BR102013008990A2 - Composições farmacêuticas compreendendo kisspeptina ou seus derivados - Google Patents

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Gustavo Guerino Macedo
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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS. A presente invenção trata de composições farmacêuticas, compreendendo um peptídeo estimulador da liberação de gonadotrofinas e esteroides sexuais. Mais especificamente, a presente invenção propõe composições farmacêuticas compreendendo Kisspeptina, preferencialmente, a forma Kp-10 ou derivados, para o uso em programas de indução de ciclicidade e/ou tratamento de infertilidade. As formulações da presente inveção estão compreendidas em dois grupos principais: soluções injetáveis e formulações implantáveis. As soluções injetáveis da presente invenção podem ser separadas em soluções de liberação imediata e soluções de longa ação. As formulações implantáveis da presente invenção podem ser preparadas com a utilização de elastômero de silicone tipo RTV, elastômero de silicone de vulcanização rápida com modulador de liberação.

Description

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS” Campo da Invenção A presente invenção trata de composições farmacêuticas, compreendendo um peptídeo estimulador da liberação de gonadotrofinas. Mais especificamente, a presente invenção propõe composições farmacêuticas compreendendo kisspeptina ou seus derivados, para uso na indução de ciclicidade e/ou tratamento da infertilidade.
Histórico da invenção Entende-se por Kisspeptina a proteína hidrofóbica de 145 aminoácidos, codificada pelo gene supressor de câncer Kiss-1. Esta proteína pode ser clivada em fragmentos menores, dando origem às formas Kp-10, Kp-13, Kp-14 e Kp-54, em que o número apresentado após “Kp” indica o tamanho da sequência de aminoácidos resultante. A primeira delas, Kp-10, é a mais comumente encontrada e a que apresenta menor variação entre as espécies.
Existem inúmeros estudos acerca da atividade desta proteína e seu papel na reprodução. Os primeiros indícios de uma relação entre Kp e reprodução foram observados por meio de análises genéticas em humanos e roedores, que revelaram mutações causando a perda da funcionalidade do gene codificador do receptor Kiss-1, que foram associadas ao atraso no início da puberdade e hipogonadismo-hipogonadotrófico, causado pela deficiência de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Essa descoberta, de que um simples receptor tem efeito tão profundo na puberdade, intensificou as pesquisas na busca do entendimento de como é feita a ativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal (HHG) e o início da puberdade. A Kisspeptina mostrou ser de grande importância para o início da puberdade (tanto em humanos quanto em outros animais) e uma única injeção é capaz de gerar considerável aumento na secreção de gonadotrofinas, que são hormônios glicoproteicos secretados pelas células gonadotróficas da hipófise nos vertebrados. Existem dois tipos de hormônios gonadotróficos-Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH), ambos tendo como alvo de atuação os ovários e a produção de hormônios esteroides. A Kisspeptina atua no eixo Hipotálamo-Hipofisário-Gonadal por estímulo ao GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofinas, produzido pelo hipotálamo), que por sua vez estimula a hipófise a produzir as gonadotrofinas. Também possui ação direta nos órgãos do trato genital e ainda sugere-se ação direta na hipófise. A descoberta da participação da kisspeptina no controle da reprodução permitiu extrapolar o mecanismo para aplicação industrial.
Atualmente é bem aceito que a Kp é o mais potente estimulador da liberação de GnRH. Pequenas quantidades (pmol) de Kp-10 tem uma capacidade poderosa de liberar GnRH/gonadotrofinas, principalmente hormônio luteinizante (LH). Em novilhas pré-púberes, a administração IV de KP-10 induz a liberação de LH e hormônio do crescimento (GH). No mesmo sentido, Redmond e colaboradores observaram que ovelhas pré-púberes são responsivas a injeções IV de Kp-10, resultando em aumento da frequência e da amplitude dos pulsos de LH assim como sua concentração média. Como consequência, as ovelhas do tratamento Kp-10 apresentaram pico pré-ovulatório de LH, com consequente ovulação, ao contrário dos animais do grupo controle (solução salina). Estes dados indicam que a ativação dos neurônios contendo Kp está envolvida na maturação puberal do eixo HHG. A potente liberação de LH em resposta a administração de Kp, indica que durante a fase folicular, a Kp poderia promover uma forma de sincronizar a ovulação aumentando consequentemente a eficiência da inseminação artificial. A resposta inicial à administração de Kp-10 é um rápido e contínuo aumento na concentração plasmática de estradiol (E2) e um sincronizado pico de LH após 2h. É o que mostra uma série de experimentos de Caraty et al. (2007) em ovelhas, onde a infusão periférica de Kp-10 reproduziu claramente as mudanças hormonais normalmente observadas durante o fim da fase folicular do ciclo estral, por estimular a secreção de E2 folicular e seu latente feedback negativo e positivo na secreção de LH.
Neste estudo aplicou-se Kp-10 por 30h após a retirada do dispositivo intravaginal de progesterona (P4)(CIDR®), e observou-se que o pico de LH ocorreu mais rápido e sincronizado após o início da infusão de Kp-10 (aproximadamente 32h após a retirada do CIDR®), que no grupo sem tratamento onde houve grande dispersão entre os animais, com variação do pico de LH de 42h a mais que 65h após a remoção da P4. Além do mais, a elevação da concentração plasmática de E2 é muito mais rápida na primeira situação. Isto pode se dever ao fato da Kp-10 também estimular a liberação de FSH, o que em condições fisiológicas normais, estaria diminuindo na fase folicular. Outro fator que pode colaborar, é a expressão do gene Kiss-1 e do receptor Kiss-1 r nas células da granulosa, sugerindo que a kp-10 possa estar envolvida com a esteroidogênese. Assim, é possível que o tratamento periférico com Kp-10 tenha ação não só central, no aumento da secreção de gonadotrofinas, mas também ovariana estimulando a secreção de E2, levando a um rápido início do pico de LH. Embora o encurtamento da fase folicular possa fazer com que surjam questões sobre a qualidade dos folículos ovulatórios e seus ovócitos, a habilidade de Kp em acelerar o crescimento folicular e encurtar o tempo de ovulação em ovinos, oferece uma alternativa interessante no controle da fertilidade em bovinos.
Para a restauração da ciclicidade de animais em anestro, Caraty e colaboradores utilizaram ovelhas como modelo e administraram baixas e prolongadas (30 a 48 h) doses IV de Kp-10 e observaram ovulação em mais de 80% dos animais. A demonstração de que a utilização de Kp pode estimular a maturação final do folículo dominante, sincronizar onda de LH e ovulação em animais cíclicos ou em anestro profundo permite a aplicação terapêutica e utilização de Kp em programas de sincronização de estro em animais, possibilitando o desenvolvimento de novos produtos até então não conhecidos.
As patentes WO200285399 e W02004060264 de Takeda Chemical Industries revelam preparações contendo metastina capazes de inibir metástase em câncer e um derivado de metastina, produto farmacêutico, método, uso e agente contendo o derivado com ações diversas, entre prevenir e tratar cânceres, respectivamente. A patente W02004101747 de General Hospital reivindica compostos para diagnóstico e tratamento de desordens reprodutivas ou outras em que a supressão dos esteróides gonadais tem benefícios. Os compostos identificados podem ser usados como contraceptives ou no tratamento de infertilidade, como em FIV. Também descreve moléculas mutantes de GPR54 e polipeptídeos, bem como seu uso. A patente W02004063221 de Takeda Chemical Industries revela um derivado de metastina, produto farmacêutico, método, uso e agente contendo o derivado com ações diversas, entre elas induzir ou estimular ovulação. A patente EP1604682 de Takeda Chemical Industries revela derivados de metastina, produto farmacêutico, método, uso e agente contendo o derivado para induzir ou estimular ovulação. A patente W02005117939 de Applied Research Systems protege um método e composições para tratamento da infertilidade em mamíferos, usos de derivados da proteína Kiss-1. A patente EP1464652 de Inserm-lnstitut Nacional de La Sante et de La Recherche medicale, Universite Paris Descartes, Universite Paris Sud, protege um agonista ou antagonista de receptor GPR54 para o tratamento de desordens relacionadas à gonadotrofina e composições compreendendo GnRH e agonista Kiss-1.
Os programas de sincronização da ovulação em animais de produção consistem na utilização de tratamentos hormonais para induzir um maior número de fêmeas ao cio/ovulação num determinado período de tempo. Existem vastas opções de tratamentos disponíveis no mercado atualmente, compreendendo o uso de estrógenos, prostaglandina F2a ou análogos ou análagos, injeções de GnRH, eCG, cloprostenol, detecção de corpo lúteo no ovário, dentre outros. No entanto, alguns apresentam custo elevado, demandam muitos esforços e não obtém resultados satisfatórios. A presente invenção busca solucionar os problemas apresentados por meio de uma composição farmacêutica inovadora contendo kisspeptina e seus derivados para uso em programas de indução de ciclicidade e/ou tratamento de infertilidade.
As formulações da presente invenção estão compreendidas em dois grupos principais: soluções injetáveis e formulações implantáveis.
As soluções injetáveis são caracterizadas pela via de administração (parenteral). Normalmente são utilizadas quando se quer uma resposta rápida, quando o princípio ativo é inativado por outra via de administração ou quando o medicamento causa repugnância ao paciente. A velocidade de liberação do princípio ativo pode ser modificada através da adição de excipientes, da mudança do veículo oleoso e da variação no processo de fabricação. Por exemplo, soluções oleosas mais viscosas tendem a aumentar a duração da liberação do fármaco. A adição de agentes poliméricos, por sua vez, pode proporcionar maior controle da liberação do fármaco, sustentar sua ação terapêutica ao longo do tempo e/ou de liberar o fármaco ao nível de um determinado tecido ou órgão alvo.
As formulações implantáveis caracterizam-se por serem sistemas de liberação de fármacos destinados à inserção, de forma invasiva, em tecidos e órgãos. As vantagens deste tipo de formulação consistem em evitar danos na pele e tecidos (por vezes associados às injeções), causam menos stress ao animal no momento da administração e possibilitam controle absoluto na liberação do fármaco, que pode ser interrompida a qualquer momento, características que favorecem a aplicação deste tipo de formulação em protocolos de reprodução em animais do setor agropecuário.
Descrição da Invenção As soluções injetáveis da presente invenção podem ser separadas em soluções de liberação imediata (Exemplo 1) e soluções de longa ação (Exemplo 2). Tanto as soluções de liberação imediata quanto às soluções de longa ação apresentam uma concentração de 0,01 — 100% do principio ativo kisspeptina ou seus derivados. Preferencialmente, a forma kp-10 ou derivados.
Os excipientes farmacologicamente aceitáveis os quais podem ser usados na fabricação das soluções injetáveis de liberação imediata da presente invenção incluem várias substâncias orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos. Essas substâncias incluem, por exemplo, um solubilizante, um agente tamponante e um veículo. Além disso, aditivos convencionais, tais como um conservante, um quelante e/ou um agente anti-oxidante são apropriadamente utilizados em quantidades adequadas.
Exemplos de solubilizantes incluem polissorbatos, lecitina, poloxâmero, alquil éteres de polioxietileno, derivados do polioxietileno do óleo de rícino, estearatos de polioxietileno, pirrolidona, lauril sulfato de sódio, propilenoglicol, glicerina, triacetina, sorbitol, ciclometicone, polidextrose, ésteres ou triglicerideos de cadeia média e longa, polietilenoglicol ésteres de sorbitano ésteres de manitol, preferencialmente o propilenoglicol em concentrações de 1,0 a 10,0% de solução.
Exemplos de agente tamponante incluem solução de glicina e ácido clorídrico, ácido cítrico e citrato de sódio, ácido cítrico e fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico, acetato de sódio e ácido acético, preferencialmente o acetato de sódio e o ácido acético nas seguintes concentrações 0,5 a 1,0% e 0,1 a 1,0% de solução respectivamente.
Exemplos de veículos incluem preferencialmente água quantidade suficiente para 100% de solução.
Exemplos de conservantes incluem metilparabeno (nipagin), propilparabeno (nipasol), álcool benzílico, parabenos, cloreto de benzalcônio, bronopol, cetrimida, clorobutanol, fenoxietanol, imidazolidinil uréia, isotiazolinonas, ácidos benzóico, sórbico e derivados, ácido dehidroacético, ácido ferúlico. Preferencialmente, metilparabeno (nipagin) e propilparabeno (nipasol) nas seguintes concentrações 0,1 a 10,0% e 0,01 a 0,1% de solução respectivamente.
Exemplos de quelantes e/ou anti-oxidantes incluem: BHT, BHA, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulfito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados e ácido cítrico. Preferencialmente, EDTA dissódico em concentrações de 0,010 a 0,100% de solução.
Os excipientes farmacologicamente aceitáveis os quais podem ser usados na fabricação das soluções injetáveis de longa ação da presente invenção incluem várias substâncias orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos. Essas substâncias incluem, por exemplo, um tensoativo, um óleo biocompatível, agentes poliméricos, um anti-oxidante e um veículo.
Exemplos de tensoativos incluem ésteres de sorbitano (trilaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triesterato de sorbitano, monooleato de sorbitano, trioleato de sorbitano), ésteres de manitol ou lecitinas, preferencialmente monooleato de sorbitano em concentrações de 0,1 a 10,0% de solução.
Exemplos de óleos biocompatíveis incluem óleo de rícino, óleo de canola, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de girassol, preferencialmente óleo de rícino em concentrações de 10,0 a 100,0% de solução.
Exemplos de agentes poliméricos incluem pemullen TR2, emulsionantes poliméricos de ácido poliacrílico e quitosana, preferencialmente pemullen TR2 em concentrações de 0,1 a 1,0% de solução.
Exemplos de anti-oxidantes incluem DL-?—tocoferol, BHA, BHT, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulfito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados, ácido cítrico, preerencialmente D L-?—tocoferol em concentrações de 0,01 a 0,1% de solução.
Exemplos de veículos incluem crodamol GTCC, hidrocarbonetos de baixa viscosidade ou óleos minerais (parafina líquida), ou ésteres de ácido graxo de 6 a 18 átomos de carbono, ou ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol ou óleos vegetais (óleo de rícino, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de girassol), ou triglicerídeos de cadeia média (triglicerídeo de ácido cáprico/caprílico), preferencialmente crodamol GTCC em quantidade suficiente para 100% de solução.
As formulações implantáveis da presente invenção podem ser separadas em soluções implantáveis apresentando uso de elastômero de silicone tipo RTV (room temperature vulcanization) (vide Exemplo 3), uso de elastômero de silicone de vulcanização rápida (alta temperatura) (vide exemplo 4) e uso de elastômero de silicone de vulcanização rápida com modulador de liberação (vide Exemplo 5). Todas as formulações implantáveis apresentam uma concentração de 0,01 - 100% do princípio ativo kisspeptina ou seus derivados. Preferencialmente, a forma kp-10 ou derivados.
Os excipientes farmacologicamente aceitáveis os quais podem ser usados na fabricação das formulações implantáveis da presente invenção incluem várias substâncias orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos. Essas substâncias incluem, por exemplo, um catalisador (agente de cura) e um elastômero de silicone RTV conforme o Exemplo 3, nas seguintes concentrações 1 a 10% e quantidade suficiente para 100% da formulação implantável, respectivamente.
Exemplos de elastômero de silicone incluem preferencialmente os Silicones RTV600 Momentive Raw Material®.
As substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos incluem, por exemplo, um catalisador (agente de cura) e um elastômero de silicone conforme o Exemplo 4, nas seguintes concentrações 1 a 10% e quantidade suficiente para 100% da formulação implantável, respectivamente.
Exemplos de elastômero silicone do Exemplo 4 incluem preferencialmente os Silicones Tufel II Silicone Ruber 94006 da Momentive Raw Material®.
As substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos incluem, por exemplo, um composto e um elastômero de silicone conforme o exemplo 5, nas seguintes concentrações 1 a 50% e quantidade suficiente para 100% da formulação implantável, respectivamente.
Exemplos de elastômero de silicone do Exemplo 5 incluem preferencialmente os silicones LSR 265, LSR 2050 ou Silopren LSR 2650 da Momentive Raw Material®.

Claims (30)

1. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, utilizadas em programas de sincronização do estro de animais de produção, caracterizadas pelo fato de compreenderem uma concentração de 0,01 - 100% de Kp-10 ou seus derivados.
2. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de estarem na forma de soluções injetáveis ou formulações implantáveis.
3. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato das soluções injetáveis serem de liberação imediata e compreenderem um solubilizante, um agente tamponante, um conservante, um quelante e/ou um agente anti-oxidante e um veículo.
4. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato dos solubilizantes incluírem: polissorbato, lecitina, poloxâmero, alquil éteres de polioxietileno, derivados do polioxietileno do óleo de rícino, estearatos de polioxietileno, pirrolidona, lauril sulfato de sódio, propilenoglicol, glicerina, triacetina, sorbitol, ciclometicone, polidextrose, ésteres ou triglicerideos de cadeia média e longa, polietilenoglicol ésteres de sorbitano, ésteres de manitol propilenoglicol.
5. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadas pelo fato do solubilizante incluir preferencialmente o propilenoglicol em concentrações de 1,0 a 10,0% de solução.
6. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato dos agentes tamponantes incluírem: solução de glicina e ácido clorídrico, ácido cítrico e citrato de sódio, ácido cítrico e fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico, acetato de sódio e ácido.
7. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo fato do agente tamponante incluir preferencialmente o acetato de sódio e o ácido acético nas seguintes concentrações 0,5 a 1,0% e 0,1 a 1,0% de solução, respectivamente.
8. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato dos conservantes incluírem: metilparabeno (nipagin), propilparabeno (nipasol), álcool benzílico, parabenos, cloreto de benzalcônio, bronopol, cetrimida, clorobutanol, fenoxietanol, imidazolidinil uréia, isotiazolinonas, ácidos benzóico, sórbico e derivados, ácido dehidroacético, ácido ferúlico
9. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com as reivindicação 8, caracterizada pelo fato dos conservantes incluírem preferencialmente, metilparabeno (nipagin) e propilparabeno (nipasol) nas seguintes concentrações 0,1 a 1,00% e 0,010 a 0,1% de solução respectivamente.
10. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato dos quelantes e/ou anti-oxidantes incluírem BHT, BHA, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulfito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados e ácido cítrico.
11. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadas pelo fato dos quelantes e/ou anti-oxidantes incluírem preferencialmente, EDTA dissódico em concentrações de 0,010 a 0,1% de solução.
12. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato dos veículos incluírem preferencialmente água osmose reversa em QSP (quantidade suficiente para) 100% de solução.
13. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato das soluções injetáveis serem de longa ação e compreenderem um tensoativo, um óleo biocompatível, agentes poliméricos, um anti-oxidante e um veículo.
14. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato dos tensoativos incluírem: ésteres de sorbitano (trilaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triesterato de sorbitano, monooleato de sorbitano, trioleato de sorbitano), ésteres de manitol ou lecitinas.
15 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 14 caracterizadas pelo fato dos tensoativos incluírem preferencialmente monooleato de sorbitano em concentrações de 0,1 a 10,0% de solução.
16. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato dos óleos biocombustíveis incluírem: óleo de rícino, óleo de canola, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de girassol.
17. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 16, caracterizadas pelo fato dos óleos biocompatíveis incluírem preferenciaimente óleo de rícino em concentrações de 10,0 a 100,0% de solução.
18. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato dos agentes poliméricos incluírem: pemullen TR2, emulsionantes poliméricos de ácido poliacrílico e quitosana.
19. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadas pelo fato dos agentes poliméricos incluírem preferencialmente pemullen TR2 em concentrações de 0,1 a 1,0% de solução.
20. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato dos anti-oxidantes incluírem: DL-?—tocoferol, BHA, BHT, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulfito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados e ácido cítrico.
21. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadas pelo fato dos anti-oxidantes incluírem preferencialmente DL-a-tocoferol em concentrações de 0,01 a 0,1% de solução.
22. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato dos veículos incluírem: crodamol GTCC, hidrocarbonetos de baixa viscosidade ou óleos minerais (parafina líquida), ou ésteres de ácido graxo de 6 a 18 átomos de carbono, ou ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol ou óleos vegetais (óleo de rícino, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de girassol), ou triglicerídeos de cadeia média (triglicerídeo de ácido cáprico/caprílico).
23. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 22, caracterizadas pelo fato dos veículos incluírem preferencialmente crodamol GTCC em QSP (quantidade suficiente para) 100% de solução.
24. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone tipo RTV e compreenderem um catalisador e um elastômero de silicone RTV nas seguintes concentrações 1 a 10% e QSP (quantidade suficiente para) 100% da formulação implantável, respectivamente.
25. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis com uso de elastômero de silicone tipo RTV compreenderem preferencialmente os Silicones RTV600 Momentive Raw Material®.
26. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone de vulcanização rápida e compreenderem um catalisador e um elastômero de silicone nas seguintes concentrações 1 a 10% e QSP (quantidade suficiente para) 100% da formulação implantável, respectivamente.
27. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone de vulcanização rápida e compreenderem preferencialmente os Silicones Tufel II Silicone Ruber 94006 da Momentive Raw Material®.
28 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone de vulcanização rápida com modulador de liberação e compreenderem um catalisador e um elastômero de silicone nas seguintes concentrações 1 a 50% e QSP (quantidade suficiente para) 100% da formulação implantável, respectivamente.
29. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone de vulcanização rápida com modulador de liberação e compreender preferencialmente dimeticone.
30. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO KISSPEPTINA OU SEUS DERIVADOS, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadas pelo fato das formulações implantáveis utilizarem elastômero de silicone de vulcanização rápida com modulador de liberação e compreender preferencialmente Silicones LSR 265, LSR 2050 ou Silopren LSR 2650 Momentive Raw Material®.
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