后冷却至室温,并且用DCM(50mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的DCM(50-100%)/己烷作为洗脱液来进行纯化,得到呈清澈油的化合物30(1.13g,73%)。
3-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(31):将化合物30(0.68g,3.75mmol)、化合物7(1.29g,5.63mmol)和K2CO3(1.04g,7.50mmol)在N2条件下悬浮在无水MeCN(15mL)中。然后将反应混合物加热至80℃,并且搅拌12小时,之后第二次添加化合物7(0.43g,1.88mmol)。将反应混合物搅拌另外12小时,之后冷却至室温并用DCM(30mL)稀释。将固体通过真空过滤通过Celite去除。使用旋转蒸发器去除溶剂,并且将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的EtOAc(5-30%)/己烷作为洗脱液来进行纯化,得到呈浅黄色油的化合物31(0.82g,77%)。
3-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-亚硝基苯胺(32):将化合物31(0.36g,1.27mmol)溶解在冰冷的2M HCl溶液(5mL)中。经0.5小时向此溶液中逐部分添加NaNO2(106mg,1.52mmol),同时将溶液的温度保持低于5℃。将反应混合物在冰浴中搅拌另外2小时。用固体K2CO3小心地将溶液碱化,直到溶液的pH值上升到8以上。然后用DCM(3×25mL)萃取水溶液,并且用盐水(25mL)对合并的有机层进行洗涤,然后在无水Na2SO4上进行干燥,并且在真空中浓缩。获得呈深绿色粘性油的标题化合物(0.34g,85%),所述标题化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(E)-N-(7-(乙基氨基)-8-甲基-3H-吩噁嗪-3-亚基)-2-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)乙-1-铵(LGW16-29):在2打兰小瓶中加入化合物33(50mg,0.33mmol)、化合物32(108mg,0.35mmol)和磁性搅拌棒。向小瓶中添加i-PrOH/H2O(9:1,3mL)和HClO4(70%,30μL)的溶液。将所产生的溶液在90℃下搅拌4小时,以得到深蓝色溶液,所述深蓝色溶液在减压下进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用一定梯度的含有0.5%甲酸的CHCl3和MeOH(梯度,2-15%的MeOH/CHCl3)来进行纯化,以得到化合物LGW16-29(80mg,58%)。
表1A和表1B:具有神经特异性并且在衍生后有潜力用于近红外荧光团的当前小分子有机荧光团。
表1A
表1B
参考文献
1.查斯,B.使用连续、相位调制和脉冲光与对血液和血液氧合的定量的近红外图像(Near-infrared images using continuous,phase-modulated,and pulsed lightwith quantitation of blood and blood oxygenation).纽约科学院年报(Annals ofthe New York Academy of Sciences)838,29-45(1998)。
2.瓦尔迈杰,A.L.,赫特曼,M.(Hutteman,M.),范德沃斯特,J.R.(van der Vorst,J.R.),范德维尔德,C.J.(van de Velde,C.J.)和弗兰吉奥尼,J.V.使用近红外荧光的图像引导的癌症外科手术(Image-guided cancer surgery using near-infraredfluorescence).自然评论:临床肿瘤学10,507-518(2013)。
3.弗兰吉奥尼,J.V.体内近红外荧光成像(In vivo near-infraredfluorescence imaging).化学生物学新见(Current opinion in chemical biology)7,626-634(2003)。
4.吉布斯,S.L.用于图像导引的外科手术的近红外荧光(Near infraredfluorescence for image-guided surgery).医学和外科手术中的定量成像2,177-187(2012)。
5.惠特尼M.A.(Whitney M.A.)等人荧光肽在小鼠的外科手术期间突出外周神经(Fluorescent peptides highlight peripheral nerves during surgery in mice)自然生物技术(Nature biotechnology)29,352-356(2011)。
6.吴,C.(Wu,C.)等人用于对CNS中的髓鞘化白质进行成像的分子探针(Molecularprobes for imaging myelinated white matter in CNS).医药化学杂志51,6682-6688(2008)。
7.王,C.等人髓鞘形成的原位荧光成像(In situ fluorescence imaging ofmyelination).组织化学与细胞化学杂志:组织化学学会官方杂志58,611-621(2010)。
8.斯坦科夫,B.等人通过正电子发射层析的CNS髓鞘的成像(Imaging of CNSmyelin by positron-emission tomography)美国国家科学院院刊103,9304-9309(2006)。
9.科特罗,V.E.等人术中通过髓鞘选择性造影剂对外周和中枢神经进行荧光成像(Intraoperative fluorescence imaging of peripheral and central nerves througha myelin-selective contrast agent)分子成像与生物学:MIB:分子成像学会官方出版物14,708-717(2012)。
10.吉布斯,S.L.等人神经突出荧光团的结构-活性关系(Structure-activityrelationship of nerve-highlighting fluorophores)公共科学图书馆综合8,e73493(2013)。
11.吉布斯-斯塔特,S.L.等人用于图像引导的外科手术的神经突出荧光造影剂(Nerve-highlighting fluorescent contrast agents for image-guided surgery)分子成像10,91-101(2011)。
12.迈耶斯,J.R.等人点亮感觉:通过非选择性离子通道对感觉细胞的FM1-43装载(Lighting up the senses:FM1-43 loading of sensory cells through nonselectiveion channels.)神经学杂志:神经科学学会官方杂志23,4054-4065(2003)。
13.吉布斯-斯塔特,S.L.等人对椎间盘的纤维环具有特异性的分子成像剂(Molecular imaging agents specific for the annulus fibrosus of theintervertebral disk).分子成像9,128-140(2010)。
14.帕克,M.H.等人原型神经特异性近红外荧光团(Prototype nerve-specificnear-infrared fluorophores)治疗诊断学4,823-833(2014)。
15.王,C.等人髓鞘形成的纵向近红外成像(Longitudinal near-infraredimaging of myelination).神经学杂志:神经科学学会官方杂志31,2382-2390(2011)。
Claims (14)
1.一种式(I)化合物,
其中:
R1选自以下的群组:-X1、-(CH2)n1-SO3-、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-X1;
以及
R2和R3各自独立地选自以下的群组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、
-(CH2)n1-SO3-、-(CH2)n1-N+(CH3)3、-CH2-CH2-O-X1、
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n2-X1、-CH2-CH2-CH2-O-X1和
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n3-X1;
以及
X1在每个实例中独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n2是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n3是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;
条件是n2+n4的总和不大于10;
条件是n3+n5的总和不大于10;
条件是n2+n5的总和不大于10;并且
条件是n3+n4的总和不大于10。
2.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(II):
其中:
R1和R2各自独立地选自以下的群组:-(CH2)n1-SO3 -、-(CH2)n1-N+(CH3)3;
-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH3;
-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-O]n4-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3;
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH3;以及
-CH2-CH2-CH2-O-[CH2-CH2-CH2-O]n5-CH2-CH3;
n1是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3和4;
n4是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8;并且
n5是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4、5、6、7和8。
3.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(III):
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6、n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
4.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(IV):
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
5.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(V):
其中:
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6和n7各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
6.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(VI):
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
7.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(VII):
X1a选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
8.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(VIII):
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n7和n8各自是在每个实例中独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
9.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(IX):
其中:
X1a、X1b和X1c各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3;并且
n6是独立地选自以下的群组的整数:1、2、3、4和5。
10.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(X):
其中:
n是选自以下的整数:2、3、4和5;
X1为C1-C6烷基;并且
X1a和X1b各自独立地选自以下的群组:C1-C6直链或具支链烷基、C2-C6直链或具支链烯基、C1-C6直链或具支链炔基和-Si(C1-C4烷基)3。
11.根据权利要求1所述的化合物,其选自以下的群组:
以及
12.一种组合物,其包括根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
13.一种组合物,其包括根据权利要求1所述的化合物以及缓冲盐水。
14.一种在术中检测进行外科手术的受试者的神经的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在外科手术之前或期间向所述受试者经全身施用有效量的包括根据权利要求1所述的化合物的组合物以形成经染色的组织;以及
b)对所述受试者的所述经染色的组织进行成像,由此在术中检测所述受试者的神经。
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