BG108382A - Pde4 инхибитор и антихолинергично средство в комбинация за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища - Google Patents
Pde4 инхибитор и антихолинергично средство в комбинация за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища Download PDFInfo
- Publication number
- BG108382A BG108382A BG108382A BG10838203A BG108382A BG 108382 A BG108382 A BG 108382A BG 108382 A BG108382 A BG 108382A BG 10838203 A BG10838203 A BG 10838203A BG 108382 A BG108382 A BG 108382A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- anticholinergic agent
- alkyl
- pde4 inhibitor
- salt
- selective pde4
- Prior art date
Links
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 -N (CH 3) 2 Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 28
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 7
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical class C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,7,10-pentaene Chemical compound C1=CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009218 additive inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000682 bronchomotor Effects 0.000 description 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N chembl219192 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N chembl219223 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N chembl386902 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C3(C)CCCCC3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N lucigenin Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(C=CC=C2)C2=[N+](C)C2=CC=CC=C12 KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000027849 smooth muscle hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до комбинация от селективен PDE4 инхибитор и антихолинергично средство за едновременно, последователно или разделено приложение по инхалационен път при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол. а
Description
Изобретението се отнася до комбинация за инхалиране от селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол. Освен това изобретението се отнася до фармацевтични състави, включително устройства за прилагане и до използване на такава комбинация.
Комбинация на селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство е приложима при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища и други възпалителни заболявания, по-специално на обструктивни заболявания на дихателните пътища като астма, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD) и други обструктивни заболявания на дихателните пътища, влошаващи се от повишени бронхиални рефлекси, възпаление, бронхиална хипер-реактивност и бронхоспазми. Комбинацията е особено полезна при лечението на COPD.
Примери на конкретни заболявания, които могат да се лекуват с настоящето изобретение, включват дихателните заболявания астма, акутен респираторен дистресов синдром, хронично белодробно възпалително заболяване, бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно (на дихателните пътища) заболяване и силикоза и заболявания на имунната система като алергичен ринит и хроничен синузит.
Предшестващо състояние на техниката
3’,5’-нуклеотидните фосфодиестерази (PDEs) включват голям клас ензими, разделени на най-малко единадесет различни фамилии, които се различават структурно, биохимично и фармакологично една от друга. Ензимите, които се отнасят към всяка фамилия обикновено са изоензими или изозими. В този клас са включени общо повече от петнадесет генни продукти и друго различие е в резултат от диференциално присъединяване и пост-транслационно обработвание на тези генни продукти. Настоящето изобретение се отнася предимно до четирите генни продукти на четвъртата фамилия на PDEs, т.е. PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D. Тези ензими колективно се причисляват към изоформи или подтипове на PDE4 изоензимната фамилия (PDE4s).
PDE4s се характеризират със селективно, високоафинитетно хидролитично разграждане на втория месенджерен цикличен нуклеотид, аденозин 3’,5’-цикличен монофосфат (сАМР) и с чувствителността към инхибиране от ролипрам. В последните години са открити множество селективни инхибитори на PDE4s и са показани благоприятни фармакологични ефекти в резултат на инхибирането при различни болестни модели, виж например Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102, Suppl. 10, 79 - 84,1994; Duplantier et al., J. Med. Chem., 39,120 - 125, 1996 ; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 50, 211 - 217, 1995 ; Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 114, 93 - 98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 674 - 679, 1995 ; Wright et al., “Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor,” Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001 - 1008, 1997; Manabe et al., “Anti-inflammatory and bronchodilator propreties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor” Eur. J. Pharmacol., 332, 97 - 107, 1997; and Ukita et al., “Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of series of 1-pyridylnaphthalene derivatives”, J. Med. Chem., 42,1088- 1099, 1999.
Антихолинергичните средства предпазват от ефекти в резултат на преминаване на импулси през парасимпатичните нерви. Това действие е като следствие на способността им да инхибират действието на невротрансмитера ацетилхолин чрез блокиране на свързването му към мускариновите холинергични рецептори. Има най-малко три типа мускаринови рецепторни подтипа. Μι рецептори се намират предимно в мозъка и други тъкани на централната нервна система, Мг рецептори се намират в сърцето и други сърдечносъдови тъкани и Мз рецептори се намират в гладките мускули и тъканите на жлезите. Мускариновите рецептори са поместени на невроефекторни места върху например гладък мускул и по-специално М3 мускариновите рецептори са поместени върху гладките мускули на дихателния път. Следователно, анти-холинергичните средства могат също да се приемат като мускаринови рецепторни антагонисти.
Парасимпатичната нервна система играе главна роля в регулиране на бронхомоторния тонус и бронхоконстрикцията е в голяма степен в резултат на рефлекс, увеличаващ парасимпатичната активност, предизвикваща от своя страна неблагоприятен комплект от стимули.
Антихолинергичните средства имат дълга история на използване при лечението на хронични заболявания на дихателния път, характеризиращи се чрез частично обратимо стесняване на дихателния път като COPD и астма, и те бяха използвани като бронходилататори преди идването на епинефрина. След това те бяха изместени от β-адренергични средства и метилксантини. По-късното обаче въвеждане на ипатропиев бромид доведе до съживяване на използването на антихолинергична терапия при лечение на дихателни заболявания. Има мускаринови рецептори върху периферни органни системи като слюнчени жлези и черва и поради това използването на системноактивни мускаринови рецепторни антагонисти е ограничено от странични ефекти като суха уста и констипация. Така бронходилататорното и други благоприятни действия на мускариновите рецепторни антагонисти се получават идеално чрез инхалиране, което има висок лечебен индекс на активност в белия дроб в сравнение с това в периферната част.
Антихолинергичните средства също частично антагонизират бронхоконстрикцията предизвикана от хистамин, брадикинин или простагландин F2a, което се смята, че рефлектира върху участието на парасимпатични прояви в бронхиалните рефлекси, предизвикани от тези средства.
Техническа същност на изобретението
Сега изненадващо беше намерено, че комбинация от селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство дава съществени предимства при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища и други възпалителни заболявания пред лечението с всяко от средствата по отделно. Предимството на комбинацията е да осигури оптимален контрол на дихателния размер чрез механизъм, най-подходящ за патологията на болестта, а именно мускаринов рецепторен антагонизъм, заедно с ефективно потискане на неподходящо възпаление. При прилагане на комбинация от антихолинергично средство и селективен PDE 4 инхибитор по инхалационен път се реализират благоприятните качества на всеки клас, без да се проявяват нежеланите периферни ефекти. Нещо повече, комбинацията води до неочакван синергизъм даващ по-голяма ефективност отколкото максимално поносимите дози от всяки клас от средствата, използвани самостоятелно.
Поради това изобретението осигурява комбинация за инхалиране от селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява комбинация за инхалиране на селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство за използване като медикамент, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява комбинация за инхалиране на селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство за едновременно, последователно или разделно приложение при лечението на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява фармацевтичен състав включващ селективен PDE 4 инхибитор, антихолинергично средство и фармацевтично приемлив пълнител, разредител или носител, за прилагане по инхалационен път при лечението на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява използването на селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство за получаване на медикамент за едновременно, последователно или разделно приложение на двете средства по инхалационен път при лечението на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява метод за лечение на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване включващо едновременно, последователно или разделно приложение на двете средства по инхалационен път към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Освен това изобретението осигурява инхалационно устройство за едновременно, последователно или разделно приложение на селективен PDE 4 инхибитор и антихолинергично средство при лечението на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
Селективен PDE 4 инхибитор е този, който има по-голям афинитет към PDE 4 изоензима в сравнение с всички други известни PDE изоензими.
Подходящи, селективни PDE 4 инхибиторни, използвани в изобретението, включват съединенията общо и конкретно описани в WO-A96/39408.
Такива подходящи PDE4 инхибитори включват съединение с формула (I):
(I) или негови фармацевтично приемливи соли или солвати, в която:
R1 означава водород или Сьб алкил, Ci.6 алкокси, С2_4 алкенил, фенил, -N(CH3)2, С3.б циклоалкил, С3.6 циклоалкил-С1.3 алкил или Cj.6 ацил, където алкила, фенила или алкениловата група могат да бъдат заместени с до две ОН, С1-з алкилови или -CF3 групи и до три халогенни атома;
R и R означават всеки независимо едни от друг водород или Смд алкил, С^алкокси-С^алкил, С2-14 алкенил, С3.7 циклоалкил, С3.7 циклоалкилС1-2 алкил, наситена или ненаситена С4.7хетероциклична(СН2)п група, в която η означава 0, 1 или 2, съдържаща като хетероатом една или две групи състоящи се от кислород, сяра, сулфонилова, азот и NR4, където R4 означава водород или См алкил, или група с формулата (II):
(П)
в която а е число от 1 до 5; b и с са 0 или 1; R5 означава водород, -ОН, Ci-5 алкил, С2-5 алкенил, См алкокси, Сз_б циклоалкокси, халоген, -CF3 група, -COOR6, -CONR6R7, -NR6R7, -NO2 или SO2NR6R7, в които R6 и R7 означават всеки независимо едни от друг водород или См алкил; Z означава -0-, -S-, S02 , -CO- или -N(R )-, където R е Н или См алкил; и Y е См алкиден или С2_б алкенилен, евентуално заместени с до две См алкилови или С3.7 циклоалкилови групи; при което всяка от тези алкилова, алкенилова, циклоалкилова, алкоксиалкилова или хетероциклична групи може да бъде заместена с 1 до 14, с предпочитание 1 до 5, Сь2 алкил, -CF3 група или халоген и R9 и R10 означават всеки независимо едни от друг водород, См алкил; См алкокси, Сб-ю арил и Сб-ю арилокси група.
Предпочитани съединения с формула (I) са тези, при които R1 означава метил, етил или изопропил и тези, при които R3 означава См алкил, С2_6 алкенил, С3.7 циклоалкил, С3.7 циклоалкил-См алкил или фенил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя от групата на Н, -ОН, См алкил, С2.5 алкенил, См алкокси, халоген, трифлуорометил, -COOR6, -CONR6R7, NR R , -N02 или SO2NR R , в които R и R означават всеки независимо едни от друг водород или См алкил.
Отделни предпочитани съединения с формула (I) са:
9-циклопентил-5,6-дихидро-7 -етил-3 -фенил-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4триазоло [4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(фуран-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4с] -1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3 -(2-пиридил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7 -етил-3 -(4-пиридил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(3-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-бензил-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-пропил-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(1-метилциклохекс-1-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоало[4,3-а]пиридин;
-(трет.-бутил)-9-цикл опентил-5,6-дихи дро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-метилфенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-метоксифенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(2-хлорофенил)-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7 -етил-3 -(2-йодофенил)-9Н-пиразоло [3,4с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-трифлуорометилфенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и
5,6-дихидро-7-етил-9-(4-флу орофенил)-3-( 1 -метилциклохекс-1 -ил)9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и тяхни фармацевтично приемливи соли и солвати.
Особено предпочитани селективни PDE4 инхибитори за използвани в изобретението включват 9-циклопентил-5,6-дихидро-7 -етил-3 -(2 -тиенил)9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6дихидро-7-етил-3-(трет.-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин и тяхни фармацевтично приемливи соли и солвати.
Подходящи антихолинергични средства за използване съгласно изобретението включват ипратропиева или окситропиева сол.
Тиотропиева сол (виж ЕР 418716 В1) има структурата с формула
Н£
СН3
1:1 в която X' е физиологично приемлив анион.
Ипатропиева сол (виж ЕР 309464 В1) има структурата с формула (1:2)
в която X’ е физиологично приемлив анион.
Окситропиева сол (виж ЕР 579615 В1) има структурата с формула
в която Х‘ е физиологично приемлив анион.
Примери на подходящи солеви форми на ипратропий и окситропий са флуорид F*; хлорид СГ; бромид Br’; йодид Г ; метаносулфонат CH3S(=O)2O'; етансулфонат СНзСЕ^Б^ОДО'; метилсулфат CH3OS(=O)2O’; бензен сулфонат C6H5S(=O)2O·; и р-толуенсулфонат 4-CH3-C6H4S(=O)2O·. Предпочитана е бромната сол.
Конкретни предпочитани комбинации на селективни PDE4 инхибитори и антихолинергично средство за използване в изобретението включват:
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1.2.4- триазоло[4,3-а] пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и ипатропиева сол или нейн солват.
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(трет.-бутил)-9Н-пиразоло[3,4с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и ипатропиева сол или нейн солват.
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразол о [3,4-с]-
1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и окситропиева сол или нейн солват.
9-цикл опентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(трет.-бутил)-9Н-пиразоло [3,4с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и окситропиева сол или нейн солват.
Селективният PDE4 инхибитор или антихолинергичното съединение, използвани съгласно изобретението, могат евентуално да се употребят под формата на фармацевтично приемлива сол или солват. Такава сол може да бъде киселинна присъединителна сол или базова сол.
Подходящи присъединителни с киселина соли се образуват от киселини, които образуват нетоксични соли и примери са хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, бисулфат, нитрат, фосфат, хидроген фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартарат, цитрат, глюконат, сукцинат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоатни соли.
Подходящи базови соли се образуват от бази, които образуват нетоксични соли и примери са натриева, калиева, алуминиева, калциева, магнезиева, цинкова и диетаноламинна соли.
За преглед на подходящи соли виж Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Фармацевтично приемливите солвати на селективните PDE4 инхибитор и антихолинергичните средства, използвани съгласно изобретението, или тяхните соли, включват тяхните хидрати.
Селективните PDE4 инхибитори и антихолинергичните средства от изобретението могат да съществуват в една или повече полиморфни форми.
Селективните PDE4 инхибитори и антихолинергичните средства (понататък наречени “съединения от изобретението”) могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и поради това да съществуват в две или повече стереоизомерни форми. Когато такова съединение съдържа алкенилова или алкениленова група се появява също цис/транс (или Z/E) изомеризъм. Настоящето изобретение включва тези индивидуални стереоизомери на съединенията от изобретението и когато е подходящо, тяхни индивидуални тавтомерни форми заедно с тяхни смеси.
© Разделянето на диастереомерите или на цис и транс изомерите може да се постигне по обичайни техники, например чрез фракционна кристализация, хроматография или ВЕТХ на стереоизомерна смес на съединение от изобретението или на негови подходяща сол или производно. Отделен енантиомер на съединение от настоящето изобретение може също да се получи от съответното оптичночисто междинно съединение или чрез разделяне като например чрез ВЕТХ на съответния рацемат при използване на подходящ хирален носител или чрез фракционно кристализиране на диастереоизомерните соли, образувани при взаимодействието на съответния рацемат с подходяща оптичноактивна киселина или база, според целесъобразността.
Настоящето изобретение също включва всички подходящи изотопни варианти на съединение от изобретението или на негова фармацевтично приемлива сол. Изотопен вариант на съединение от изобретението или на негова фармацевтично приемлива сол се определя като такъв, при който наймалко един атом е заменен с атом притежаващ същия атомен номер, но различна атомна маса от атомната маса срещаща се обикновено в природата. Пример на изотопи, които могат да бъдат включени в съединенията от изобретението и тяхните фармацевтично приемливи соли, обхващат изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, сяра, флуор и хлор като Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 35S, l8F и съответно 36С1. Някои изотопни варианти на съединенията от изобретението и тяхни фармацевтични приемливи соли, например, тези при които радиоактивен изотоп като Н и 14С е включен, са полезни за проучване на лекарството и разпределението му в субстратни тъкани. Тритиирани, т.е. 3Н и въглерод-14, т.е. 14С изотопи са особено предпочитани поради леснината на получаването им и за проследяемостта им. Заместването с изотопи като деутерий, т.е. 2Н, може да даде известни лечебни предимства в резултат на по-голяма метаболитна стабилност, например, увеличен in vivo полуживот или изискване на помалка доза и поради това могат да са предпочитани при известни обстоятелства.
Видовете заболявания, които могат да бъдат лекувани при използването на комбинациите от настоящето изобретение включват, без да се ограничава до тях, астма, хронични и акутни бронхоконстрикции, хроничен бронхит, малки обструкции на дихателните пътища, емфизем, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), COPD, което е съпроводено с хроничен бронхит, белодробен емфизем или свързана с него диспнея и COPD, което се характеризира с необратима, прогресивна обструкция на дихателните пътища.
Астма
Едно от най-важните дихателни заболявания, което може да се лекува с комбинациите от лекарствени средства от настоящето изобретения е астма, едно хронично, все по-широко разпространяващо се по света и характеризиращо се с интермитентни обратими обструкции на дихателните пътища, свръхчувствителност на дихателните пътища и възпаление заболяване. Причината за астмата все още не е установена, но най- честото патологично проявяване на астма е възпаление на дихателните пътища, което може да е съществено дори в дихателните пътища на пациенти с лека астма. Това възпалние предизвиква рефлексни прояви в дихателните пътища, което води до плазмена протеинова екстравазация, диспнея и свиване на бронхите. На базата на изследвания на бронхиална биопсия и промиване ясно бе показано, че астмата включва инфилриране на мастоцити, еозинофили и Т-лимфоцити в дихателните пътища на пациента. Бронхоалвеоларно промиване (BAL) при атопични астматици показва активиране на интерлевкин (IL)-3, IL-4, IL-5 и гранулоцит/макрофагно колониален стимлиращ фактор (GM-CSF), което подсказва присъствието на T-helper 2 (Т11-2)-подобна Т-клетъчна популация.
Комбинациите от лекарствени средства от настоящето изобретение са полезни при лечението на атопична и не-атопична астма. Терминът “атопична” се отнася до генетично предразположение по отношение на развиването на тип I (непосредствена, пряка) хиперчувствителна реакция спрямо обичайните антигени на околната среда. Най-простата клинична проява е алергичен ринит, докато бронхиалната астма, атопичен дерматит и хранителна алергия се появяват по-редко. В съответствие с това, изразът “атопична астма”, използван тук, е предвиден като синонимен с “алергична астма”, т.е. бронхиална астма, която е алергична проява на сензибилизирания човек. Терминът “не-атопична астма” използван тук, се има предвид да се отнася до всички други астми, това е особено съществено за “истинска” астма, която се провокира от различни фактори включващи енергични упражнения, дразнещи частички, психологичен стрес и т.н.
Хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD)
Комбинациите от лекарствени средства от настоящето изобретение са полезни при лечението на COPD или COAD включително хроничен бронхит, белодробен емфизем или диспнея свързана с тях. COPD се характеризира със слабо обратима, прогресивна обструкция на дихателните пътища. Хроничният бронхит е свързан с хиперплазия и хипертрофия на секретиращите слуз жлези на субмукозата в голямите хрущални дихателни пътища. Хиперплазия на Goblet клетки, инфилтриране на мукозни и субмукозни възпалителни клетки, едем, фиброза, мукозни тампони и увеличени гладки мускули, всички те се намират в терминалните и дихателните бронхиоли. Известно е, че малките дихателни пътища са главно място за обструкции на дихателните пътища. Емфиземата се характеризира чрез деструкция на алвеоларната стена и загуба на еластичност на белите дробове. Идентифицирани са множество рискови фактори, които са свързани като причина за COPD. Връзката между тютюнопушенето и COPD е добре установена. Други рискови фактори включват излагането на въглищен прах и различни генетични фактори. Виж Sandford et al., “ Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease”, Eur. Respir. J. 10, 1380 - 1391, 1997. Случайте на поява на COPD се увеличават и това представлява съществена икономическа тежаст за обществото в индустриализираните страни. COPD се проявява клинично с голямо разнообразие от прояви, от прост хроничен бронхит, който не предизвиква съществено неразположение у пациентите, до сериозно нетрудоспособно състояние с хронични дихателни недостатъци.
COPD се характеризира с възпаление на дихателните пътища, както в случая с астма, но възпалителните клетки, които са били намерени в бронхоалвеоларната промивна течност и храчките на пациенти, са по-скоро неутрофили и макрофаги отколкото еозинофили. Повишени нива на възпалителни медиатори са намерени също в пациенти с COPD, включително IL-8, LTB4 TNF-α, и е намерено че повърхностният епителий и субепителий на бронхите на такива пациенти са инфилтрирани с Тлимфоцити и макрофаги. Симптоматично облекчение при COPD пациенти може да се осигури чрез използването на β-агонист и антихолинергични бронходилататори, но напредванто на болестта не се повлиява. COPD е лекувано при използването на теофилин, но без особен успех, дължащо се на тенденцията му да предизвиква нежелани ефекти. Стероидите също не се оказаха достатъчно обещаващи като задоволителни лечебни средства при
COPD, тъй като те са относително неефктивни като противовъзпалителни средства.
Следователно, използването на комбинации от терапевтични средства от настоящето изобретение за лечение на COPD и на сродните му включени обструктивни заболявания, представлява съществен принос в областта. Настоящето изобретение не е ограничено до някакво конкретно изпълнение на действие или до някаква хипотеза за начина по който са постигнати желаните терапевтични цели чрез използването на комбинациите от лечебни средства на настоящето изобретение.
Бронхит и бронхиектазия
В съответствие с конкретните и различни инхибиторни активности описани по-горе, които се притежават от комбинациите на лечебни средства от настоящето изобретение, те са използваеми при лечението на бронхит от какъвто и да е тип, етиология или патогенеза, включително например акутен бронхит, който има кратко, но тежко развитие и се причинява от излагане на студ, дишане на дразнещи вещества или остра инфекция; катерален бронхит, който е форма на акутен бронхит с изобилно слузногнойно отделяне; хроничен бронхит, който е дълго продължаваща форма на бронхит с повече или по-малко проявена тенденция за отново появяване след етапи на затишие, дължащо се на повтарящи се атаки от акутен бронхит или хронични общи заболявания, характеризиращи се с пристъпи на кашлица, чрез обилно или оскъдно отхрачване и с вторични промени в белодробните тъкани; сух бронхит, който се характеризира с оскъдно секретиране на жилави храчки; инфекциозен астматичен бронхит със синдром белязан от развиването на симптоми на бронхоспазми последващи инфекции на дихателния път при хора с астма; продуктивен бронхит (бронхит с експекторация), който е бронхит свързан с продуктивна кашлица.
Използването на комбинациите от лечебни средства съгласно настоящето изобретение за лечение на атопична астма или неатопична астма, COPD или други хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища може да се установи и демонстрира чрез използване на множество различни модели, известни в областта, за инхибиране на рефлексни прояви в дихателния път, включващи плазмена екстравазация и бронхоспазмолитични модели описани по долу.
Бронходилататорна активност - сАМР участват не само в гладкомускулното релаксиране, но също така проявява общо инхибиращо влияние върху пролиферацията на гладките мускули на дихателните пътища, и двата ефекта може да са в резултат на повишаване на сАМР от PDE4 съставката на изобретението. Хипертрофията и хиперплазията на гладките мускули на дихателните пътища могат да се модулират от сАМР и тези състояния са общи морфологични характеристики на хроничната астма.
Примери за изпълнение на изобретението
Бронхоспазмолитична активност in vitro - Способността на комбинациите от лечебни средства на настоящето изобретение да предизвиква релаксиране на трахеалните гладки мускули на морско свинче се демонстрира в следния опитен метод. Морски свинчета (350 - 500 г) се убиват с натриев пентотал (100 мг/кг интраперитонеално). Трахеята се отделя и се изважда отрязък с дължина 2 - 3 см. Трахеята се нарязва в напречна плоскост на редуващи се хрущални плаки, така че да се получат пръстени от тъкан в дълбочина 3 - 5 мм. Най-отдалечените и най-близките пръстени се изхвърлят. Отделните пръстени се окачват вертикално на подложки от неръждаема стомана, един от които е фиксиран в основата на огранна баня докато другия се прикрепя към изометричен трансдуктор. Пръстените се мият в разтвор на Krebs (състав в мкМ: NaHCO3 25; NaCl 113; КС14.7; MgSO4.7H2O 1.2; KH2PO41.2; СаС12 2.5; глюкоза 11.7) при 37° С и се обгазяват с О2/СО2 (95:5 о/о). По този начин приготвените пръстени се свиват чрез стимулиране на полето. За осигуряване на спазмолитичната активност, изпитваните опитни комбинации на лечебните средства от настоящето изобретение се разтварят във физиологичен разтвор и се прибавят в увеличаващо се количество в органната баня на 5 мин интервали за да се осигури крива на кумулативна концентрация - ефект.
При горните опитни модели, комбинациите от лечебни средства от настоящето изобретение инхибират стимулираните от полето контракции на трахеалните пръстени на морско свинче в границите от 0.001 до 1.0 мкМ.
Озон-индуциран бронхеален хиперреактивен модел - Способността на комбинации от лечебни средства от настоящето изобретение да предпазва увеличената реактивоспособност на дихателните пътища към вредни стимули, известно също като бронхеална хиперреактивност, се демонстрира при определянето на ефектите от тези средства върху активността на белодробната реактивоспособност при морски свинчета. Възрастни морски свинчета (300 - 600 г) се предварително подготвят съгласно метода на Yeadon et al., 1992, Pulm. Pharmacology, 5, 101 - 112. Реактивоспособността на дихателните пътища към различни стимули се наблюдава в базово състояние и след различни интервенции, водещи до промени в белодробните механизми. Опитните вещества се прилагат интратрахеално или чрез аерозол в различни времена преди предизвикването. Озоновото предварително третиране при контролните животни води до 3 - 100 кратно увеличиние в реактивоспособността на белите дробове, което се блокира по свързан с дозата начин от комбинациите на лечебни средства от изобретението.
При горния опитен модел комбинациите от лечебни средства от изобретението проявява противовъзпалителна активност при дози в границите на 0.001 до 0.3 мг/кг интратрахеално.
Релаксиране на човешки бронхи - Проби от човешки бял дроб, извадени при операция на рак, се получават 3 дни след отстраняването. Малките бронхи (вътрешен диаметър « 2 до 5 мм) се изваждат, нарязват се на сегменти и се поставят в 2 мл течен азот в ампули запълнени с зародишен телешки серум (FCS), съдържащ 1.8 М диметилсулфоксид (DMSO) и 0.1 М захароза като криозащитни средства. Ампулите се поставят в полистиролова кутия (11 х 11 х 22 см) и бавно се замразяват със средна скорост на охлаждане около 0.6° С/мин във фризер в който се поддържа -70° С. След 3 15 часа ампулите се пренасят в течен азот (-196° С), където се съхраняват до използването им. Преди употреба, тъканите се излагат за 30 - 60 мин на -70° С преди да се размразят за 2.5 мин чрез поставянето на ампулите във водна баня с 37° С. След това бронхиалните сегменти се промиват чрез поставянето им в блюдо съдържащо разтвор на Krebs - Henseleit (състав в мкМ: NaCI 118; КС1 4.7; MgSO4 1.2; СаС12 1.2; КН2РО4 1.2; NaHCO3 25; глюкоза 11; EDTA 0.03) при 37° С, нарязват се на пръстени и се суспендират отново в 10 мл органна баня за изометрично напрежение отчитайки при предварително натоварване от около 1 г. По-нататъшно увеличаване на напражението се индуцира чрез прилагане на стимулация на полето, което е известно че предизвиква активиране на нервите на пробата от дихателните пътища и генерира напрежение чрез освобождаване на ацетилхолин и други неврално получени медиатори. Получават се криви на концентраия - реакция чрез кумулативно прибавяне, всяка концентрация се прибавя след постигането на максимален ефект от предишната концентрация. В края на кривата концентрация - реакция се прибавя папаверин (300 мкМ) за да се предизвика цялостна релаксация на бронхиалните пръстени. Този ефект се приема като
100 % релаксация.
При горния опитен модел, комбинацийте от лечебни средства от настоящето изобретение дават зависими от концентрацията релаксации на човешките бронхиални пръстенни препарати в концентрации в границите от 0.001 до 1.0 мкМ при предпочитано проява на активност при концентрации в границите от 5.0 нМ до 500 нМ.
Потискане на предизвикана от капсаицин бронхоконстрикция Мъжки Dunkin - Hartley морски свинчета (400 - 800 г), имащи свободен достъп до вода и храна преди експеримента, се анестезират с натриев фенобарбитал (100 мг/кг интраперитонеално). Животните, поддържани при 37° С с нагрята подложка, контролирани с ректален термометър, се вентилират с трахеална канюла (около 8 мл/кг, 1 Hz) със смес от въздух и кислород (45 : 55 о/о). Вентилирането се проследява в трахеата с пневматограф, свързан с диференциален трасдуктор на налягането успоредно с дихателната помпа. Промени в налягането в торакса се отчитат директно чрез интраторакална канюла при използване на диференциален трансдуктор на налягането, така че може да се измери и отчете разлика в налягането между трахеата и торакса. От тези измервания на въздушен поток и транспулмонарното налягане, се изчисляват резистентността на дихателния път (Rj смНгО/л/сек) и съгласуваността (Cddyn) с дигитален електронен респираторен анализатор за всеки респираторен цикъл. Кръвното налягане и скоростта на сърцето се отчитат от каротидната артерия като се използва трансдуктор на налягането.
Когато стойностите за базална резитентност и съгласуваност са стабилни, се предизвиква акутен епизод на бронхоконстикция чрез интравенозен болус от капсаицин. Капсаицинът се разтваря в 100 % етанол и се разрежда с фосфатно буфериран физиологичен разтвор. Опитните комбинации от лечебните средства от настящето изобретение се прилагат когато реакцията към капсаицина е стабилна, което се смята да е след 2-3 такива приложения в интервали от по 10 мин. Преминаването на бронхоконстрикцията се оценява в продължение на 1 - 8 часа след интратрахеалното или интрадуоденалното поставяне или венозното инжектиране на болуса. Бронхоспазмолитичната активност се изразява като % инхибиране на началната, максимална резистентност (RD) след инфузията от капсаицин. ED50 стойностите представляват дозата, която причинява 50 % намаляване на увеличаването на резистентността, предизвикана от капсаицин. Продължителността на действие се дефинира като времето в минути, в което бронхоконстрикцията се намалява с 50 % или повече. Ефектите върху кръвното налягане (ВР) и скоростта на сърцето (HR) се характеризират чрез ED50 стойностите; т.е. дозите, които намаляват ВР или HR с 20 %, измерено 5 минути след приложението.
При горния опитен модел комбинациите от лечебни средства на настоящето изобретение проявяват бронходилататорна активност в дози в границите от 0.001 до 0.1 мг/кг i.t. (интра трахеално). Освен това, поставената интратрахеално комбинация проявява най-малко адитивен инхибиторен ефект върху бронхоспозмите, като всяка съставка самостоятелно е способна да инхибира повече от 50 % от наблюдаваната контролна реакция.
LPS-индуцирана белодробна неутрофилия - Възстановяване на и активиране на неутрофили в белите дробове се смята за важна патологична характеристика при COPD и при тежка астма. Следователно, инхибирането на единия или и на двата показателя при животни осигурява доказателство подкрепящо полезността от настоящето изобретение.
Мъжки Wistar-Albino плъхове (150 - 250 г) или мъжки Dunkin-Hartley морски свинчета (400 - 600 г) се третират предварително с опитните вещества самостоятелно или в комбинация чрез инхалиране или чрез интратрахеално (i.t.) приложение под кратка обща анестезия. 1 - 24 часа след приложението на съединението, животните са предизвикани чрез инхалиране на аерозол от бактериален лиополизахарид (LPS), достатъчен за да предизвика изразена белодробна неутрофилия в следващите 1 - 24 часа. Неутрофилията се оценява чрез преброяване на клетките в бронхиалните промивки или чрез определяне на неутрофилните продукти в белодробните промивки или в тъканта. При тази опитна система, лечебните средства от настоящето изобретение проявяват противовъзпалителна активност в дози в границите от 0.0001 до 0.1 мг/кг интратрахеално. Неочаквано, комбинацията приложена интратрахеално, проявява най-малко сумарен ефект при възпаление, въпреки факта, че една от съставките сама по себе си не проявява съществен противовъзпалителен ефект. Освен това, равностойни противовъзпалителни ефекти, получени при високи дози на една от съставките, могат да се наблюдават при по-ниски дози, когато се използва в комбинация, както е в изобретението, и с това да се сведат до минимум системни нежелани ефекти.
Алергично изпитание при морски свинчета- това е изпитание за оценяване на лечебното въздействие на комбинациите от лечебни средства от настоящето изобретение върху симптом на диспнея и бронхоспазъм, т.е. трудно и тежко дишане и увеличена белодробна резистентност и върху симптома на възпаление, т.е. белодробна неутрофилия и еозинофилия, като се използват Dunkin-Hartley морски свинчета (400 - 600 г телесно тегло).
Използваните при теста яйчев албумин (ЕА), качество V, кристализиран и лиофилизиран, алуминиев хидроксид и мепирамин малеат са търговски достъпни. Предизвикването и последващо респираторно отчитане се провеждат в прозразна пластмасова купия с вътрешни размери 10x6x4 инча. Секциите глава и тяло на кутията могат да се разделят. При използването двете са плътно прикрепени една към друга чрез скоби и между двете части има гумено уплътнение, които ги прави въздухонепроницаеми. През центъра на края на главата е поместен небулизатор чрез херметичен затвор и на всеки край на кутията има изход. В единия край на кутията се помества пневмоторакс, който е свързан с волуметричен трансдуктор на налягането, който след това е свързан към динограф през подходящи съединители. Докато се аерозолира антигена, изходите са отворени и пневмотахографа е изолиран от камерата. След това изходите се затварят и пневмотахографа и камерите се свързват през време на отчитането на респираторните характеристики. За предизвикателство във всеки небулизатор се поставя 2 мл от 3 % разтвор на антигена във физиологичен разтвор и се получава аерозол с въздух от малка диафрагмена
А помпа, работеща при 10 фунта/инч и скорост на протичане 8 л/мин.
Морските свинчета се сензибилизират чрез подкожно и интраперитонеално инжектиране на 1 мл суспензия, съдържаща 1 мг ЕА и 200 мг алуминиев хидроксид във физиологичен разтвор. Те се използват между 12-ия и 24-ия ден след сензибилизирането. С оглед да се елиминира хистаминовата съставка на реакцията, 30 минути преди аерозолното предизвикателство морските свинчета предварително се третират интраперитонеално с 2 мг/кг мепиармин. След това морските свинчета се излагат на аерозол от 3 % ЕА във физиологичен разтвор точно за 1 мин, след това се отчитат респираторните профили за допълнителни 30 мин. След това, пост мортем се определя възпалението на белия дроб за период от 1 до 48 часа. Продължителността на непрекъснатата диспнея се измерва от респираторните отчитания.
Опитните комбинации от лечебните средства на настоящето изобретение обикновено се прилагат интратрахеално или чрез аерозол 0.5-4 часа преди предизвикателството. Комбинациите от съединенията са или разтворени във физиологичен разтвор или в биосъвместими разтворители. Активността на съединенията се определя на базата на тяхната способност да намаляват силата и продължителността на симптомите на диспнея и бронхоспозми и/или силата на белодробното възпалние в сравнение с група контролни животни, които са третирани само с носител. Изпитанията на комбинациите от лечебни средства съгласно настоящето изобретение се оценяват за серия от различни дози и се получава ED50, която се дефинира като дозата (мг/кг), която би инхибирала продължителността на симптомите с 50 %.
Противовъзпалителна активност - Противовъзпалителната активност на комбинациите от лечебни средства от настоящето изобретение се демонстрира чрез инхибиране на еозинофилно и неутрофилно активиране. При това изпитание кръвни проби (50 мл) се събират от не-атопични доброволци с еозинофилен брой в границите между 0.06 и 0.47 х 109 л'1. Венозната кръв се събира в центрофугални епруветки, съдържащи 5 мл тринатриев цитрат (3.8 % , pH 7.4).
Антикоагулираната кръв се разрежда (1:1 о/о) с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS, несъдържащ калций нито магнезий) и се наслоява върху 15 мл изотоничен Percoll (плътност 1.082 - 1.085 г/мл, pH 7.4), в 50 мл центрофугална епруветка. След центрофугиране (30 минути, 1000 х г, 20° С), мононуклеарни клетки на междинната повърхност плазма/ Percoll се аспирират внимателно и изхвърлят.
Пелета от неутрофил/еозинофил/еритроцити (около 5 мл по обем) внимателно се суспендира отново в 35 мл изотоничен амониев хлориден разтвор (NH4CI, 155 мМ; КНСО3,10 мМ; EDTA, 0.1 мМ; 0-4° С). След 15 мин клетките се промиват два пъти (10 мин, 400 х г, 4° С) в PBS, съдържащ зародишен говежди серум (2 %, FCS).
Магнитна клетъчна сепарираща система се използва за разделяне на еозинофилите и неутрофилите. Тази система е способна да разделя клетки в суспензия съгласно повърхностни маркери и включва постоянен магнит, в който е поставена колона, която включава намагнетизираща се стоманена матрица. Преди употреба колоната се еквибилрира с PBS/ FCS за 1 час и след това се промива с леденостуден PBS/ FCS на ретроградна база чрез 20 мл-ова спринцовка. 21G калибър хиподермична игла се прикрепя към основата на колоната и 1 - 2 мл леденоохладен буфер се оставя да премине през иглата.
След центрофугиране на гранулоцитите, супернатантата се аспирира и клетките внимателно се суспендират отново с 100 мкл магнитни частички (анти-CD 16 моноклонално антитело, свързано към супермагнитни частички). Сместа от еозинофил/неутрофил/анти-CD 16 магнитни частички се инкубира върху лед 40 минути и след това се разрежда до 5 мл с леденоохладен PBS/ FCS. Клетъчната суспензия бавно се въвежда в горната част на колоната и затвора се отваря за да се позволи на клетките бавно да се предвижат в стоманената матрица. След това колоната се промива с PBS/ FCS (35 мл), който внимателно се прибавя в горната част на колоната така че да се смутят магнитно белязаните неутрофили, които вече са проникнали в стоманената матрица. Небелязаните еозинофили се събират в 50 мл-ова центрофугална епруветка и се промиват (10 минути, 400 х г, 4° С). Полученият пелет се суспендира отново в 5 мл Hank’s балансиран солев разтвор (HBSS), така че клетъчният брой и чистота могат да бъдат оценени преди да бъдат използвани. Разделителната колона се отстранява от магнита и неутрофилната фракция се елуира. Колоната след това се промива с PBS (50 мл) и етанол (абсолютен) и се съхранява при 4° С.
Общия брой на клетките се преброяват с микроклетъчен брояч. Към пробата се прибавя една капка лизогенен разтвор, която след 30 сек отново се преброява за да се оцени замръсяването с еритроцити. Цитозинови натривки се получават върху Shandon Cytospin 2 цитоспинер (100 мкл проби, 3 минути, 500 об/мин). Тези препарати се оцветяват и диференциалните клетъчни бройки се определят чрез светлинна микроскопия като се изследват най-малко 500 клетки. Клетъчната жизненост се оценява чрез изключване с трипаново синьо.
Еозинофили или неутрофили се разреждат в HBSS и се пипетират в 96 кладенчева микротитърна плака (МТР) в количество 1 - 10 х 103 клетки/кладенче. Всяко кладенче съдържа проба от 200 мкл включваща: 100 мкл клетъчна суспензия, 50 мкл HBSS; 10 мкл луцигенин, 20 мкл активиращ стимул и 20 мкл опитно съединение.
Пробите се инкубират с опитното съединение или с носител в продължение на 10 мин преди прибавянето на активиращ стимул fMLP (1 10 мкМ) или С5а (1 - 100 нМ), разтворен в диметилсулфоксид и след това разреден с буфер, така че най-високата използвана концентрация на разтворител е 1 % (при 100 мкМ опитно съединение). MTPs се разклащат за да се улесни смесването на клетките и средата и МТР се поставя в луминометър. В продължение на 20 минути се измерва общата хемилуминисценция и темпоралния профил на всяко кладенче едновременно и резултатите се изразяват в произволни единици или като процент от fMLPиндуцирана хемилуминисценция в отсъствието на опитно съединение. Резултатите се нагласят към уравнението на Hill и автоматично се изчисляват IC50 стойностите.
Комбинациите от лечебни средства от настоящето изобретение са активни при горния изпитателен метод в концентрации в границите от 0.0001 мкМ до 0.5 мкМ, като при предпочитани изпълнения активните концентрации са в границите от 0.1 нМ до 100 нМ.
Противовъзпалителната активност на комбинациите от лечебни средства на настоящето изобретение допълнително се демонстрира чрез инхибиране на плазмено екстравазиране в дихателния път на плъх. При това изпитание трахеална тъкан се взима и се определя степента на плазмено пропускане. Това изпитание важи в равна степен и за други възпалителни заболявания на дихателния път включително, без да се ограничава до COPD и съответно не е резюмирано в този раздел.
Wistar-Albino плъхове (150 - 200 г) или Dunkin-Hartley морски свинчета (450 - 600 г) се анестезират с натриев пентобарбитон и се поставят венозна и артериална канюли. Венозно (30 мг/кг) се поставя Evans синьо багрило за да свърже плазмените протеини. След 10 минути се прилагат опитните средства интратрахеално и 10 минути по-късно се прилага венозно капсаицин (3 мкг/кг). След 30 минути се отстранява трахеална тъкан, екстрахира се една нощ в формамид и се отчита абсорбирането при 620 нм. При някои експерименти реда на дозирането се обръща така че съединенията се прилагат преди Evans синьо и възпалителния стимулус.
При горното моделно изпитание комбинациите от лечебни средства на настоящето изобретение проявяват противовъзпалителна активност при дозировки в границите от 0.001 до 0.1 мг/кг интратрахеално.
От горното може да се види, че комбинацията от лечебни средства на настоящето изобретение са полезни при лечението на възпалително или обструктивно заболяване на дихателния път или при други състояния, включващи обструкция на дихателния път. По-специално те са приложими за лечението на бронхиална астма.
С оглед на противовъзпалителната си активност и влиянието им при хиперреактивност на дихателните пътища, комбинациите от лечебните средства на настоящето изобретение са полезни при лечението, особено за профилактично третиране на обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища. Така, при непрекъснато и редовно приложение за продължителни периоди от време, комбинациите от съединенията съгласно настоящето изобретение са полезни в осигуряване на защита срещу отново появяване на бронхоконстрикция или друга симптоматична атака в резултат на обструктивно или възпалително заболяване на дихателните пътища. Комбинациите от съединения от настоящето изобретение са също приложими за контролиране, облекчаване или обратно развитие на базалния статус на такива заболявания.
С оглед на тяхната броходилататорна активност, комбинациите от лечебни средства от настоящето изобретение са приложими като бронходилататори, например при лечението на хронична или акутна бронхоконстрикция и за симптоматично лечение на обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища.
Обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища, към които настоящето изобретение може да се прилага, включват: астма, пневмокониоза, хронична еозинофилна пневмония, хронично обструктивно заболяване на дихателния път или белодробно заболяване (COAD или COPD); респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS) както и рязко влошаване на хиперреактивността на дихателния път в резултат на друга лекарствена терапия, например аспирин или лечение с β-агонист.
Селективните PDE4 инхибитори и антихолинергични съединения от настоящето изобретение могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация, но общо взето ще се прилагат в смес с подходящи фармацевтични пълнители, разредители или носители.
Селективните PDE4 инхибитори и антихолинергични съединения от настоящето изобретение с предпочитание се прилагат чрез инхалация и са удобни за прилагане под формата на сух прах от инхалатор за сух прах или аерозолен спрей от контейнер в който са под налягане, помпа, спрей, атомизатор (за предпочитане атомизатор при използване на електрохидродинамика за да се получи фина мъгла) или небулизатор, с или без използванто на подходящ пропелант, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид, друг перфлуориниран въглеводород като перфлуброн (търговска марка) или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, дозиращата единица може да се определи чрез поставяне на клапа за отдаване на премерено количество. Контейнерът под налягане, помпата, спреят, атомизаторът или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение, например при използване на смес от етанол (евентуално воден етанол) или подходящо средство за диспергиране, солюбилизиране или забавяне на освобождаването и пропелант като разтворител, който може да съдържа допълнително смазващо вещество, например сорбитан триолеат. Капсули, блистери и патронажи (направени примерно от желатин или НРМС) за използване в инхалатор или инсуфлатор, могат да се формулират да съдържат прахова смес от съединението от изобретението, подходяща прахова база като лактоза или нишесте и модификатор като 1-леуцин, манитол или магнезиев стеарат.
Преди да се използва в суха прахова формулировка или суспензионна формулировка за инхалиране, съединението от изобретението трябва да се микронизира до размер подходящ за отдаване чрез инхалиране (обикновено това се смята за по-малко от 5 микрона). Микронизирането трябва да се постигне по редица методи, например спирално струйно смилане, струйно смилане в кипящ слой или използване на суперкритично течно кристализиране.
Подходяща формулировка на разтвор за използване в атомизатор при изполване на електрохидродинамика за получаване на фина мъгла може да съдържа от 1 мкг до 10 мкг от съединението от изобретението на впръскване и обемът на едно впръскване може да варира от 1 до 100 мкл. Типична формулировка може да включва съединение от изобретението, пропиленгликол, стерилна вода, етанол и натриев хлорид.
Аерозол и сухи прахови формулировки с предпочитание са така нагласени, че всека премерена доза или “впръскване” съдържа от 1 до 4000 мкг от съединение от изобретението за отдаване на пациент. Средната дневна доза от аерозол ще е в границите от 1 мкг до 20 мг, която може да се приложи в една доза или най-често на разделени дози през деня.
Предпочитаното използвано съотношение, тегловно (т/т) от селективен PDE4 инхибитор : антихолинергично средство ще зависи от конкретната комбинация, която се изследва. Това се дължи на разликите в активността на отделните съединения. Лекарят във всеки случай ще определи актуалната доза за всяко от съединенията, която ще е найподходяща за конкретния пациент и тя ще варира в зависимост от възрастта и реакцията на конкретния пациент.
Трябва да се подразбира, че при всички тук случай на лечение се включват лечебно, палиантивно и профилактично лечение.
Claims (15)
1. Комбинация за инхалиране, характеризираща се с това, че е селективен PDE4 инхибитор и антихолинергично средство при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
2. Комбинация съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че селективния PDE4 инхибитор е съединение с формула (I):
или негова фармацевтично приемлива сол или солват, в която:
R1 означава водород или Cj.6 алкил, См алкокси, См алкенил, фенил, -N(CH3)2, С3.6 циклоалкил, С3.6 циклоалкил-Сьз алкил или Сь6 ацил, където алкила, фенила или алкениловата група могат да бъдат заместени с до две ОН, С1_з алкилови или -CF3 групи и до три халогенни атома;
R2 и R3 означават всеки независимо едни от друг водород или С1.14 алкил, Сь7 алкокси-Сь7 алкил, С2.и алкенил, С3-7 циклоалкил, С3.7 циклоалкил-С1.2 алкил, наситена или ненаситена С4-7хетероциклична(СН2)п група, в която η означава 0, 1 или 2, съдържаща като хетероатом една или две групи състоящи се от кислород, сяра, сулфонилова, азот и NR4, където R4 означава водород или См алкил, или група с формулата (II):
в която а е число от 1 до 5; b и с са 0 или 1; R5 означава водород, -ОН,
Сь5 алкил, С2.5 алкенил, С1.5 алкокси, С3.6 цикпоалкокси, халоген, -CF3 група, -COOR6, -CONR6R7, -NR6R7, -NO2 или SO2NR6R7, в които R6 и R7 означават всеки независимо едни от друг водород или См алкил; Z означава -0-, -S-, S02 , -CO- или -N(R8)-, където R8 е Н или См алкил; и Y е См алкилен или С2.б алкенилен, евентуално заместени с до две С1.7 алкилови или С3.7 циклоалкилови групи; при което всяка от тези алкилова, алкенилова, циклоалкилова, алкоксиалкилова или хетероциклична групи може да бъде заместена с 1 до 14, с предпочитание 1 до 5, Сь2 алкил, -CF3 група или халоген и R9 и R10 означават всеки независимо едни от друг водород, См алкил; алкокси, Сб-ю арил и Сб-ю арилокси група.
3. Комбинация съгласно претенция 2, характеризираща е с това, че селективния PDE4 инхибитор е: 9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или 9циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3 -(трет. -бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин и тяхни фармацевтично приемливи соли и солвати.
4. Комбинация съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че антихолинергичното средство е ипотропиева или окситропиева сол.
5. Комбинация съгласно претенция 1, характеризираща е с това, че селективния PDE4 инхибитор е 9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и антихолинергичното средство е ипотропиева сол или нейн солват или селективния PDE4 инхибитор е 9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3(трет.-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и антихолинергичното средство е ипотропиева сол или нейн солват или селективния PDE4 инхибитор е 9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и антихолинергичното средство е окситропиева сол или нейн солват или селективния PDE4 инхибитор е 9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3(трет.-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или негова фармацевтично приемлива сол или солват и антихолинергичното средство е окситропиева сол или нейн солват.
6. Комбинация съгласно всяка от предходните притенции, характеризираща се с това, че се използва като лекарствено средство.
7. Комбинация съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризираща се с това, че се прилага едновременно, последователно или разделно по инхалационен път при лечението на обструктивно заболяване на дихателните пътища или друго възпалително заболяване.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва селективен PDE4 инхибитор, антихолинергично средство, фармацевтично приемлив пълнител, разредител или носител, за прилагане чрез инхалиране при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че селективният PDE4 инхибитор и антихолинергичното средство са съгласно определенията във всяка от претенциите от 2 до 5.
10. Използване на селективен PDE4 инхибитор или антихолинергично средство при производство на лекарство за едновременно, последователно или разделно прилагане на двете средства чрез инхалиране за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
11. Използване съгласно претенция 10, при което селективният PDE4 инхибитор и антихолинергичното средство са съгласно определенията в претенции 2 до 5.
12. Използване на комбинация съгласно претенция 1 като лекарствено средство за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища или друго възпалително заболяване включващо едновременно, последователно или разделно прилагане чрез инхалиране към бозайник, нуждаещ се от такова лечение на ефективно количество от селективен PDE4 инхибитор и антихолинергично средство при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
13. Използване съгласно претенция 12, при което селективният PDE4 инхибитор и антихолинергично средство са определени във всяка от претенциите от 2 до 5.
14. Устройство за инхалиране, характеризиращо се с това, че е за едновременно, последователно или разделено прилагане на селективен PDE4 инхибитор и антихолинергично средство при лечението на обструктивни заболявания на дихателните пътища или друго възпалително заболяване, при условие, че антихолинергичното средство не е тиотропиева сол.
15. Устройство съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че селективният PDE4 инхибитор и антихолинергично средство са определени във всяка от претенциите от 2 до 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29360601P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| GB0129396A GB0129396D0 (en) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Pharmaceutical combination |
| GB0210240A GB0210240D0 (en) | 2002-05-03 | 2002-05-03 | Pharmaceutical combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108382A true BG108382A (bg) | 2004-12-30 |
Family
ID=27256347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108382A BG108382A (bg) | 2001-05-25 | 2003-11-24 | Pde4 инхибитор и антихолинергично средство в комбинация за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147544A1 (bg) |
| EP (1) | EP1395288A1 (bg) |
| JP (1) | JP2005508861A (bg) |
| KR (1) | KR20040007605A (bg) |
| CN (1) | CN1511042A (bg) |
| AP (1) | AP2003002909A0 (bg) |
| BG (1) | BG108382A (bg) |
| BR (1) | BR0209992A (bg) |
| CA (1) | CA2446613A1 (bg) |
| CO (1) | CO5640041A2 (bg) |
| CR (1) | CR7152A (bg) |
| CZ (1) | CZ20033150A3 (bg) |
| EE (1) | EE200300585A (bg) |
| HU (1) | HUP0400037A2 (bg) |
| IL (1) | IL158776A0 (bg) |
| MA (1) | MA27027A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03010162A (bg) |
| NO (1) | NO20035204D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ529335A (bg) |
| OA (1) | OA12610A (bg) |
| PA (1) | PA8546001A1 (bg) |
| PL (1) | PL367085A1 (bg) |
| SK (1) | SK14312003A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN03123A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002096463A1 (bg) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE10230769A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| CA2519682A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases |
| PT1610787E (pt) * | 2003-03-28 | 2008-04-23 | Nycomed Gmbh | Associação sinérgica compreendendo roflumilast e um agente anticolinérgico seleccionado de sais de tiotrópio para o tratamento de doenças respiratórias |
| RU2006132043A (ru) * | 2004-02-06 | 2008-03-20 | МЕДА Фарма ГмбХ унд Ко.КГ (DE) | Комбинация и фармацевтический препарат для лечения ринита |
| SI1713471T1 (sl) * | 2004-02-06 | 2012-07-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacija antiholinergikov in inhibitorjev fosfodiesteraze tipa za zdravljenje respiratornih bolezni |
| PT1713473E (pt) | 2004-02-06 | 2013-05-13 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd |
| WO2005102344A1 (ja) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| PL1634595T3 (pl) * | 2004-08-19 | 2009-01-30 | Rottapharm Spa | Pochodne N-fenylobenzamidu jako leki do leczenia COPD |
| MX2007011273A (es) | 2005-03-16 | 2007-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| KR100696432B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2007-03-19 | 김용환 | 건강진단용 팬티 |
| EP1948167A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| AU2006329042B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-02-02 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552407A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-03 | New York University Medical Center | Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents |
| US6004974A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Pfizer Inc | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]pyridines |
| US20020193393A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
-
2002
- 2002-05-24 JP JP2002592972A patent/JP2005508861A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-24 AP APAP/P/2003/002909A patent/AP2003002909A0/en unknown
- 2002-05-24 US US10/478,755 patent/US20040147544A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 EE EEP200300585A patent/EE200300585A/xx unknown
- 2002-05-24 BR BR0209992-6A patent/BR0209992A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 NZ NZ529335A patent/NZ529335A/en unknown
- 2002-05-24 CZ CZ20033150A patent/CZ20033150A3/cs unknown
- 2002-05-24 EP EP02750977A patent/EP1395288A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-24 HU HU0400037A patent/HUP0400037A2/hu unknown
- 2002-05-24 CN CNA028104986A patent/CN1511042A/zh active Pending
- 2002-05-24 WO PCT/EP2002/005726 patent/WO2002096463A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 PA PA20028546001A patent/PA8546001A1/es unknown
- 2002-05-24 IL IL15877602A patent/IL158776A0/xx unknown
- 2002-05-24 PL PL02367085A patent/PL367085A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7015352A patent/KR20040007605A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 SK SK1431-2003A patent/SK14312003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 OA OA1200300304A patent/OA12610A/en unknown
- 2002-05-24 CA CA002446613A patent/CA2446613A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 MX MXPA03010162A patent/MXPA03010162A/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/005726A patent/TNSN03123A1/en unknown
- 2003-11-19 CR CR7152A patent/CR7152A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 CO CO03102140A patent/CO5640041A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-20 MA MA27408A patent/MA27027A1/fr unknown
- 2003-11-24 BG BG108382A patent/BG108382A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035204A patent/NO20035204D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TNSN03123A1 (en) | 2005-12-23 |
| US20040147544A1 (en) | 2004-07-29 |
| CZ20033150A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CR7152A (es) | 2004-02-23 |
| HUP0400037A2 (hu) | 2004-04-28 |
| NO20035204D0 (no) | 2003-11-24 |
| CN1511042A (zh) | 2004-07-07 |
| MXPA03010162A (es) | 2004-03-10 |
| PA8546001A1 (es) | 2003-12-30 |
| AP2003002909A0 (en) | 2003-12-31 |
| CA2446613A1 (en) | 2002-12-05 |
| SK14312003A3 (sk) | 2004-08-03 |
| EE200300585A (et) | 2004-04-15 |
| IL158776A0 (en) | 2004-05-12 |
| EP1395288A1 (en) | 2004-03-10 |
| KR20040007605A (ko) | 2004-01-24 |
| PL367085A1 (en) | 2005-02-21 |
| BR0209992A (pt) | 2004-04-06 |
| JP2005508861A (ja) | 2005-04-07 |
| CO5640041A2 (es) | 2006-05-31 |
| WO2002096463A1 (en) | 2002-12-05 |
| OA12610A (en) | 2006-06-09 |
| MA27027A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NZ529335A (en) | 2005-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG108382A (bg) | Pde4 инхибитор и антихолинергично средство в комбинация за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища | |
| BG108383A (bg) | АГОНИ'' НА АД...НОЗИН А2А Р...-...П'ОР И АН'ИХОЛИН...РГИ-НО 'Р...Д''ВО В КОМБИНА-ИЯ ЗА Л...-...НИ... НА ОБ''Р"К'ИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ДИХА'...ЛНИ'... ПЪ'И(tm)А | |
| US7107985B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| AU2002351066B2 (en) | Pharmaceutical combinations of adenosine A-2a and beta-2-adrenergic receptor agonists | |
| US20040167153A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| US20030109485A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| AU2002344167A1 (en) | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases | |
| ZA200308602B (en) | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases. | |
| AU2002316924A1 (en) | An adenosine A2A receptor agonist and an anticholiergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |