BR102017002700A2 - formulação farmacêutica contendo dietilcarbamazina para uso na profilaxia e no tratamento de doenças inflamatórias humanas e veterinárias - Google Patents
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Abstract
?formulação farmacêutica contendo dietilcarbamazina para uso na profilaxia e no tratamento de doenças inflamatórias humanas e veterinárias?. a presente invenção refere-se ao uso de formulações farmacêuticas e/ou veterinárias contendo dietilcarbamazina (dec) para uso com fins terapêutico para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas em humanos e/ou animais.
Description
(54) Título: FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINA PARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS (51) Int. Cl.: A61K 9/51; A61K 47/02; A61K 47/34; A61K 31/495; A61K 47/30; (...) (73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA (72) Inventor(es): FRANCISCO JAIME BEZERRA MENDONÇA JÚNIOR; ELQUIO ELEAMEN DE OLIVEIRA; CHRISTINA ALVES PEIXOTO; GABRIEL BARROS RODRIGUES; BRENNDA MARTINS GABÍNIO (85) Data do Início da Fase Nacional:
10/02/2017 (57) Resumo: 7FORMULAÇÃO
FARMACÊUTICA CONTENDO
DIETILCARBAMAZINA PARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS?. A presente invenção referese ao uso de formulações farmacêuticas e/ou veterinárias contendo dietilcarbamazina (DEC) para uso com fins terapêutico para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas em humanos e/ou animais.
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1/13 “FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINA PARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
HUMANAS E VETERINÁRIAS” [001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas e/ou veterinárias contendo dietilcarbamazina (DEC) para uso com fins terapêutico para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas para uso humano ou animal.
[002] A presente invenção foi desenvolvida principalmente para ser utilizada na profilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias agudas ou crônicas humanas, em especial: doença obstrutiva crônica, asma, hipertensão pulmonar, inflamação pulmonar aguda como a Síndrome do desconforto respiratório (SDRA), pleurite, hepatite, cirrose, asma, artrite, artrose e veterinárias.
[003] A presente invenção se baseia em experimentos que comprovam que a DEC incorporada numa formulação farmacêutica (DEC-nanosistema) quando administrada através de uma das vias de administração descritas a diante, apresenta resposta anti-inflamatória superior a DEC administrada isoladamente.
[004] Outro aspecto desta invenção refere-se ao novo método de tratamento de enfermidades inflamatórias, aguda ou crônica em um indivíduo ou animal, o qual compreende a administração ao indivíduo ou animal com necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de DECnanosistema.
[005] Para aumentar a eficácia a DEC-nanosistema pode ser administrada ou combinada com um ou mais agentes anti-inflamatórios, ou imunomodulatórios, corticoides, analgésicos, antitumoral, antimicobacteriano, fungicida ou antibiótico ou imunobiológicos comumente indicado ou utilizados para tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias.
[006] O uso dessas preparações farmacêuticas contendo DEC podem ajudar a prevenir ou tratar diversas patologias inflamatórias agudas ou crônicas. Como descrito no uso de preparações farmacêuticas ou veterinárias como agente filaricida, no tratamento de infecções por microfilária.
[007] A dietilcarbamazina (DEC), quimicamente 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina, é um fármaco amplamente utilizado na terapêutica da filariose e apresenta excelente tolerabilidade com baixos efeitos colaterais, comercialmente a DEC é vendida sob a forma de sais, onde os mais comuns são cloridrato, citrato ou fosfato.
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2/13 [008] Apesar de milhões de doses distribuídas gratuitamente contra as filaríases em todo o mundo, o uso de DEC gera o aparecimento de algumas reações adversas. As queixas mais comumente encontradas são náuseas, vômito, dores abdominais, diarreias e dores de cabeça (FRANCIS et al., 1985; PARTONO et al., 1981).
[009] A partir de 1950, a DEC começou a ser comercializada sob a forma de sal citratado por inúmeras companhias farmacêuticas sob diferentes nomes. É um pó branco, muito solúvel em água, estável, mesmo em condições de umidade e temperatura muito elevadas, e resiste, inclusive, à autoclavagem. A denominação dietilcarbamazina genericamente se refere à sua forma citratada, uma vez que é mais comumente utilizada (DREYER E NORÕES, 1997).
[010] A DEC é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, atingindo um pico de sua concentração plasmática entre uma a três horas após a ingestão oral, não se concentrando em nenhum órgão específico, sendo metabolizado no fígado e sua excreção é basicamente renal (ILONDU et al., 2000).
[011] Parte dos efeitos filaricidas atribuídos à DEC deve-se a sua interferência no metabolismo do ácido araquidônico. Esta alteração do metabolismo do ácido araquidônico confere à dietilcarbamazina, propriedades anti-inflamatórias, que são amplamente descritas na literatura (MAIZELS E DENHAM, 1992; PEIXOTO e SILVA 2014).
[012] Sabe-se que a via do ácido araquidônico inclui as enzimas lipoxigenase (LOX) e ciclooxigenase (COX). A via da COX apresenta similaridade com a via do óxido nítrico, ambas possuem isoformas constitutivas e induzíveis de suas enzimas e controlam as respostas inflamatórias (MCGARRY, et al., 2005).
[013] Alguns relatos clínicos têm mostrado bons resultados com a utilização da DEC em pacientes com asma brônquica, onde o tratamento foi efetivo em conter os ataques agudos provocados por essa doença (SRINIVAS e ANTANI, 1971; LIU et al., 1997).
[014] Queto et al. (2010) mostraram que a DEC tem importante ação no bloqueio da inflamação eosinofílica pulmonar em camundongos sensibilizados com ovalbumina. Foi observado que a DEC bloqueia a hiper-reatividade pulmonar, a produção de citocinas, na ativação e migração de eosinófilos e a eosinofilopoiese in vivo e in vitro.
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3/13 [015] Resultados semelhantes foram obtidos utilizando outro modelo experimental, onde Ribeiro et al. (2013) avaliaram a atividade anti-inflamatória de DEC em um modelo de inflamação pulmonar aguda (pleurisia induzida por carragenina). A injeção de carragenina na cavidade pleural induziu o acúmulo de fluido que contém um grande número de células polimorfonucleares (PMNs), assim como a infiltração de PMNs no tecido pulmonar e o aumento da produção de nitrito, fator de necrose tumoral α (TNF-α), aumento expressão de interleucina-ΐβ (IL-Ιβ), ciclooxigenase (COX2), óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator nuclear kappa B (NF-kB).
[016] Após a administração oral de DEC (50 mg/kg), ocorreu uma redução significativa em todos os marcadores de inflamação. Os autores demonstraram que o tratamento com DEC diminuiu significativamente a expressão de COX-2 no tecido pulmonar, como observado com outros fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (RIBEIRO et al., 2013). Pode-se notar que, além de inibir lipoxigenases (LOX) e ciclooxigenases (COX), a DEC também bloqueia a ativação do NFkB. A evidência experimental sugere claramente que NF-kB desempenha um papel central na regulação de vários genes responsáveis para a geração de mediadores ou proteínas na inflamação pulmonar, bem como inflamação hepática tais como TNF-α, ΓΕ-1β, iNOS e COX-2 (IMPELLIZZERI et al., 2011, DOMITROVIC et al., 2011). Portanto, a inibição da liberação de TNF-α IL-α 1β pela DEC poderia ser atribuída aos efeitos inibitórios da ativação de NF-kB.
[017] Recentes estudos analisaram o potencial da DEC frente à hepatite alcoólica, conferindo uma diminuição da atividade das transaminases e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-6) e do fator nuclear kappa B (SANTOS ROCHA et al., 2012).
[018] Rodrigues et al. (2015) demonstraram que a tratamento com a DEC foi capaz de reduzir os danos no fígado, conteúdo de colágeno, a expressão de marcadores inflamatórios; melhorando parâmetros bioquímicos (colesterol total, colesterol lipoproteína de alta densidade, teor de triglicéridos e aspartato aminotransferase), além de aumentar a expressão de marcadores antiinflamatórios (AMPK e a interleucina-10).
[019] Em desenho experimental de doença hepática crônica induzida pelo tetracloreto de carbono (CCL4), o dano hepatocelular observado pela presença de necrose, fibrose e infiltrados inflamatórios foi reduzido nos animais tratados com DEC.
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4/13 [020] Áreas fibróticas e marcadores inflamatórios tais como, COX-2, IL-Ιβ, MDA, TGF-β e aSMA também foram significativamente diminuídos após o esquema terapêutico com a DEC. Por outro lado, a DEC aumentou a expressão da citocina anti-inflamatória IL-10, conferindo assim, uma ação anti-inflamatória. Neste trabalho conclui-se que a DEC apresentou benefícios atuando como um fármaco hepatoprotetor, anti-inflamatório e anti-fibrótico (ROCHA et al., 2014).
[021] Diferentes modelos animais e abordagens experimentais também têm indicado o uso da DEC como um imunomodulador potencial. A patente US 4900548A reivindica o uso da DEC como um estimulador de interações imunológicas antígeno-anticorpo com possível ação antiviral. Já a patente US 4578268A reivindica implantes subcutâneos e intramusculares de formulações DEC de liberação lenta, para controle da filariose por longo período de tempo.
[022] Os únicos trabalhos que se tem relato referente a incorporação da DEC em formulações farmacêuticas são o trabalho de Siram et al., 2014, onde foram obtidas nanoparticulas lipídicas sólida de citrato de DEC para tratamento de filariose no intuito de avaliar alterações nas características farmacocinéticas do fármaco, em especial o tempo de retenção do fármaco no organismo. O grupo de pesquisa observou que a incorporação de DEC nas nanoparticulas lipídicas foi capaz de aumentar a quantidade de DEC que atinge os gânglios linfáticos, e aumentar o tempo de retenção do fármaco no organismo, provocando assim um melhor efeito terapêutico, para tratamento da filariose. Esses relatos, associado a outras publicações existentes, evidenciam que a DEC possui propriedades anti-inflamatórias, imunomodulatórias e anti-fibróticas comprovadas, além do seu uso terapêutico principal como droga filaricida.
[023] A indústria farmacêutica, nas últimas décadas tem empregado esforços no sentido de buscar segundos usos de fármacos comercialmente disponíveis. Esse procedimento mostra-se menos oneroso que o processo de descoberta de uma nova entidade química inédita (nova droga), além de diminuir o tempo necessário para aprovação do uso da droga por parte dos órgãos regulatórios, visto a menor necessidade de ensaios e comprovações pré-clínicas e clínicas.
[024] Dessa forma a presente invenção tem seu carácter inovador no sentido de reivindicar o uso de formulações farmacêuticas e/ou veterinárias contendo DEC para fins terapêuticos para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas.
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5/13 [025] A presente invenção demonstra que a incorporação de DEC em formulações farmacêuticas apresentam maior eficácia anti-inflamatória, com redução da dose e de tempo de tratamento em modelos experimentais de inflamação em comparação com grupos tratados apenas com DEC.
[026] Destaca-se que a incorporação da DEC em nanosistemas permite a criação de um sistema de liberação controlada in situ, de modo a regular e potencializar a ação anti-inflamatória da DEC. E também inclui o uso de quaisquer sais fisiologicamente aceitáveis e/os quaisquer sais de bases convencionais da DEC, que sejam incorporados em formulações farmacêuticas e/ou veterinárias para uso com fins terapêuticos para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas. Como exemplo de sais, incluem-se: os sais de metais alcalinos, de preferência (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e magnésio) e os sais de amônio derivados a partir de amônia ou de aminas orgânicas, tendo de 1 a 16 átomos de carbono, por meio de exemplo e com preferência etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
[027] As formulações farmacêuticas de DEC de acordo com a presente invenção podem atuar sistemicamente e/ou localmente. Para este propósito, eles podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, por via parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, oral, vaginal, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, via ótica, ou como um implante ou stent.
[028] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior, que liberam as formulações farmacêuticas contendo DEC rapidamente e/ou de uma forma modificada/controlada e que contêm a DEC de acordo com a presente invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou forma dissolvida ou sob forma de sais, por exemplo comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com resistência ao suco gástrico retardado ou por meio da dissolução ou revestimentos insolúveis que controlam a liberação do composto de acordo com a presente invenção), os comprimidos ou filmes/hóstias, que se desintegram rapidamente na cavidade bucal, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, pastilhas, pós, emulsões, suspensões, pílulas, pós, grânulos, drágeas, aerossóis ou soluções.
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6/13 [029] A administração parentérica pode ignorar uma etapa de absorção (por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intracardial, intraespinal ou intralombalmente) ou incluir uma absorção (por exemplo, por via intramuscular, por via subcutânea, intracutânea, por via percutânea ou por via intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parentérica incluem as preparações para injeção e infusão, sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados e pós estéreis.
[030] Para as outras vias de administração, os exemplos adequados são medicamentos de inalação (incluindo os inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays; comprimidos para a administração lingual, sublingual ou bucal, filmes ou cápsulas/hóstias, supositórios, preparações de ouvido ou olhos, cápsulas vaginais, óvulos, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), géis, suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo adesivos), leite, pastas, espumas, pós, implantes ou stents.
[031] A presente invenção proporciona as formas farmacêuticas que compreendem formulações farmacêuticas contendo DEC, normalmente em conjunto com um ou mais auxiliares farmaceuticamente adequados (adjuvantes/excipientes farmacêuticos), e o uso dos mesmos para os fins acima mencionados.
[032] A preparação contendo DEC de acordo com a presente invenção para gerar uma formulação farmacêutica é realizada de um modo conhecido per se, através da conversão da DEC para a forma de administração desejada, com os agentes auxiliares habituais de uma formulação farmacêutica. Carreadores e formulações adequadas são conhecidos dos elementos versados na técnica ou poderão ser obtidos a partir de, por exemplo United States Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia, Farmacopéia Brasileira, Remington's e similares.
[033] Os agentes auxiliares usados podem, por exemplo, ser substâncias veiculares, agentes de enchimento, desintegrantes, aglutinantes, umectantes, agentes de deslizamento, absorventes e adsorventes, diluentes, solventes, cossolventes, emulsionantes, solubilizantes, corretores de gosto, corantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, sais para modificação da pressão osmótica ou tampões. Também são considerados como agentes auxiliares: lipídios, ciclodextrinas, tensoativos não iônicos, polímeros como (acrilatos e seus derivados, poli- -caprolactona, ácido poli(lático), ácido poli(glicólico), ácido poli lático co-glicólico, derivados metacrilados, colesterol, entre outros.
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Ί/13 [034] Os agentes auxiliares usados no contexto da presente invenção, podem, por exemplo, ser sais de sacarídeos (mono-, di-, tri-, oligo- e/ou polissacarídeos), proteínas, aminoácidos, peptídeos, gorduras, ceras, óleos, hidrocarbonetos e os derivados dos mesmos e os auxiliares podem ser de origem natural ou sintética ou parcialmente sintética.
[035] As formulações farmacêuticas da presente invenção podem se apresentar na forma sólida, por exemplo na forma de comprimidos, pastilhas, pílulas, supositórios, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, filmes, hóstias, sistemas transdérmicos revestidos de açúcar ou em forma semissólida, por exemplo, como pomadas, cremes, géis, supositórios, emulsões ou em forma líquida, por exemplo como soluções, tinturas, suspensões ou emulsões. As formulações farmacêuticas desta invenção podem se apresentar ainda sob a forma de novas formas farmacêuticas incluindo: lipossomas, complexos com ciclodextrina, nanoesferas, nanocapsulas, nanopartículas, microcápsulas, microesferas, nanoemulsões, microemulsões e partículas lipídicas sólidas.
[036] A presente invenção proporciona, além disso, o uso de formulações farmacêuticas de DEC de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de doenças inflamatórias agudas e/ou crônicas em humanos ou animais.
[037] As formulações farmacêuticas de DEC de acordo com a presente invenção podem ser empregados por si só, de forma isolada ou individual ou, se necessário, em combinação com uma ou outras substâncias farmacologicamente ativas, desde que esta combinação não conduza a efeitos secundários inaceitáveis. Por conseguinte, a presente invenção proporciona ainda os medicamentos que compreendem uma formulação farmacêutica de DEC de acordo com a presente invenção e um ou mais outros compostos ativos ou medicamentos, em particular usados na profilaxia e/ou para a terapia das doenças inflamatórias.
[038] Até o presente momento, não existem tecnologias, ou patentes equivalentes que possam ser comparadas com a presente invenção em sua essência. O que existem são diversos princípios ativos (diclofenaco, ibuprofeno, acido acetil salicílico, etc) e medicamentos e/ou formas farmacêuticas (géis, comprimidos, capsulas, injetáveis, etc) que tem utilidade e aplicação também para patologias de caráter inflamatório, porém como não existem até a presente data medicamentos ou drogas eficientes com reversão completo de processos inflamatórios de doenças crônicas, essa invenção pode se tornar uma nova alternativa.
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8/13 [039] A presente invenção demonstra a possibilidade de um segundo uso de um principio ativo (dietilcarbamazina) já conhecido e utilizado na terapêutica para tratamento de filarioses (medicamento de escolha), que depois de ser avaliado demostrou apresentar também potente ação antiinflamatória.
[040] A atividade antiinflamatória da DEC é amplamente descrita na literatura, porém a incorporação desse principio ativo em preparações farmacêuticas não é relatada, e após a realização de diversos ensaios experimentais, pudemos comprovar que o uso de preparações farmacêuticas contendo DEC apresentam atividade anti-inflamatória superior ao fármaco administrado isoladamente, necessitando de menor dose, para obtenção de resultados superiores, além de prolongar o tempo de liberação da DEC no organismo.
[041] Além disso, muitos das antiinflamatórios atualmente disponíveis apresentam severas reações adversas, a exemplo de alergias, toxicidade gástrica, essa invenção pode se tornar uma alternativa para pacientes que tem intolerância a uso dos convencionais anti-inflamatórios não esteroidais (AINES).
[042] Por exemplo, as formulações farmacêuticas de DEC de acordo com a presente invenção podem ser combinados com outras substâncias ou agentes anti-inflamatórios, ou imunomodulatórios, corticoides, analgésicos, antitumoral, antimicobacteriano, fungicida ou antibiótico ou imunomoduladoras, usados corriqueiramente em associação ou para tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias agudas ou crônicas. De maneira muito promissora, as formulações farmacêuticas de DEC de acordo com a presente invenção também podem ser combinadas com terapias biológicas, a exemplo de anticorpos e outras proteínas recombinantes.
[043] Exemplo de preparação farmacêutica contendo DEC que pode ser utilizada para o tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas em humanos ou animais.
[044] Formulação de nanosistemas de DEC podem ser preparadas através da técnica de polimerização interfacial em sistema emulsionado tipo hidrofílico/lipofílico/hidrofílico (a/o/a) como se segue para obter nanopartículas poliméricas, contendo DEC, excipientes e veículo farmacêuticamente aceitáveis:
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9/13 [045] Exemplo 1. Nanopartículas poliméricas contendo DEC, nanopartículas formadas a partir da formação de uma emulsão múltipla a/o/a (água/óleo/água) seguida pela evaporação do solvente onde a fase aquosa 1 compreende a DEC e água; e a fase orgânica compreende um polímero hidrofóbico, um solvente orgânico e um tensoativo de baixo EHL e a segunda fase aquosa compreende um estabilizante e água.
[046] O processo de preparação das nanopartículas consiste na solubilização da DEC em água; da solubilização do polímero hidrofóbico e do tensoativo de baixo EHL em solvente orgânico, por exemplo diclorometano (hora chamados de fase orgânica). Mistura dessas duas soluções, forma a primeira emulsão água/óleo. Em seguida esta emulsão primária é adicionada a uma fase de água e estabilizantes sob agitação intensa para a formação das nanopartículas contendo DEC, em seguida o solvente orgânico utilizado (no caso descrito o diclorometano) é retirado sob pressão reduzida, por exemplo com auxílio de um evaporador rotativo.
[047] As suspensões aquosas contendo as nanopartículas de DEC da presente invenção podem ser obtidas variando-se as concentrações do princípio ativo, excipientes e veículos farmacêuticos nas faixas compreendidas entre: 0,001 a 20% de dietilcarbamazepina; de 0,001 a 30% de polímero hidrofóbico; de 0,001 a 30% de tensoativo; de 0,001 a 30% de estabilizante; e de 0,001 a 90% de água.
[048] A tabela 1, descreve um exemplo de uma formulação específica obtida. Porém, deve ser entendido que tais exemplos são apresentados apenas para finalidade ilustrativa e comprobatória do sucesso da presente invenção. E quaisquer modificações á luz da formulação aqui apresentada, com alterações dos percentuais do princípio ativo (DEC), percentuais de excipientes, de solventes, ou de veículos farmacêuticos utilizados no intuito de se obter nanopartículas contendo DEC estão no escopo dessa invenção e de suas reivindicações.
[049] Tabela 1 : Materiais (DEC, solventes, excipientes, e veículos) empregados para preparação da suspensão de nanopartículas de DEC.
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10/13 [050] Tabela 1.Caracterização da formulação suspensão de nanopartículas de DEC.
| Componente | Quantidade |
| Fase aquosa 1 | |
| Água destilada | 1ml |
| Dietilcarbamazepina | 25mg |
| Fase oleosa | |
| diclorometano | 10ml |
| Poli(£-caprolactona | 50mg |
| Pluronic F68 | 30mg |
| Fase aquosa 2 | |
| Polivinilalcool | 200mg |
| Água | 40ml |
[051] Exemplo 2. Determinação do tamanho de partícula e do potencial zeta [052] Para confirmação do tamanho nanométrico e unimodal da suspensão nanométrica de DEC o tamanho médio e o índice de polidispersão das nanopartículas foi determinado por difração a laser usando equipamento NanoZS 90 (Malvern). Para análise as amostras foram diluídas em água ultra pura na proporção de 1:20. O potencial zeta foi medido utilizando-se o mesmo equipamento, porém as suspensões foram diluídas em solução de NaCl 1 mM.
[053] Exemplo 3. Cinética de liberação e doseamento da dietilcarbamazepina na formulação [054] Para estudo do perfil de liberação da DEC da formulação foi empregado o método de diálise 10 mL da formulação foi adicionada em sacos de diálise e em tempos pré-determinados foi quantificado por espectrofotometria a quantidade de dietilcarbamazepina liberada no meio.
[055] Exemplo 4. Caracterização morfológica da formulação [056] A análise for realizada utilizando-se microscópio eletrônico de transmissão. A formulação foi depositada em suportes de cobre e coradas negativamente. Após secagem a formulação foi microfotografada.
[057] As formulações apresentaram um tamanho médio de 315 ± 5nm com um PDI de 0,2 e distribuição unimodal, o potencial zeta foi de -5 ± 1,2 mV.
[058] A análise por MET demonstrou que as nanopartículas se apresentaram com formas esféricas ou oblongas e individualizadas, de acordo com a Figura 2.
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11/13 [059] O perfil de liberação demonstrou que a formulação levou o tempo de 6 horas para liberar 64% do fármaco adicionado a formulação (Figura 1) e um tempo total de 24 horas para liberar todo o fármaco no meio, com uma eficiência de encapsulação de variando entre 72 a 90%.
[060] Exemplo 5. Ensaios biológicos/farmacológicos que comprovam a eficácia e potencial da invenção [061] Os resultados a seguir comprovam o potencial da invenção:
[062] Avaliação da ação anti-inflamatória da dietilcarbamazina de nanosistema contendo dietilcarbamazina encapsulada em modelo de inflamação hepática aguda induzida por tetracloreto de carbono (ccL4).
[063] Foram utilizados 28 camundongos machos da linhagem C57BL/6. A DEC foi administrada intraperitonealmente por 6 dias (1 injeção/dia). Para o modelo de inflamação hepática aguda os animais foram tratados com 0,1pl/g de peso corporal de CCl4 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) em dose única no sexto dia do tratamento com a DEC (Wu et al., 2009). O CCl4 foi diluído em óleo de oliva e administrado intraperitonealmente. Os animais foram divididos em quatro grupos experimentais (n=7 animais/grupo): Controle (recebeu apenas ração e água), CCl4 (recebeu CCl4), CCl4 + DEC 50 (recebeu DEC na concentração de 50mg/kg e CCl4), CCl4 + DECNANO 25 (recebeu nanosistema de DEC encapsulada na concentração de 25mg/kg e CCl4).
[064] Exemplo 6. AVALIAÇÃO HISTOPATOLÓGICA [065] Os fragmentos hepáticos foram fixados em solução de formalina a 10% por 24 horas. Em seguida, o tecido foi submetido à desidratação em soluções de etanol, xilol e incluídos em parafina. Cortes de 4 pm de espessura foram realizados e corados pela técnica de Hematoxilina Eosina (H.E.). Na figura 4, observamos as alterações histopatológicas dos grupos analisados.
[066] Foi observado que o grupo controle apresentou morfologia hepática padrão. O grupo CCl4 apresentou dano severo no estroma hepático, com extensas áreas de necrose e maciço infiltrado infamatório. No grupo CCl4 + DEC 50 foi observado uma pequena diminuição das áreas de necrose, porém ainda com elevada morte de hepatócitos e infiltrado inflamatório. O grupo CCl4 + DEC-NANO 25 apresentou significante diminuição das áreas de necrose e do infiltrado inflamatório, estando próximo da morfologia encontrada no grupo controle.
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12/13 [067] Exemplo 7. AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DA GLUTATIONA REDUTASE HEPÁTICA [068] Fragmentos hepáticos fígado foram obtidos e pesados. Cada fragmento foi homogeneizado utilizando um tampão do fabricante (Abnova Corporation, Taipei, Taiwa, catálogo: KA0881) e centrifugado a 10.000 x por 15 minutos a 4 °C. O sobrenadante foi utilizado para estimar a atividade da glutationa redutase hepático através do kit de ensaio, seguindo as instruções do fabricante.
[069] A glutationa redutase catalisa a redução da glutationa oxidada (GSSG) para a glutationa (GSH), etapa essencial no ciclo da glutationa. Esta por sua vez promove a defesa das células contra o estresse oxidativo.
[070] Foi observada uma diminuição significativa da atividade da glutationa no grupo CCl4 em relação ao grupo controle. No entanto, a DEC parecer ser um estimulante da atividade da enzima, pois tanto o grupo CCl4 + DEC 50 e o grupo CCl4 + DEC-NANO 25 foram capazes de aumentar a atividade da enzima de forma signficativa. Porém, o grupo com a DEC-nanosistema obteve uma maior atividade da glutationa redutase.
[071] Exemplo 8. EXPRESSÃO DE PROTEÍNAS INFLAMATÓRIAS POR WESTERN BLOT [072] Fragmentos hepáticos foram dissecados e homogeneizados em coquetel de extração. As proteínas (40mg) foram separadas em géis de SDS por eletroforese em gel e então transferidas eletroforeticamente para uma membrana de nitrocelulose (BioRad, CA, USA). Após bloqueio overnight à 4°C, as membranas foram incubadas à temperatura ambiente por 4 h, com os anticorpos primários policlonais. Foi utilizado anticorpo secundário anti-coelho IgG, conjugado com horseradish peroxidase (HRP) (1:1000). Os blots foram revelados em filme de raio-X (Fuji Medical, Kodak), e quantificados usando o programa ImageJ® 1.38. Para cada proteína investigada, os resultados foram confirmados em duplicata.
[073] Foi avaliada a expressão de duas enzimas envolvidas no processo inflamatório. A ciclooxigenase-2 (COX-2) e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Foi observado que o grupo CCl4 apresentou aumento significativo de ambas enzimas em relação ao grupo controle.
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13/13 [074] O grupo CC14 + DEC 50 apresentou redução da expressão de COX-2 e iNOS porém esta expressão foi apenas significativa em relação ao grupo inflamado, CCl4, na enzima COX-2. Já o grupo tratado com a DEC encapsulada (DEC-NANO 25) reduziu a expressão de COX-2 e iNOS de forma significativa em relação ao grupo CCl4.
[075] DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [076] Figura 1. Estrutura química da Dietilcarbamazina (DEC).
[077] Figura 2. Microscopia Eletrônica de Transmissão de uma nanopartícula individualizada da formulação contendo DEC.
[078] Figura 3. Gráfico do Perfil de liberação da nanoformulação contendo DEC. A- O eixo X refere-se ao Tempo em minutos. B- Eixo Y refere-se a quantidade de fármaco liberado no meio (mg).
[079] Figura 4. Análise histopatológica dos fragmentos hepáticos corados com hematoxilina- eosina.
[080] Figura 5. Atividade da glutationa redutase hepática. Os resultados foram expressos como uma média ± SEM de quatro animais por grupo. *P < 0.05 vs CCl4; #P < 0.05 vs controle. 1U = quantidade de enzima que gera 0,5 pmol de NADP por minuto a 25 °C.
[081] Figura 6. Immunoblot de marcadores inflamatórios. A - COX-2, B - iNOS. A análise densitométrica foi realizada utilizando o software Image J 1.38. Os resultados foram expressos como uma média ± SEM de cinco animais por grupo. *P<0.05 vs. CCl4; #P<0.05 vs. Controle.
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Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINAPARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, caracterizada por apresentar em sua composição uma quantidade eficaz de dietilcarbamazina (DEC) ou quaisquer sais ou sais de bases fisiologicamente aceitáveis de DEC, juntos, se desejável, na mistura com um ou mais diluentes ou veículos fisiologicamente aceitáveis.
- 2. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINAPARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, de acordo com descrito na reivindicação 1 e seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por ser uma formulação farmacêutica ou veterinária apresentando uma quantidade eficaz de dietilcarbamazina dotada de atividade anti-inflamatória.
- 3. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINAPARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, de acordo com descrito nas reivindicações 1 e 2, e seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por ser formulações farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de dietilcarbamazina (DEC), em conjunto com um ou mais auxiliares farmaceuticamente adequados (adjuvantes/excipientes e veículos farmacêuticos).
- 4. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINAPARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser formulação farmacêutica, medicamento ou uma forma farmacêutica, contendo uma quantidade eficaz de dietilcarbamazina.
- 5. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINA PARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, de acordo com asPetição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 11/352/2 reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser administrados por quaisquer umas das seguintes vias de administração: parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, oral, vaginal, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, intravenosa, intra-arterial, intracardial, intraespinal, intralumbalmente, subcutânea, intracutânea, percutânea, intramuscular, intraperitoneal ou como um implante ou stent, para tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias agudas ou crônicas.
- 6. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DIETILCARBAMAZINA PARA USO NA PROFILAXIA E NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS HUMANAS E VETERINÁRIAS, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender a administração de uma formulação farmacêutica, ou uma forma farmacêutica ou de um medicamento contendo uma quantidade eficaz dietilcarbamazina em associação/combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, ou imunomodulatórios, corticoides, analgésicos, antitumoral, antimicobacteriano, fungicida ou antibiótico ou imunobiológicos comumente indicado ou utilizados para tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias.Petição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 12/351/4DESENHOSFIGURA 2Petição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 27/352/4FIGURA 3Perfil de liberação da nanoformulação de dietilcarbamazepina0 60 120 180 240 300 360Tempo (min)Perfil de liberação da nanoformulação de dietilcarbamazepina0 60 120 180 240 300 360Tempo (min)Petição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 28/353/4FIGURA 4Petição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 29/354/4FIGURA 6Unidades de análise densítométrica40000300002000010000COX-23 b ÍNOSE 40000í I I e li· illiPetição 870170008944, de 10/02/2017, pág. 30/351/1
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