BG61649B1

BG61649B1 - метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли

Info

Publication number: BG61649B1
Application number: BG99589A
Authority: BG
Inventors: Милен Костадинов; Нели Ангелова; Антония НИКОЛОВА; Станка Проданова; Димитра ТОДОРОВА
Original assignee: "Балканфарма - Разград" Ад
Priority date: 1995-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 1998-02-27
Also published as: BG99589A

Abstract

Изобретението се отнася до получаването на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-3-R-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, и до техните фармацевтично приемливи соли, които представляват антибиотици с приложение в медицинската практика. Методът е еднофазен, осъществява се с минимални енергийни разходи и е лесно възпроизводим в индустриални условия. Синтезът и изолирането на съединенията се осъществява чрез добавянето на нисш алкохол към реакционната среда, в която са получени.

Description

(57) Изобретението се отнася до получаването на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-3-К-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5тиометилова група, и до техните фармацевтично приемливи соли, които представляват антибиотици с приложение в медицинската практика. Методът е еднофазен, осъществява се с минимални енергийни разходи и е лесно възпроизводим в индустриални условия. Синтезът и изолирането на съединенията се осъществява чрез добавянето на нисш алкохол към реакционната среда, в която са получени.

претенции (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 7-АМИНОТИАЗОЛМЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВИ КИСЕЛИНИ И ТЕХНИ СОЛИ

Изобретението се отнася до метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини и техни соли, който намира приложение във фармацевтичната промишленост.

Фармацевтично приемливите соли на 7аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини с обща формула:

СООН в която R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, са известни като антибиотици с приложение в медицинската практика.

Известен е метод за получаване на 7аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини, при който съответната 7амино-З-к-цефалоспоринова киселина, в структурата на която R има посочените по-горе значения, се кондензира с диметилформамиден солват на 1 - [a-syn-метоксиамино- (2-аминотиазол-4-ил) -ацетил] -бензтиазол-3-оксид в среда вода-органичен разтворител в присъствие на неорганична основа. След кондензацията се отстранява органичният разтворител чрез вакуумизпарване, охлажда се до 0-5°С, подкислява се до pH-4,0 с минерална киселина, филтрира се, насища се водната фаза с натриев хлорид и се утаяват съответните 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З^-цефалоспоринови киселини чрез подкисляване отново с минерална киселина. В някои случаи утаяването се извършва и в присъствие във водната фаза на органичен разтворител, който се добавя допълнително /1/.

Известен е и метод, при които 7-аминоЗ-Р-цефалоспориновите киселини се силилират С М,О-бис(триметилсилил)ацетамид, кондензират се с 2-меркаптобензтиазолов или 2пиридилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-зуп-метоксииминооцетната киселина в среда на дихлорметан, получените съединения се хидролизират с алкализирана вода при охлаждане, органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира със смес от органични разтво рители в кисела среда, органичната фаза се изпарява, а получените 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини се суспендират в органичен разтворител и се отделят чрез филтриране /2/.

Кристалните физиологично поносими натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини се получават, като съответните киселини се разтварят в метилов алкохол, етилацетат или друг органичен разтворител чрез прибавяне на натриева сол на 2-етилкапронова киселина, натриев ацетат, натриев метилат, натриев карбонат или бикарбонат и получената натриева сол на съответната цефалоспоринова киселина се утаява с подходящ органичен разтворител, например етилов или i-пропилов алкохол. Известен е и метод за получаване на кристални натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини от техни некристални натриеви соли, като последните се разтварят и утаяват в метилов или етилов алкохол чрез промяна на температурните условия /3, 4/.

Недостатъци на известните методи са ниската скорост на силилиране и малката разтворимост на получените силилирани 7-амино-З-И-цефалоспоринови киселини, което налага работа в разредени реакционни среди; необходимост от поддържане на определени температурни режими, използване на киселини и основи в процеса на получаване и по-специално при екстракционното изолиране на съответните цефалоспоринови киселини, което се отразява неблагоприятно върху лабилния им β-лактамен пръстен; многостадийността при изолирането води до усложнена апаратурна схема, повишени разходи за производство и намален добив на целевите продукти.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на фармацевтично приемливи натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини при висока чистота и добив от 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-К-цефалоспоринови киселини, получени и изолирани директно от реакционната среда в еднофазен процес с минимални енергийни разходи.

Задачата се решава чрез метод, при който 7-амино-3^-цефалоспоринови киселини, където R има посочените по-горе значения, се силилира в дихлорметан със смес от Ν,Ο-бис (триметилсилилил )ацетамид и триметилхлорсилан, за предпочитане в молно съотношение 1:0,05 -(-0,3, прибавя се 2-меркаптобензтиазолов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5уп-метоксииминооцетната киселина, след завършване на процеса кондензация към реакционната среда се добавя нисш алкохол, напр. метилов, етилов, п-пропилов, i-пропилов, n-бутилов или i-бутилов, при което получените продукти се хидролизират и утаяват, като изкристализиралите 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-Я-цефалоспоринови киселини се филтрират, промиват се със съответния нисш алкохол и се подлагат на сушене. Получените 7аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-Я-цефалоспоринови киселини се разтварят в метилов алкохол с натриева сол на 2-етилкапроновата киселина и съответните фармацевтично приемливи натриеви соли се утаяват чрез прибавяне на i-пропилов алкохол, филтрират се и се подлагат на сушене.

Предимства на метода съгласно изобретението са използването на вещества, които повишават скоростта на процеса силилиране и увеличават разтворимостта на получените силилирани продукти в органичния разтворител, което позволява работа в среди с по-висока концентрация и добив на стадия; екзотермичния процес на кондензация, както и изискващите се, характерни за метода, реакционни условия на хидролиза дават възможност реакцията да протече без необходимост от външни температурни въздействия, т.е. без разход на енергия; процесът на изолиране на

7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспориновите съединения от реакционната смес гарантира висока чистота и добив на получените киселини и техните фармацевтично приемливи соли.

Методът съгласно изобретението се илюстрира от следните примери:

Пример 1. Към 4,8 I дихлорметан се прибавят 322 g (1,5 mol) 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) Ν,Οбис-(триметилсилил)ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква един час. Прибавят се 542 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-

4-ил) -2-зуп-метоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се контролира чрез тънкослойна хроматография (TLC).

След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,0-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоринова киселина се прибавя 4,8 1 етилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива се с етилов алкохол и суши под вакуум.

Получават се 483 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-$уп-метоксиаминоацетамидо] -3-дезацетоксицефалоспоринова киселина;

Количествено съдържание 98,2 % (високоефективна течностна хроматография-ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);

Прогонен ЯМР спектър (спектрометър Bruker WM 250 с работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-d₆, стандарт TMS):

9,64d, 1Н, NH, J=7,7; 6,74s, 1Н, H-ar.; 5,6ldd, 1H, >7,7 u 3,8, H-7; 5,03d, 1H, >3,8, H-6; 3,82s, 3H, CH₃O; 3,50d u 3,27d, 2H, >18,3, CH₂S; 1,97s, 3H, CH₃.

Пример 2. Към 3,01 дихлорметан се прибавят 408,3 g (1,5 то1)7-аминоцефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) М,0-бис(триметилсилил) ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 30 min. Прибавят се 525 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-зупметоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се следи чрез TLC.

След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавя 3,0 1 i-пропилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,3 1 i-пропилов алкохол и суши под вакуум.

Получават се 627 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина;

Количествено съдържание 98,4 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);

Прогонен ЯМР спектър (спектрометър Bruker DRX 250, работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-D₆, стандарт TMS):

9,59d, 1Н, >8,1, NH; 7,22s, 2Н, NH₂; 6,74s, 1H, H-ar, 5,79dd, 1H, J=8,l u 4,8, H-7; 5,15d, 1H, >4,8, H-6; 4,99d u 4,69d, 2H, >12,8, CH₂O; 3,84s, 3H, CH₃O; 3,63d u 3,48d, J=18,1, CH₂S; 2,03s, 3H, CH₃CO.

620 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-5упметоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавят към 6,0 1 метилов алкохол, в който предварително е разтворена 202 g (1,4 mol) натриева сол на 2-етилкапроновата киселина. Към разтвора се прибавя 6,0 1 i-пропилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,35 1 i-пропилов алкохол и суши под вакуум.

Получават се 598 g натриева сол на 7[2- (2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспориновата киселина;

Количествено съдържание 98,6 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);

Прогонен ЯМР спектър (разтворител D₂O, стандарт TSPA):

6,99s, 1Н, H-ar; 5,82d, IH, J=4,7, Н-7; 5,22d, 1Н, J=4,7, Н-6; 4,91d u 4,74d, 2Н, J=12,2, СН₂О; 4,00s, ЗН, СН₃О; 3,68d и 3,4Id, 2Н, J=17,9, CH₂S; 2,11s, ЗН, СН₃СО.

Пример 3. Към 4,01 дихлорметан се прибавят 544,5 g (2 mol) 7-аминоцефалоспоринова киселина, 543 g (2,67 mol) Ν,Ο-бисСгриметилсилил)ацетамид и 29 g (0,27 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 30 min. Прибавят се 701 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5упметоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се следи чрез TLC.

След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан Ν,Ο-бистриметилсилил-7- [2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавя 4,01 етилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,45 1 етилов алкохол и суши под вакуум.

Получават се 857 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина;

Количествено съдържание 98,8 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество).

Протонният ЯМР спектър на вещество е идентичен с този на съединението, получено както в пример 2.

Пример 4. Към 5 1 дихлорметан се прибавят 493 g (1,5 mol) 7-амино-3-[(1-метил-

1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил ] -цефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) 1Ч,О-бис(триметилсилил) ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 20 min. Прибавят се 542 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5упметоксииминооцетната киселина. Краят на кондензацията се следи чрез TLC.

След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо] -3- [ (1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина се прибавя 750 ml n-бутилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива се с n-бутилов алкохол и се суши под вакуум.

Получават се 698 g 7- [2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -3[ (1 -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил] цефалоспоринова киселина;

Количествено съдържание 97,9 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);

Протонен ЯМР спектър: (спектрометър DRX 250 с работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-d₆, стандарт TMS):

9,61d, 1Н, >8,1, NH; 7,22s, 2Н, NH₂; 6,74s, 1Н, H-arom.; 5,77dd, 1H, J=8,l u 4,8, H7; 5,13d, 1H, >4,8, H-6; 4,37 u 4,23, 2H, ABsystem, J=13,4, CH₂S; 3,93s, 3H, OCH₃; 3,84s, 3H, OCH₃; 3,77 u 3,61, 2H, AB-system, J=18,l, CHj-2.

Пример 5. В условията на пример 4 към получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-syn-Meтоксииминоацетамидо] -3- [(1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина се прибавя 300 ml метилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира и се суши под вакуум.

Получават се 673 g 7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -3- [ (1 метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина;

Количествено съдържание 97,3 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);

Протонният ЯМР спектър На веществото е идентичен с този на съединението, получено както в пример 4.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини и техни соли, включващ силилиране на 7-амино-3-Я-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, кондензация на съответните силилирани киселини с 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2- (2-а.минотиазол-4-ил) -2-8уп-метоксиими нооцетната киселина, хидролиза на получените кондензационни продукти, изолиране от органичната фаза и превръщането им в натриева фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че като силилиращ агент се използва смес от М,О-бис(триметилсилил)ацетамид и триметилхлорсилан, а хидролизата и изолирането протичат в еднофазен процес, като след кондензацията към реакционната среда се прибави нисш алкохол.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че силилирането на 7амино-З-И-цефалоспориновите киселини се извършва със смес от Г4,О-бис(триметилсилил)ацетамид и триметилхлорсилан в молно съотношение 1:0,05 -г- 0,3.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нисшият алкохол, който се прибавя за хидролиза и изолиране на 75 аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспориновите киселини може да бъде метилов, етилов, п-пропилов, i-изопропилов, п-бутилов или i-бутилов алкохол.