BG62838B1

BG62838B1 - Галенова форма с вагинално приложение като локаленконтрацептив и/или за защита от болести, пренасяни по полов път

Info

Publication number: BG62838B1
Application number: BG101660A
Authority: BG
Inventors: Catherine Meignant
Original assignee: Laboratoire Innothera S.A.
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2000-09-29
Also published as: DE69505996D1; LT97114A; FI972642A0; AU4451196A; ES2124602T3; UA45379C2; CZ192197A3; JP4064457B2; FR2728464A1; SK77797A3; PL320884A1; LV11881A; FI118372B; CN1079232C; AU694306B2; GR3029326T3; JPH11501292A; DK0784467T3; BG101660A; KR100373394B1

Description

(54) ГАЛЕНОВА ФОРМА С ВАГИНАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ЛОКАЛЕН КОНТРАЦЕПТИВ И/ИЛИ ЗА ЗАЩИТА ОТ БОЛЕСТИ, ПРЕНАСЯНИ ПО ПОЛОВ ПЪТ, И/ИЛИ СПИН (57) Галеновата форма се състои от външна обвивка, съдържаща желатин, и неводна течна или полутечна вътрешна фаза, съдържаща разтворен активен компонент, състоящ се от спермицид, липофилен агент, съвместим с каучуковия латекс за кондоми, поне един воднодиспергируем агент, поне един биоадхезивен агент и поне един агент за желиране на липофилния агент. Галеновата форма има известните предимства на меката капсула, тъй като едновременно е със спермицидни, антисептични и смазващи свойства, надеждно съвместима е с кондомите и не уврежда каучуковия им латекс.

претенции (54) ГАЛЕНОВА ФОРМА С ВАГИНАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ЛОКАЛЕН КОНТРАЦЕПТИВ И/ИЛИ ЗА ЗАЩИТА ОТ БОЛЕСТИ, ПРЕНАСЯНИ ПО ПОЛОВ ПЪТ И/ ИЛИ СПИН

Област на техниката

Изобретението се отнася до галенова форма от вида на меката капсула, т.е. състояща се от мека външна обвивка, съдържаща желатин и неводна течна или полутечна вътрешна фаза, съдържаща спермицидно активен източник в разтворено състояние.

По-специално изобретението се отнася до галенова форма от този вид с вагинално приложение като локален контрацептив и/ или за защита от болести, пренасяни по полов път и/или СПИН.

Предшестващо състояние на техниката

Съществува голям брой спермицидни съединения под форма на вагинални супозитори, кремове, гъби, импрегнирани с крем или разтвор и таблетки за локална контрацепция. Всички спермицидни агенти естествено са и повърхностно активни.

Например US 4 983 393А и US 5 069 906 А описват втвърден гел, който се разтваря в присъствие на вагинални флуиди, ЕР 0 587 431 А описва вагинален супозиторий, който се разтваря във вагината и който съдържа лиофилизирана пяна и спермицид. US 4 187 286 А описва вагинален супозиторий, съдържащ смес от полиетиленгликол, спермицид, сгъстител, пенообразувател и алгинова киселина. ЕР 0 359 402 А описва контрацептивен вагинален супозиторий с продължително действие, съдържащ спермицид, полимерна смола, диспергиращ агент и полиоксиетиленгликол (ПЕГ) като главен пълнител, който обаче съдържа хомогенна и твърда галенова форма на смес, която не може да се приспособи към вътрешната фаза на меката капсула поради високата хидрофилна способност на полиоксиетиленгликола, който спонтанно разрушава външната желатинова фаза.

Галеновата форма “мека капсула” е добре позната и има външна фаза, която първоначално е твърда и поради това удобна за боравене и поставяне на място.

Тя съдържа желатин и по-специално е съставена от желатин с глицерин, обгръщаща течна или полутечна вътрешна фаза, съдържаща терапевтичен агент. Например FR 2 372 645 А описва мека капсула, чиято вътрешна фаза се състои предимно от повърхностно активен агент и която поради това е несъвместима с вагиналното приложение поради непоносимост на мукозната мембрана. ЕР 0 121 321 А описва мека капсула, която съдържа активен източник в разтворено или суспендирано състояние и съединение, предотвратяващо крехкостта на меката капсула.

Разпространяването на болестите, пренасяни по полов път (БПП) и по-специално опасността от заразяване със СПИН в последните години доведоха и до все по-нарастващо използване на кондоми.

Препоръчва се обаче използването на кондом да се съчетае с употреба на подходящ лубрикант, който не понижава механичните якостни свойства на кондома и не увеличава неговата порьозност, увреждайки латекса.

Например ЕР 0 457 127 А описва лубрикант на базата на силиконово масло за обработка на латекс за кондоми, ЕР 0 475 664 А описва състав на лубрикант и използването му при кондомите, FR 2 666 587 А описва лубрикант, съдържащ полидиметилсилоксан.

За по-голяма сигурност също се препоръчва използването на кондом да се съчетае със спермицид (когато кондомът се използва като контрацептив) и/или със средство за предпазване от полово пренасяни инфекции (когато кондомът се използва за предпазване от БПП),

Една от целите на изобретението е да предложи галенова форма, която да задоволява разнообразните изисквания чрез една самостоятелна форма с вагинално приложение, която да притежава познатите предимства на меката капсула, предлагайки същевременно спермицидни, антисептични и смазващи свойства и която да е надеждно съвместима с кондомите, без никаква опасност от повреждане на техния латекс.

Според библиографски изследвания голям брой от формите с вагинално приложение (гелове, вагинални супозитори, меки капсули и др.) имат свойството да влошават физическите характеристики на каучуковия латекс на кондомите.

Главният проблем е в това, че каучуковият латекс на кондомите влошава свойствата си, по-специално съпротивлението на разкъсване при натиск отвътре, при контакт с голям брой от формите с вагинално приложение.

Галеновата форма още трябва да бъде добре поносима, устойчива и галеново приемлива.

Тя трябва да задоволява голям брой изисквания и по-специално:

- трябва да притежава биоадхезионни свойства, за да се избегне колкото е възможно изтичането;

- трябва да гарантира съвместимост на течните компоненти с активния източник;

- трябва да благоприятства равномерното смесване на вътрешната фаза с вагиналните секрети, за което трябва да притежава известни хидрофилни свойства, като същевременно последните да са съвместими с външната фаза, съдържаща желатин, така че да се избегне денатурирането му (в противен случай капсулата ще се стопи сама още преди употреба); и

- избраните съставки трябва да са съвместими както с външната фаза, така и с каучуковия латекс на кондомите.

Техническа същност на изобретението

Изобретението решава посочените проблеми, като предлага галенова форма от описания вид, характеризираща се с това, че активният източник е съставен от спермицид и че вътрешната фаза освен активния източник включва: голяма част липофилен агент, съвместим с каучуковия латекс на кондома, малка част от поне един воднодиспергируем агент, поне един биоадхезивен агент, поне един агент за желиране на липофилния агент.

В съответствие с разнообразните допълнителни предимства:

- спермицидът се избира между бензалконов хлорид, бензетонов хлорид, цетилпиридинов хлорид, метилбензетонов хлорид, тетрадецилтриметиламониев бромид, бензалконов бромид, монилфенилови етери, лауринови етери и октоксиноли, като сперми цидът е по-специално в катионна форма и предимно бензалконов хлорид;

- липофилният агент, съвместим с каучуковия латекс на кондома, е силиконово масло;

- воднодиспергируемият агент е нейонно повърхностно неактивно съединение, избрано от групата, съдържаща: естери на мастни киселини и на поливалентни алкохоли; лауринов алкохол и полиетиленгликолов етер; полиоксиетиленово рициново масло; полиоксиетиленови глицериди; полиоксиетиленгликоли; сукроглицериди на палмово масло; ректифициран етилдиетиленгликол; предпочитателно смес от полиоксиетиленгликол и 7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол;

- биоадхезивният агент е биологично съвместим полимер, за предпочитане избран от: карбоксивинилови киселини; карбоксиметилцелулоза; натриева карбоксиметилцелулоза; метилцелулоза; хидроксипропилцелулоза; хидроксипропилметилцелулоза; агарагар; алуминиев силикат; карагенини; рожкова смола; предпочитано хидроксипропилпелулоза;

- агентът за желиране на липофилния агент е избран от групата, включваща: силициев двуокис; алуминиев моностеарат; алуминиев тристеарат; цетилов алкохол; предпочитателно силициев двуокис; и

- вътрешната фаза, съвместима с гумения латекс на кондома да съответства на общата формула: 50%-ен разтвор на бензалконов хлорид - 0,265 g до 2,65 g; силициев двуокис 5 g до 7 g; хидроксипропилцеулоза 6g до 8 g; 7-глицерил-кокаот на полиоксиетиленгликол - 9g до 11 g; полиоксиетиленгликол 400 - 4 g до 6g; силиконово масло - до 100 g.

Изобретението също предлага метод за получаване на галенова форма, характеризиращ се с това, че се състои от: а) прибавяне на разтвор на бензалконов хлорид към силиконово масло при разбъркване; б) присъединяване на полиоксиетиленгликол 400 и 7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол в течно състояние към сместа от точка а); в) размесване на продукта от точка б) в течение на достатъчно време за постигане на добра хомогенизация; г) прибавяне на хидроксипропилцелулоза към продукта от точка в); д) размесване на продукта от точка г); е) при3

бавяне на силициев двуокис; ж) разбъркване до получаване на крайния продукт, който се	Във всички примери е дадено съдържанието на вътрешната фаза, като се под-
вкарва в обвивка, съдържаща желатин.	разбира, че тази фаза е вкарана във външна
	обвивка, съдържаща желатин,	по-специално
Примери за изпълнение на изобретението	5 външна обвивка от желатин	и глицерин,
	известна като “мека капсула”.
В примерите, приведени по-долу, про-	Когато не е посочено друго, примерите
личават различни предимства и характе-	са дадени за количество 100 g.
ристики на изобретението.
	Пример 1.
Бензалконов хлорид, 50%-ен разтвор		2,65 g
Алуминиев тристеарат		2 g
Метил целулоза		10 g
Полиоксиетиленови глицериди (Labrafil CS 1994®)	10g
Силиконово масло		до 100 g
(т.е. 75,35% масло и 10% воднодиспергируем агент)
	Пример 2.
Ноноксинол 9		8g
Цетилов алкохол		5 g
Карбоксивинилова киселина (Carbopol 944 Р®)	2 g
Хидроксипропилметилцелулоза		5 g
Полиоксиетиленгликол 400		7g
Силиконово масло		до 100 g
(т.е. 73% масло и 7% воднодиспергируем агент)
	Пример 3.
Лауринов етер (Laureth 9)		?g
Силициев двуокис		5 g
Карбоксивинилова киселина (Carbopol 944 Р®)	2 g
Монолаурат на полиоксиетиленгликол 400	4g
Полиоксиетиленови глицериди (Labrafil CS 1944 ®)	8 g
Силиконово масло		до 100 g
(т.е. 74%) масло и 12%	воднодиспергируем агент)
	Пример 4.
Бензалконов хлорид, 50%-ов разтвор		2 g
Силициев двуокис		5g
Метилцелулоза		8g
Полиоксиетиленово рициново масло		5 g
7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол (Cetiol НЕ ®)	8g
Силиконово масло		до 100 g
(т.е. 72% масло и 13% воднодиспергируем агент)

Пример 5.

Бензетонов хлорид1 g

Алуминиев моностеарат2 g

Хидроксипропилметилцелулоза7 g

7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол (Cetiol HE³)8 g

Полиоксиетиленгликол 4006 g

Силиконово масло до 100 g (т.е. 75% масло и 15% воднодиспергируем агент)

Пример 6.

Октоксинол 96 g

Цетилов алкохол5 g

Карбоксивинилова киселина (Carbopol EX 55^к)3 g

Полиоксиетиленови глицериди (Labrafil CS 1944-)7g

Силиконово масло до 100 g (т.е. 79% масло и 7% воднодиспергируем агент)

Пример 7.

Метилбензетонов хлорид1,5 g

Силициев двуокис6 g

Карбоксиметилцелулоза7 g

Монолаурат на полиоксиетиленгликол 4004 g

Ректифициран етилдиетиленгликол (Transcutol -)2 g

Силиконово масло до 100 g (т.е. 79,5% масло и 6% воднодиспергируем агент)

Пример 8.

Бензалконов хлорид, 50%-ен разтвор 2,52 g

Алуминиев тристеарат1,5 g

Метилцелулоза5 g

Полиоксиетиленови глицериди (Labrafil CS 1944 ’)8 g

Полиоксиетиленгликол 2004 g

Силиконово масло до 100 g (т.е. 78,98% масло и 12% воднодиспергируем агент)

Пример 9

Бензалконов хлорид, 50%-ов разтвор 2,52g

Силициев двуокис6 g

Хидроксипропилцелулоза7 g

7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол (Cetiol НЕ®)10 g

Полиоксиетиленгликол 4005 g

Силиконово масло до 100g (т.е. 69,48% силиконово масло и 15% воднодиспергируем агент)

Както се вижда от посочените примери, галеновият състав съгласно изобретението притежава предимството, че е едновременно лубрикант и спермицид, като има също свойства за защита от болести, пренасяни по полов 5 път и СПИН, като същевременно е съвместим с гумения латекс на кондомите.

Тестовете за съвместимост между галенов състав и гумения латекс на кондомите са проведени в съответствие със стандарта 10 AFNOR NE 93-031 от май 1993 год. и показват, че не се наблюдава значимо понижаване на качеството на кондомите и по-специално на тяхната якост на разкъсване.

Тестовете са проведени в Национал- 15 ната изпитателна лаборатория с предоставените мостри, а именно 50 меки капсули, съответстващи на състава от пример 9.

Процедурата на тестване е както следва: тест за разкъсване (с измерване наляга- 20 нето на разкъсване и обема), както е опре делен в стандарта NF S 97-031 от месец май 1993 год., § 5.2, се провежда с 20 мъжки кондома от всеки артикул при следните условия:

- мъжки кондоми, готови за употреба (с лубрикант и индивидуална опаковка); и

- мъжки кондоми като посочените погоре и 500 ± 30 mg от посочения продукт, нанесен върху същите с четка в течение на 30 min.

Трите артикула мъжки кондоми, използвани в теста, са както следва:

-Prophiltex “SN Special”, гладка повърхност, парт. N 231 005, дебелина 60 Цт;

- Prophiltex “Stymuleve”, текстурирана повърхност, парт. N 341 201, дебелина 60 Цт и

- Manix “Contact”, гладка повърхност, парт. № LD 103 F12, дебелина 50 pm.

Получените резултати са както следва:

Артикул

Обем на разкъсване [dm³] без покр. с покр.

Налягане за разкъсване [kPa] без покр. с покр.

Prophiltex SN Special”

Основна стойност	30,2	40,2	1,87	1,92
Стандартно отклонение	4,6	1,9	0,18	0,08
Prophiltex “Stymuleve”
Основна стойност	37,9	32,2	1,65	1,60
Стандартно отклонение	5,2	8,2	0,09	0,10
Manix “Contact”
Основна стойност	37,9	40,4	1,56	1,46
Стандартно отклонение	5,2	5,1	0,08	0,12

Тези тестове позволяват да се направи извода, че няма значима промяна в наля- 40 гането за разкъсване или обема преди и след нанасяне на количество субстанция съгласно изобретението.

С цел удовлетворяване на изискванията за биоадхезия на галеновия състав съг- 45 ласно изобретението и избягване феномена на изтичане във възможно най-голяма степен, външната фаза в примерите от изобретението съдържа биологически съвместими биоадхезивни полимери, които имат свойството да 50 се свързват с максимално количество влага, за да се повиши вискозността на самостоя телния галенов състав съгласно изобретението и по този начин да се удължи запазването на споменатия състав.

Съвместимостта на течните компоненти с катионния повърхностно активен агент, съставляващ активния източник, се получава като се използват нейонни пълнители.

За удовлетворяване на изискванията за биоадхезия са използвани нейонните полимери, съвместими с вътрешната фаза, като споменатите нейонни полимери за предпочитане са целулозни деривати.

Феноменът на изтичане чрез желиране на неводната вътрешна фаза е избегнат във възможно най-голяма степен, като е използван агент, който желира липофилния агент.

Съгласно изобретението поне една от съставките на вътрешната фаза благоприятства получаването на еднородна смес на вагиналните секрети с липофилния дериват, който е главната съставка на мастната фаза, посредством придаване на известни хидрофилни свойства на самостоятелния галенов състав. Обаче тези хидрофилни свойства трябва да бъдат съвместими с външната фаза, тай като в противен случай външната желатинова структура ще се разруши под действие на вътрешната фаза, която е прекалено хидрофилна.

Липофилната съставка изобретението е съвместима с повърхностно активния агент, с обвивката, съдържаща желатин и преди всичко с латекса на кондомите. В изобретението използваният липофилен агент е силиконово масло, по-специално полидиметилсилоксан, който има следната формула:

^сн> сн, ] сн, ι 1’1 н,с - si - -o-Si-1-o-si. - сн, ¹ I I I ' ^сн* сн, I „ сн, в която η е в границите от 400 до 1200.

Това е бистра, безцветна и без мирис течност с различен вискозитет, която практически не се разтваря във вода и метанол, може да се смесва с етилацетат, хлороформ, етер, метилетилкетон, въглероден тетрахлорид и толуен и много слабо се разтваря във вода.

Използваното силиконово масло, което е диметилполисилоксан, е от вида на Dimeticone 1000® и е в съответствие с 10-то издание на French Pharmacopeia и с 2-то издание на European Pharmacopeia. Неговият вискозитет е от 950 х 10’⁶m²/s до 1050 х 10^_6m²/s (950 сантистокса до 1050 сантистокса).

Изобретението се отнася до галенов състав с вагинално приложение под форма на мека капсула, който е особено подходящ за използване с кондоми от латексов каучук и който обезпечава контрацептивно действие със свойства, ефективни за предпазване от полово пренасяни заболявания и СПИН.

Claims

Патентни претенции

1. Галенов състав с вагинално приложение, използван като локален контрацептив и/или за защита от болести , пренасяни по полов път и/или СПИН, състоящ се от, първо, външна обвивка, съдържаща желатин и, второ, неводна течна или полутечна вътрешна фаза, съдържаща активен източник в разтворено състояние, характеризиращ се с това, че активният източник е съставен от спермицид, а вътрешната фаза освен активния източник съдържа голяма част липофилен агент, съвместим с латексовия каучук за кондоми; малка част от поне един воднодиспергируем агент; поне един биоадхезивен агент, поне един агент за желиране на липофилния агент.
2. Галенов състав съгласно претенция

1, характеризиращ се с това, че спермицидът е избран между бензалконов хлорид, бензетонов хлорид, цетилпиридинов хлорид, метилбензетонов хлорид, тетрадецилтриметил амониев бромид, бензалконов бромид, монофенилови етери, лауринови етери и октоксиноли.
3. Галенов състав съгласно претенция

2, характеризиращ се с това, че спермицидът по-специално е в катионен вид.
4. Галенов съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че спермицидът е бензалконов хлорид.
5. Галенов състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че липофилният агент, съвместим с латексовия каучук на кондома, е силиконово масло.
6. Галенов състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че воднодиспергируемият агент е нейонно и повърхностно неактивно вещество.
7. Галенов състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това ,че нейонният и повърхностно неактивен воднодиспергируем агент е избран от група, включваща, естери на мастни киселини и поливалентни алкохоли; лауринов алкохол и полиетиленгликолов етер; полиоксиетиленово рициново масло; полиоксиетиленови глицериди, полиоксиетиленгликоли, сукроглицериди на палмови масла, ректифициран етилдиетиленгликол.
8. Галенов състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че нейонният и повърхностно неактивен воднодиспергируем агент е смес от полиоксиетиленгликол и 7глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликола. 5
9. Галенов състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че биоадхезивният агент е биологически съвместим полимер.
10. Галенов състав съгласно претенция 10 9, характеризиращ се с това, че полимерът е избран от групата, включваща: карбоксивинилови киселини; карбоксиметилцелулоза; натриева карбоксиметилцелулоза; метилцелулоза; хидроксипропилцелулоза, хидрокси- 15 пропилметилцелулоза; агар-агар; алуминиев силикат; карагенини, рожкова смола.
11. Галенов състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че биоадхезивният агент по-специално е хидроксипропилцелулоза.
12. Галенов състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това ,че агентът за желиране на липофилния агент е избран от групата, включваща: силициев двуокис; алуминиев моностеарат; алуминиев тристеарат; цетилов алкохол.
13. Галенов състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че агентът за желиране на липофилния агент поспециално е силициев двуокис.
14. Галенов състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че вътрешната му фаза, съвместима с латексовия каучук за кондоми, удовлетворява общата формула:

Бензалконов хлорид, 50%-ов разтвор 0,265 g до 2,65 g

Силициев двуокис 5 g до 7 g

Хидроксипропилцелулоза 6 g до 6 g

7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол 9 g до 11 g Полиоксиетиленгликол 400 4 g до 6 g

Силиконово масло до 100 g
15. Метод за получаване на галенов състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че се състои от:

а) прибавяне на разтвор на бензалконов хлорид към силиконово масло при разбъркване;

б) присъединяване на полиоксиетиленгликол 400 и 7-глицерил-кокоат на полиоксиетиленгликол в течно състояние към сместа от а):

в) размесване на продукта от б) в про дължение на достатъчно време за получаване на добра хомогенизация;

г) прибавяне на хидроксипропилцелу3θ лоза към продукта от в);

д) смесване на продукта г);

е) присъединяване на силициев двуокис;

ж) разбъркване до получаване на крайния продукт, който се вкарва в обвивка, съдържаща желатин.