CZ20033150A3 - Inhibitor PDE4 a anticholinergní činidlo v kombinaci pro léčbu obstruktivních chorob dýchacích cest - Google Patents

Inhibitor PDE4 a anticholinergní činidlo v kombinaci pro léčbu obstruktivních chorob dýchacích cest Download PDF

Info

Publication number
CZ20033150A3
CZ20033150A3 CZ20033150A CZ20033150A CZ20033150A3 CZ 20033150 A3 CZ20033150 A3 CZ 20033150A3 CZ 20033150 A CZ20033150 A CZ 20033150A CZ 20033150 A CZ20033150 A CZ 20033150A CZ 20033150 A3 CZ20033150 A3 CZ 20033150A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
solvate
combination
salt
triazolo
Prior art date
Application number
CZ20033150A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Yeadon
John W. Watson
Roisin A. Armstrong
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0129396A external-priority patent/GB0129396D0/en
Priority claimed from GB0210240A external-priority patent/GB0210240D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20033150A3 publication Critical patent/CZ20033150A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhalační kombinace selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, včetně zařízení pro podávání a použiti takové kombinace.
Dosavadní stav techniky
Kombinace selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla je užitečná při léčbě obstruktivních nemocí dýchacích cest a zánětlivých nemocí, zejména obstruktivní nemoci dýchacích cest, jako je astma, chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD) a ostatních obstruktivních nemocí dýchacích cest zhoršujících se zvýšenými bronchiálními reflexy, zánětem, bronchiální hyperreaktivitou a bronchospasmem. Kombinace je zejména užitečná při léčbě COPD.
Příklady konkrétních nemocí, které mohou být léčeny předkládaným vynálezem zahrnují respirační nemoci astma, akutní respirační distresový syndrom, chronickou pulmonární zánětlivou nemoc, bronchitidu, chronickou bronchitidu, chronickou pulmonární nemoc (dýchací cesty) a silikózu a nemoc imunního systému, jako je alergická rinitida a chronická sinusitida.
3', 5'-Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDEs) zahrnují rozsáhlou třídu enzymů, které se dělí na alespoň jedenáct různých rodin, které se navzájem liší strukturně, biochemicky a farmakologicky. Enzymy v rámci jedné rodiny jsou obecně označovány jako izoenzymy, či izozymy. Tuto třídu tvoří celkem
2, ·· ···· ·· · ·· · více než patnáct genových produktů a další diverzita vede k různému sestřihovému a postranslačnímu zpracování těchto genových produktů. Předkládaný vynález se primárně týká čtyř genových produktů ze čtvrté rodiny fosfodiesteráz, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D. Tyto enzymy jsou souhrnně označovány jako izoformy či podtypy rodiny izosymů PDE4 (PDE4s).
PDE4 jsou charakterizovány selektivní, vysoce afinitní hydrolytickou degradací druhého posla cyklického nukleosidu, kterým je adenosin 3, 5'-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivostí na inhibici rolipramem. V posledních letech byla vyvinuta řada selektivních inhibitorů PDE a pozitivní farmakologické účinky na bázi této inhibice byly prokázány na různých modelech. Viz například Torphy a kol., Environ.
Health. Porospect 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994; Duplantier a kol., J. Med. Chem. 30, 120 až 125, 1996; Schneider a kol., Pharmacol. Biochem. Béhav. 50, 211-217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1005; Wright a kol., „Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activites of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001-1006, 1997; Manabe a kol., Antiinflamatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, Eur. J. Pharmacol. 332 97-107, 1997; a Ukita a kol., „Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiastmatic agents: synthesis and biological activites of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999.
Anticholinergní činidla zabraňují účinkům, vznikajícím při průchodu impulzů parasympatetickými nervy. Toto působení je výsledkem jejich schopnosti inhibovat působení neurotransmiteru acetylcholinu blokováním jeho vazby k muskarinovým cholinergním receptorům. Existují alespoň tři typy muška• · · · · ♦ · ·· ··· ·· • · · « · · · · ·· · · · · · · • · · ·· ··«··«· ··· · · · ··· ······ ·· · ·· · rinových receptorových subtypů. Mi receptory se nacházejí primárně v mozku a jiných tkáních centrálního nervového systému, M2 receptory se nacházejí v srdci a dalších kardiovaskulárních tkáních a M3 receptory se nachází v hladkých svalech a v glandulárních tkáních. Muskarinové receptory se nacházejí v neuroefektorových místech v například hladkých svalech, konkrétně M3 muskarinové receptory se nacházejí v hladkých svalech dýchacích cest. Proto mohou být anticholinergní činidla také uváděna jako antagonisté muskarinového receptoru.
Parasympatetický nervový systém hraje hlavní úlohu při regulaci bronchomotorového tonusu, a bronchokonstrikce je z velké části výsledkem reflexního zvýšení parasympatetické aktivity způsobené zase různorodou skupinou stimulů.
Anticholinergní činidla se používají delší dobu při léčbě chronických nemocí dýchacích cest charakterizovaných částečně reversibilním zúžením dýchacích cest, jako je COPD a astma a používaly se jako bronchodilátory před objevením epinefrinu. Byly poté doplněny β-adrenergními činidly a methylxantiny. Nicméně, novější zavedení ipratropiumbromidu vedlo k obnově v použití anticholinergní terapie při léčbě respiračních nemocí. Existují muskarinové receptory na periferních orgánových systémech, jako jsou slinné žlázy a střevo a tak je použití systematicky aktivních muskarinových receptorových antagonistů omezeno vedlejšími účinky, jako je vysychání v ústech a konstipace. Proto je bronchodilatační a další výhodné působení antagonistů muskarinových receptorů nejlépe produkováno inhalačním činidlem, které má vysoký terapeutický index na aktivitu v plicích ve srovnání s periferním oddělením.
Anticholinergní činidla také částečně antagonizují bronchokonstrikci indukovanou histaminem, bradykininem nebo prosta• · • · · • * ♦ · · • · 9 9 1 · • · · · • · · · • · · • · 9
9 9 ······ glandinem2a, o kterých se domníváme, že reflektují podíl parasympatetických vývodů v bronchiálních odezvách vyvolaných těmito činidly.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kombinace selektivního PDE4 inhibitoru a anticholinergního činidla nabízí podstatnou výhodu při léčbě obstruktivních dýchacích cest a dalších zánětlivých nemocí než při léčbě kterýmkoli samotným činidlem Výhodou kombinace je poskytnutí optimální regulace průměru dýchacích cest mechanismem, který je nejvhodnější k patologii nemoci, jmenovitě k muskarinovému receptorovému antagonismu, společně s účinným potlačením nevhodného zánětu. Podáním kombinace anticholinergního činidla a selektivního inhibitoru PDE4 inhalační cestou se dosáhne výhod každé třídy, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším účinkům. Dále, kombinace také vede k neočekávané synergii, produkujíce větší účinnost, než je maximální tolerovaná dávka při použití kteréhokoli samotného činidla.
Vynález dále poskytuje inhalační kombinaci selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla, s podmínkou, že že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl.
Dále, předkládaný vynález poskytuje inhalační kombinaci selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla pro použití jako léčivo s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl.
Dále, předkládaný vynález poskytuje inhalační kombinaci selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla pro současné, sekvenční nebo separátní podání při léčbě obstruktivních dýchacích cest nebo dalších zánětlivých nemocí s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl.
• · • · · • · · · · • ·
Dále, předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující selektivní inhibitor PDE4, anticholinergní činidlo a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič, pro podání inhalační cestou při léčbě obstrukce dýchacích cest nebo jiných zánětlivých nemocí s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl.
Dále, předkládaný vynález poskytuje použití selektivního inhibitoru PDE4 nebo anticholinergního činidla k přípravě léčiva pro současné, sekvenční nebo separátní podání obou činidel inhalační cestou při léčbě obstruktivních dýchacích cest nebo dalších zánětlivých nemocí, s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropiová sůl.
Dále předkládaný vynález poskytuje způsob léčení obstrukce dýchacích cest nebo dalších zánětlivých nemocí, který spočívá v tom, že se podá současně, postupně nebo odděleně, inhalační cestou, savci v případě potřeby takové léčby, účinné množství selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropová sůl.
Dále předkládaný vynález poskytuje inhalační zařízení pro simultánní, sekvenční nebo separátní podání selektivního PDE4 inhibitoru a anticholinergního činidla při léčbě obstrukce dýchacích cest nebo jiné zánětlivé nemoci s podmínkou, že anticholinergní činidlo není tiotropní sůl.
Selektivní inhibitor PDE4 je inhibitor, který má větší afinitu vůči izoenzymu PDE4 než ke všem ostatním známým PDE izoenzymům. Výhodně je afinita selektivního inhibitoru PDE4 podle předkládaného vynálezu alespoň lOOkrát větší pro izoenzym PDE4 ve srovnání s afinitou vůči jiným PDE izoenzymům.
• · • · · · 0 9 9 ···
0 · · · · · · · · · • 9 9 · · ······· · · 0 · · β 909000 90 0 90 ·
Vhodné selektivní inhibitory PDE4 pro použití podle vynálezu zahrnují sloučeniny, které jsou obecně a specificky popsány ve WO-A-96/39408.
takové vhodné PDE4 inhibitory zahrnují sloučeninu obecného vzorce I
(i) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, kde
R1 je H, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C2-C4) alkenyl, fenyl, -N(CH3)2, (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Ci~C3) alkyl nebo (Ci-C6) acyl, kde alkylové, fenylové nebo alkenylové skupiny mohou být substituovány až dvěma skupinami -OH, (Ci~C3) alkyly nebo -CF3 skupinami nebo až třemi halogeny;
R2 a R3 jsou každé nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, (Ci-Ci4) alkyl, (C1-C7) alkoxy(C1-C7) alkyl, (C2-Ci4) alkenyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2) alkyl, nasycená nebo nenasycená (C4-C?) heterocyklyl (CH2) n skupina, kde n je 0, nebo 2, obsahující jako heteroatom jednu nebo dvě skupiny, obsahující kyslík, síru nebo sulfonyl, dusík a NR4, kde R4 je H nebo (Ci-C4) alkyl; nebo skupina obecného vzorce II:
(li) kde a je celé číslo 1 až 5; b a c jsou 0 nebo 1; R5 je H, -OH, (C1-C5) alkyl, (C2-C5) alkenyl, (C1-C5) alkoxyskupina, (C3-C6) cykloalkyloxyskupina, halogen, -CF3, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R7, • · · · ··· ··· • · · · · · · · « · · • · · ·· ······· ···©· y ······ ·· · ·· ·
-N02, nebo -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každé nezávisle H nebo (C1-C4) alkyl; Z je -0-, -S-, -S02~, -CO- nebo -N(R8)-, kde R8 je H nebo (C1-C4) alkyl; a Y je (C1-C5) alkylen nebo (C2-C6) alkylen, případně substituovaný až dvěma (C1-C7) alkylovými nebo (C3-C7) cykloalkylovými skupinami; kde každá alkylová, alkenylová, cykloalkylová, alkoxyalkylová nebo heterocyklické skupina může být substituována 1 až 14, výhodně 1 až 5, (Ci-C2) alkylovými, CF3 nebo halogenovými skupinami; a R9 a R10 jsou každé nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C6-C10) aryl a (C6-Ci0) aryloxyskupina.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde R1 je methyl, ethyl nebo izopropyl a sloučeniny, kde R3 je (CiC6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří H,
-OH, (C1-C5) alkyl, (C2-C5) alkenyl, (C1-C5) alkoxyskupina, halogen, -CF3, -CO2R6, -CONRSR7, -NR6R7, -N02, nebo -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každé nezávisle H nebo (C1-C4) alkyl.
Výhodné jednotlivé sloučeniny vzorce I jsou:
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3-fenyl-9J7-pyrazolo[3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(furan-2-yl)-9F-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(3-thienyl)-9F-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
• · * · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · 4444 44 4 9444 ο 4 9 4 4 4 4 9 9 4 $ ······ ·· · 44 4
3-benzyl-9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-9íf-pyrazolo[3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3-propyl-9iř-pyrazolo[3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(1-methylcyklohex-l-yl)-9B-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3- (terc-butyl) -9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-9íř-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methylfenyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-methoxyfenyl) -9íir-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2, 4-triazolo[4, 3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin;
3- (2-chlorfenyl) -9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-9íf-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-jodfenyl) -9íf-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-trifluormethylfenyl)-9íí-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin; a 5,6-dihydro-7-ethyl-9-(4-fluorfenyl)-3-(1-methylcyklohex-l-yl) -9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Zvlášť výhodné selektivní PDE4 inhibitory pro použití podle vynálezu zahrnují 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin a 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(terc-butyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Vhodná anticholinergní činidla pro použití podle vynálezu zahrnují ipratropiovou nebo oxitropiovou sůl.
Tiotropiová sůl (viz EP 418 716 Bl) má strukturní vzorec 1.1:
00000 0 0 ·♦·«
(1.1) kde X- je fyziologicky přijatelný anion.
Ipratropiová sůl (viz EP 309 464 Bl) má strukturní vzorec 1.2
(1.2) kde X je fyziologicky přijatelný anion.
Oxitropiová sůl (viz EP 579 615 Bl) má strukturní vzorec 1.3:
• · · * · • ·
(1.3) kde X” je fyziologicky přijatelný anion.
Příklady vhodných solí ipratropia a oxitropia jsou fluorid, F chlorid, Cl; bromid, Br; jodid, I; methansulfonát, CH3S(=O)2O; ethansulfonát, CH3CH2S (=0) 2O; methylsulfát,
CH3OS (=0) 20; benzensulfonát, C6H5S (=0) 20; a p-toluensulfonát, 4-CH3-C6H5S (=0) 20. Výhodná je bromidová sůl.
Specificky výhodné kombinace selektivního inhibitoru PDE4 a anticholinergního činidla pro použití podle vynálezu zahrnují 9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9íř-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a ipratropiovou sůl nebo její solvát;
9-cyklopentyi-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(terc-butyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a ipratropiovou sůl nebo její solvát; 9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -977-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a oxitropiovou sůl nebo její solvát;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(terc-butyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2, 4-triazolo[4, 3-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a oxitropiovou sůl nebo její solvát.
• · • · · • · · · « • · • · ·· ·· ··
Selektivní inhibitor PDE4 nebo anticholinergní sloučenina použité podle vynálezu mohou být případně použity ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. Taková sůl může být kyselá nebo bazická sůl.
Vhodné kyselé adiční soli jsou tvořeny z kyselin, které tvoří netoxické soli a jako příklady takových solí se uvádí hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, bisulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát.
Vhodné bazické soli jsou tvořeny z bází, které tvoří netoxické soli a jako příklady se uvádí sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethanolaminové soli.
Přehled vhodných solí je uveden v Berge a kol., J. Pharm.
Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceuticky přijatelné solváty selektivních inhibitorů PD4 a anticholinergní sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu nebo jejich soli zahrnují jejich hydráty.
Selektivní inhibitory PDE4 a anticholinergní sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v jedné nebo více polymerních formách.
Selektivní inhibitory PDE4 a anticholinergní činidla podle vynálezu (zde uváděné jako „sloučeniny podle vynálezu) mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto existují ve dvou nebo více stereoizomerních formách. Kde taková sloučenina obsahuje alkenylovou nebo alkenylenovou
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · ···· ·· · ·· · skupinu, může se vyskytovat izomerismus cis/trans (nebo Z/E).
Předkládaný vynález zahrnuje tyto jednotlivé stereoizomery sloučenin podle vynálezu a kde to je vhodné, jednotlivé jejich tautomerní formy, společně s jejich směsmi.
Separace diastereoizomerů nebo cis a trans izomerů se může provést obvyklými technikami, například frakční krystalizací, chromatografií nebo H.P.L.C. stereoizomerní směsi sloučeniny podle vynálezu nebo jejich vhodné soli nebo derivátu. Individuální enantiomer sloučeniny podle vynálezu se také může připravit z opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, například H.P.L.C. odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoizomerních solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází, jak to je vhodné.
Předkládaný vynález také zahrnuje všechny vhodné izotopické variace sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Izotopická variace sloučeniny podle vynálezu je definována jako variace, kde je alespoň jeden atom nahrazen atomem majícím stejné atomové číslo, ale atomová hmotnost se liší od atomové hmotnosti obvykle se nacházející v přírodě. Příklady izotopů, které mohou být inkorportovány do sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Určité izotopické variace sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí například ty, do kterých je inkorportován radiaktivní izotop jako 3H nebo 14C jsou užitečné v léčivých a/nebo substrátových tkáňových distribučních studiích. Tritiovaný izotop vodíku, t.j. 3H a izotop uhlíku 14C jsou zejména výhodné pro jejich snadnou přípravu a detekovatelnost. Dále, substituce s izotopy, jako je deuterium, t.j. 2H mohou poskytovat určité terapeutické φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ
- ~ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ φ výhody, které jsou výsledkem větší metabolické stability, například zvýšením poločasu života in vivo nebo snížením požadovaných dávek a proto mohou být v některých případech výhodné.
TYPY nemocí, které mohou být léčeny za použití kombinací podle předkládaného vynálezu zahrnují, nikoliv však s omezením, astma, chronickou nebo akutní bronchokonstrikci, chronickou brochitidu, obstrukci malých dýchacích cest, emfyzém, chronickou obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), COPD, doprovázená chronickou bronchitidu, pulmonární emfyzém nebo dusnost s ním spojenou a COPD, která je charakterizována ireversibilní progresivní obstrukci dýchacích cest.
Astma
Jednou z nejvýznamnějších chorob, kterou lze léčit kombinacemi terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu je astma, chronická, stále častější choroba, s níž se lze setkat na celém světě, pro níž je charakteristická intermitentní reversibilní obstrukce dýchacích cest, hyperreaktivita dýchacích cest a zánět. Příčina vyvolávající astma ještě nebyla zjištěna, ale patologickým vyjádřením astmatu je zánět dýchacích cest, který může být značný dokonce i v dýchacích cestách pacientů s mírnou formou astmatu. Tento zánět řídí reflexní příhody dýchacích cest, vedoucí k extravazaci proteinů v plazmě, dušnosti a bronchokonstrikci. Zkouškami s biopsií a laváží průdušek se jasně ukázalo, že astma zahrnuje infiltraci žírných buněk, eosinofilů a T-lymfocytů do dýchacích cest pacienta. Bronchoalveolární laváž (BAL) u atopických astmatiků vykazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofágů (GM-CSF), což ukazuje přítomnost populace T-buněk typu T pomocných buněk 2 (TH-2).
»9 *·
9 9
9 9 • · 9·9· • 9 · 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 ·9· ** 9 9 «99 9
9 9 9 9 9
Kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčení atopického a neatopického astma. Pod pojmem „atopie se rozumí predispozice k rozvoji hypersenzitivních reakcí typu I (i okamžitých) na obvyklé vnější antigeny. Nejčastější klinickou manifestací je alergická rinitida, zatímco průdušková astma, atopická dermatitida a potravinová alergie se vyskytují méně často. Pojem „atopická astma je tedy považován za synonymum pojmu „alergická astma, t.j. astma bronchiale, které je projevem alergie u senzitizované osoby. Pod pojmem „neatopické astma se rozumí všechny ostatní druhy astmatu, zejména esenciální astma či „pravé astma, které je vyprovokováno řadou různých faktorů, jako jsou intenzivní námaha, dráždivě částice, psychologické stresy atd.
Chronická obstrukční choroba plic (COPD)
Kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou dále užitečné při léčbě COPD nebo COAD, jako je chronická bronchitida, plicní emfyzém nebo s nimi spojená dušnost. Pro COPD je charakteristická slabě reverzibilní progresivní obstrukce dýchacích cest. Chronická bronchitida je spojena s hyperplasií a hypertrofií žláz vylučujících hlen v sumukose velkých chrupavčitých dýchacích cest. V terminálních a respiračních průduškách dochází k hyperplasií pohárkových buněk, infiltraci mukózy a smukózy zánětovými buňkami, otoku, fibróze, tvorbě hlenových zátek a růstu hladkého svalstva. Je známo, že malé cesty dýchací jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Emfyzém je charakteristický destrukcí alveolární stěny a ztrátou elasticity plic. Byla definována řada faktorů, souvisejících s incidencí COPD. Dobře známá je souvislost mezi kouřením tabáku a COPD. Jako jiné rizikové faktory lze uvést expozici uhelnému prachu a různé genetické faktory. Viz Sandford a kol., „Genetic risk factors for
9 9
9999 ·· *· • * · · • · ·
9 9
9 9
9
9 9 chronic obstructive pulmonary diesase, Eur. Respir. J 10, 1380-1391, 1997. Incidence COPD roste a představuje významnou ekonomickou zátěž pro celé populace industrializovaných států. COPD samotná má různé klinické projevy od prosté chronické bronchitidy po invaliditu pacientů těžce postižených chronickým respiračním selháním.
Pro CPD je stejně, jako v případě astma charakteristický zánět, ale zánětové buňky, které se nacházejí v kapalině bronchoalveolární laváže a sputu pacientů, jsou neutrofily, a nikoliv eosinofily. U pacientů s CPD jsou také zjišťovány zvýšené hladiny zánětových mediátorů, jako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrace T-lymfocytů a makrofágů do bronchiálního epithelu a subepithelu. Symptomatické úlevy u pacientů s COPD lze dosáhnout za použití β-agonistů a anticholinergních bronchodilatací, ale progrese choroby zůstává nezměněna. COPD byla léčena teofilem, ale bez valného úspěchu v důsledku částečné náchylnosti produkovat nežádoucí účinky. Steroidy také nesplnily příslib stát se úspěšnými činidly při léčbě COPD, jelikož jsou relativně neúčinné jako protizánětlivá činidla.
Použití kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu při léčení COPD a s ní příbuzných a spojených obstrukčních chorob dýchacích cest tak představuje v tomto oboru významný pokrok. Tento vynález není omezen na žádný konkrétní způsob působení nebo hypotézu o způsobu jakým se žádaný terapeutický cíl dosáhne za použití kombinací terapeutických činidel podle vynálezu.
Bronchitis a bronchiektasie
Vzhledem ke svým zvláštním a rozmanitým inhibičním aktivitám popsaným shora, které jsou vykazovány kombinacemi terapeutic• 9 9 9 9 9 99999 kých činidel podle předkládaného vynálezu, jsou tyto kombinace užitečné při léčení bronchitidy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogenéze, jako je například akutní bronchitis, která má krátkodobý, ale těžký průběh a je vyvolána expozicí chladu, dýcháním dráždivých látek nebo akutní infekcí; katarální bronchitis, která je formou akutní bronchitis s hojnou exkrecí hlenohnisu; chronická bronchitis, která je dlouhodobou formou bronchitis s více nebo méně znatelnou tendencí k rekurenci po klidovém stádiu, což je způsobeno opakovanými ataky akutní bronchitis nebo chronickou celkovou chorobou, jejímiž příznaky jsou záchvaty kašle, slabá nebo hojná expektorace a sekundární změny v plicní tkáni; suchá bronchitis, pro níž je charakteristická slabá sekrece sputa; infekční astmatická bronchitis, což je syndrom, pro který je u osob trpících astmatem typický rozvoj symptomů bronchospasmu po infekci dýchacího traktu; produktivní bronchitis spojená s produktivním kašlem.
Použití kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu k léčbě atopického astmatu nebo neatopického astmatu, COPD nebo ostatních chronických zánětlivých nemocí dýchacích cest může být stanoveno a demonstrováno použitím řady různých modelů známých ve stavu techniky pro inhibici reflexních případů v dýchací cestě, včetně extravazace plazmy a bronchospasmolytických modelech popsaných dále.
Bronchodilatační aktivita cAMP se nepodílí pouze na relaxaci hladkého svalstva, ale také vykazuje celkový inhibiční účinek na proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest, přičemž oba tyto účinky mohou být výsledkem zvýšení CAMP komponentou PDE4 podle vynálezu. Hypertrofii a hyperplazii hladkého svalstva dýchacích cest je možno modulovat prostřednictvím cAMP a tyto stavy jsou obvyklými morfologickými znaky chronického astmatu.
• · ·
Bronchospasmolytická účinnost in vitro
Schopnost kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu způsobit relaxaci hladkého svalstva trachey morčete lze prokázat za použití následujícího zkušebního postupu. Morčata (350 až 500 g) se usmrtí pentothalem sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea se oddělí a odřízne se 2 až 3 cm úsek. Trachea se přetne u každé druhé chrupavky, takže se získají kroužky o tloušťce 3 až 5 mm. Proximální a distální kroužky se odloží. Jednotlivé kroužky se vertikálně nasadí na nerezové držáky, z nichž jeden je upevněn ke dnu lázně pro orgány a druhý je připojen k izometrickému snímači. Kroužky se ponoří do Krebsova roztoku (25 μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113 μΜ chlorid sodný, 4,7 μΜ chlorid draselný, 1,2 μΜ síran hořečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2 μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 2,5 μΜ chlorid vápenatý a 11,7 μΜ glukóza) při 37 °C a aerují se směsí kyslíku a oxidu uhličitého (95:5, objemově). Takto připravené kroužky se kontraktují stimulačním polem. Za účelem stanovení spasmolytické účinnosti se zkoušená kombinace terapeutických činidel podle vynálezu rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a přidá se ve zvětšujících se množstvích v 5minutovém intervalu do lázně pro orgány.Tak lze získat křivku závislosti účinku na kumulativní koncentraci.
Při výše uvedeném zkušebním modelu kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu, inhibiční pole stimulovalo kontrakce u tracheálních kroužků morčete při koncentracích od 0,001 do 1 μΜ.
Bronchiální model hyperreaktivity indukovaný ozonem
Schopnost kombinací podle předkládaného vynálezu zabránit zvýšené citlivosti dýchacích cest na škodlivý stimul, také • · · · ··· ··· • · · · ··· · * · • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· 0 · 0 000 • · · · · 0 0 0 0 •00000 ·· · ·· 0 známou jako bronchiální hyperreaktivita, je demonstrována stanovením účinků těchto činidel na aktivitu plicní citlivosti morčat. Dospělá morčata (300-600 g) se předem ošetří podle metody Yeadon a kol., Pulm. Pharmacology, 5, 101-112.
Citlivost dýchacích cest na různé stimuly je monitorována v základním stavu a po různých intervencích, které vedou ke změnám v plicní mechanice. Testované látky se podávaly i.t. nebo aerosolem v různých dobách před stimulem. Předběžné ošetření kontrolních zvířat ozonem vedlo k 3-100násobnému zvýšení v citlivosti plic, která byla blokována na dávce závislými kombinacemi terapeutických činidel podle vynálezu.
Při výše uvedeném zkušebním modulu kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu docházelo k protizánětlivé účinnosti při dávkách v rozsahu od 0,001 do 0,3 mg/kg i.
t.
Relaxace lidského bronchu
Vzorky lidských plic odebrané během chirurgického výkonu prováděného kvůli rakovině byly získány 3 dny po odebrání.
Malé průdušky (vnitřní průměr 2 až 5 mm) se vyjmou, nařežou se na díly a umístí do 2 ml ampulí pro uchovávání v kapalném dusíku obsahujícím fetální telecí sérum (FCS), které obsahuje 1,8 M dimethylsulfoxid a 0,1 M sacharózu jako kryoprotektivní činidla. Ampulky se vloží do polystyrénového kontejneru (11 x 11 x 25 cm) a v mrazícím boxu udržovaném na -70 °C se pomalu zmrazí při střední rychlosti chlazení 0,6 °C/min. Po 3 až 15 hodinách se ampulky umístí do kapalného dusíku (-196 °C) , v němž se uchovávají až do použití. Před použitím se tkáně na 30 až 60 minut vystaví -70 °C a poté se nechají roztát tak, že se na 2,5 minuty ponoří do vodní lázně teploty 37 °C. Části průdušek se při 37 °C promyjí v misce obsahující Krebs19 • · · • · · · • · · · · · · • · ·
Henseleitův roztok (118 μΜ chlorid sodný, 4,7 μΜ chlorid draselný, 1,2 μΜ síran hořečnatý, 1,2 μΜ chlorid vápenatý, 1,2 μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 25 μΜ hydrogenuhličitan sodný, 11 μΜ glukóza, 0,03 μΜ EDTA), nařežou na kroužky a zavěsí do 10 ml lázně pro orgány pro měření izometrického napětí při předpětí 1 g. Další zvýšení napětí jsou indukována aplikací stimulačního pole, které je známé k indukci aktivace nervů u vzorku dýchací cesty a generuje napětí uvolněním acetylcholinu a jiných neurálních mediátorů. Na základě kumulativních přírůstků se získají křivky závislosti odpovědi na koncentraci, přičemž každá koncentrace se přidá až poté, co se za použití předchozí koncentrace dosáhlo maximálního účinku. Na závěr se přidá papaverin (300 μΜ), aby se indukovala plná relaxace bronchiálních kroužků, která se považuje za 100% relaxaci.
Ve shora uvedeném zkušebním modelu produkovaly kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu relaxaci kroužků preparátů z lidských průdušek v koncentracích v rozsahu od 0,001 do 1,0 μΜ, přičemž výhodné provedení jsou účinná při koncentracích od 5,0 nM do 500 nM.
Potlačení bronchokonstrikce indukované kapsaicinem
Samci morčat Dunkin-Hartley (400 až 800 g), kterým se před provedením zkoušky nechá volný přístup k potravě a vodě se anestetizují fenobarbitalem sodným (100 mg/kg i.p.).U zvířat se za použití vyhřívací podložky udržuje teplota 37 °C, což se sleduje rektálním teploměrem a zvířata se ventilují tracheální kanylou (asi 8 ml/kg, 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku (45:55 objemově). Ventilace se sleduje tracheálním pneumotachografem připojeným k diferenciálnímu snímači tlaku paralelně s respirační pumpou. Změny tlaku v hrudníku se sledují přímo nitro• · · • · · · · hrudní kanylou za použití diferenciálního snímače tlaku tak, že je možno měřit a zobrazovat změny tlaku mezi tracheou a hrudníkem. Z těchto měření průtoku vzduchu a transpulmonárního tlaku se za použití digitálního elektronického respiračního analyzátoru pro každý respirační cyklus vypočítá jak odpor dýchacích cest (Rx, cm H2O/l/s), tak poddajnost (Cddyn) . Krevní tlak a srdeční frekvence v karotidě se zaznamenávají za použití snímače tlaku.
Když jsou hodnoty bazálního odporu a poddajnosti stálé, intravenózním bolusem kapsaicinu se indukuje akutní epizoda bronchokonstrikce. Kapsaicin se rozpustí ve 100% ethanolu a zředí se fosfátovým pufrovaným solným roztokem. Testované kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se podají v době, kdy je odpověď na kapsaicin stabilní, podle výpočtu po 2 až 3 takových podání, v lOminutových intervalech. Obratu · bronchokonstrikce se dosáhne během 1 až 8 hodin po intratracheální nebo intraduodeální instilaci nebo intravenózní injekci bolu. Bronchospasmolytická účinnost se vyjádří jako % inhibice počátečního, maximálního odporu (RD) po infusi kapsaicinu. Hodnoty ED50 představují dávku, která vyvolá 50% pokles zvýšení odporu indukovaného kapsaicinem. Trvání účinku je definováno jako doba v minutách, po kterou je bronchokonstrikce snížena o 50 % nebo více. Účinky na krevní tlak (BP) a srdeční frekvenci (HR) se vyjádří pomocí hodnot ED20, tj. jako dávky, které snižují krevní tlak nebo srdeční frekvenci o 20 %, měřeno 5 minut po podání.
Ve shora uvedeném zkušebním modelu kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu vykazují bronchodilatační účinnost v dávkách v rozmezí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.t. [intratracheálně]. Dále, kombinace dodávaná i.t. vykazuje alespoň další inhibiční účinek na bronchospasmus, s každou * · • · • · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · ···· 9 9 9 9999 • · · ··· ···
2i ·· ···· ·· · ·♦ · samotnou složkou, přičemž každá složka je schopná inhibovat sama o sobě více než 50 % pozorované kontrolní odezvy.
Neutrofilie plic indukovaná LPS
Posílení a aktivace neutrofilů v plicích je pokládáno za důležitý patologický rys v COPD ve vážném stavu astmatu. Proto inhibice jednoho nebo obou těchto cílových bodů u zvířat poskytuje podpůrný důkaz užitečnosti předkládaného vynálezu.
Samci krys Wistar-Albino (150 až 250 g) nebo samci morčat
Dunkin-Hartley (400 až 600 g) se předem ošetří testovanými produkty samotnými nebo v kombinaci inhalací nebo intracheální (i.t.) instilací při krátké anestézii. Po 1-24 hodinách po podání sloučeniny se zvířata stimulují inhalací aerosolu bakteriálního liopolysacharidu (LPS) v dostatečném množství, aby došlo během následujících 1 až 24 hodin k výrazné plicní neutrofilii. Neutrofilie se zkoumá počítáním buněk v bronchiálním výplachu nebo stanovením neutrofilních produktů v plícním výplachu nebo tkáni. V tomto zkušebním systému terapeutická činidla podle předkládaného vynálezu vykazují protizánětlivou aktivitu v dávkách v rozsahu od 0,0001 do 0,1 mg/kg i.t. Neočekávaně, kombinace dodávaná i.t. vykazuje minimálně další účinek na zánět, nehledě na skutečnost, že jedna ze složek nemá významný protizánětlivý účinek. Dále, ekvivalentní protizánětlivé účinky při vysoké dávce jedné ze složek mohou být pozorovány při nižších dávkách, pokud se použije kombinace podle vynálezu, čímž se minimalizují systematické nežádané účinky.
Zkouška na alergických morčatech
Test pro hodnocení terapeutického účinku kombinací terapeutických činidel podle vynálezu na symptom dušnosti a broncho• 0 • · 0 • 0 0 0 0 • · spasmu, t.j. obtížné nebo pracné dýchání a zvýšený odpor plic a na symptom zánětu tj.: plicní neutrofilii a eosinofilii používá Dunkin-Hartleyova morčata (400 až 600 g tělesné hmotnosti).
• 0
Vaječný albumin (EA) v kvalitě V, krystalizovaný a lyofilizovaný, hydroxid hlinitý a mepyraminmaleát, které se používají v tomto testu jsou komerčně dostupné. Stimulace a následné respirační odečítání se provádí v čirém plastovém kontejneru s vnitřními rozměry 26,4 x 12,7 x 10,6 cm. Horní a boční sekce kontejneru jsou odnímatelné. Při použití jsou na místě udržovány svorkami. Vzduchotěsnosti se dosáhne za použití těsnění z měkké pryže. Středem každé horní desky komory se zavede přes těsnění zmlžovač a každý konec komory má také vývod. Do jednoho konce kontejneru se zapojí pneumotachograf a spojí se s volumetrickým snímačem tlaku, který se poté za použití vhodných spojek propojí s dynografem. Při rozmlžování antigenu jsou vývody otevřené a pneumotachograf je od komory oddělený. Poté se vývody uzavřou a během zaznamenávání respiračního profilu se pneumotachograf a komora propojí. Za účelem stimulace se do každého rozmlžovače umístí 2 ml 3% roztoku antigenu v solném roztoku a aerosol se generuje vzduchem z malého membránového čerpadla pracujícího při 68,7 kPa a průtoku 8 1/minutu.
Morčata se senzitizují subkutánní injekcí a i.p. 1 ml suspenze obsahující 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého ve fyziologickém roztoku. Použije se jich v době od 12. do 14. dne po senzitizaci. Histaminová složka odpovědi se eliminuje tak, že se morčatům předem, 30 minut před stimulací aerosolem, i.p. podá 2 mg/kg mepyarminu. Poté se morčata po dobu přesně 1 minuty exponují aerosolu 3% EA ve fyziologickém roztoku a dalších 30 minut se zaznamenávají respirační profily. Následně * · ···· · · 9 ·
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 9999 99 9 999 · · · · · 9 9 9
.....* ·* · ·· · se po smrti stanoví zánět plic v periodě 1 až 48 hodin.
Z respiračních záznamů se stanoví doba trvání dusnosti.
Testované kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu se obvykle podávají i.t. nebo aerosolem 0,5 až 4 hodiny před stimulací. Kombinace sloučenin jsou buď rozpuštěny ve fyziologickém roztoku nebo bikompatibilních rozpouštědlech. Aktivita sloučenin se stanoví na základě jejich schopnosti zkracovat dobu trvání symptomů dusnosti a bronchospasmu a/nebo velikost plicního zánětu ve srovnání s kontrolní skupinu, které bylo podáváno pouze vehikulum. Testované kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu se hodnotí v řadě dávek a odvodí se hodnota ED50, která je definována jako dávka (mg/kg), která dobu trvání symptomů zkracuje o 50 %.
Protizánětlivá účinnost
Protizánětlivá účinnost kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu se demonstruje prostřednictvím inhibice aktivace eosinofilů nebo neutrofilů. Při této zkoušce se neatopickým dobrovolníkům s počtem eosinofilů v rozmezí od 0,06 do 0,47 x 109/litr odeberou vzorky krve (50 ml). Žilní krev se shromáždí -v centrifugačních zkumavkách obsahujících 5 ml citranu troj sodného (3,8 %, pH 7,4) .
Krev ošetřená antikoagulantem se zředí (1:1 objemově) fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS, bez obsahu vápníku a hořčíku) a navrství se na 15 ml isotonického média Percoll (hustota 1,082 až 1,085 g/ml, pH 7,4) v 50 ml centrifugační zkumavce. Po odstředění (30 minut při 1000 x g, 20 °C) se mononukleární buňky na rozhraní plasma/Percoll opatrně odsají a odloží.
* · 0 0 0 · · · • · · · 4 9 4 • · 0 0 0 · · 0 0 0 0
0 a 0 · 00·· 94 9 000
0·· ·· 0 ·· · ·· ···· ·· · ·· . ·
Peleta neutrofilů/eosinofilů/erythrocytů (objem asi 5 ml) se opatrně resuspenduje ve 35 ml isotonického roztoku obsahujícího chlorid amonný (155 mM chlorid amonný, 10 mM hydrogenuhličitan draselný, 0,1 mM EDTA, 0 až 4 °C) . Po 15 minutách se buňky dvakrát promyjí (10 minut, 400 x g, 4 °C) v PBS obsahujícím fetální telecí sérum (2%, FCS).
Eosinofily a neutrofily se oddělí za použití systému pro magnetickou separaci buněk. Tento systém, který je schopen separovat buňky v suspenzi podle povrchových markérů, zahrnuje permanentní magnet, do něhož se vloží sloupec, obsahující magnetizovatelnou ocelovou matrici. Před použitím se sloupec alespoň 1 hodinu ekvilibruje PBS/FCS a poté se retrográdně propláchne ledově chladným PBS/FCS za použití 20ml injekční stříkačky. K základně sloupce se připojí hydrodermická jehla 21G a 1 až 2 ml ledově chladného pufru se nechají odtéci.
Po centrifugaci granulocytů se supernatant odsaje a buňky se opatrně resuspendují ve 100 μΐ magnetických částic (anti-CD16 monoklonální protilátka konjugovaná k superparamagnetickým částicím). Směs eosinofilů, neutrofilů a anti-CD16 magnetických částic se 40 minut inkubuje na ledu a poté se zředí 5 ml ledově chladného PBS/FCS. Suspenze buněk se pomalu uvede do horní části sloupce. Otevře se kohoutek, aby buňky mohly pomalu vniknout do ocelové matrice. Sloupec se poté promyje PBS/FCS (35 ml), který se opatrně přidá do horní části sloupce, aby nedošlo k rozvíření magneticky značených neutrofilů, které jsou již zachyceny v ocelové matrici.
Neznačené eosinofily se shromáždí v 50 ml centrifugační zkumavce a promyjí (10 minut, 400 x g, 4 °C) . Získaná peleta se resuspenduje v 5 ml Hankova vyváženého solného roztoku (HBSS) tak, aby před použitím bylo možno stanovit počet buněk a čistotu. Separační sloupec se vyjme z magnetu-a eluuje se • 4
4 4 • 4444 • · · 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 44 ·4 · 4 4·φ 444 444
444444 44 · 44 4 frakce neutrofilů. Sloupec se promyje PBS (50 ml) a ethanolem (absolutním) a udržuje se při 4 °C.
Celkový počet buněk se stanoví za použití mikropočítače buněk.
Ke vzorku se přidá jedna kapka lysogenního roztoku a po 30 sekundách se vzorek přepočítá, aby se stanovila kontaminace erythrocyty. Na zařízení Shandon Cytospin 2 se připraví cytospinové nátěry (100 μΐ vzorky, 3 minuty, 500 otáček/minutu).
Tyto přípravky se barví a světelnou mikroskopií (zkoumá se alespoň 500 buněk) se stanoví diferenciální počty buněk. Životaschopnost buněk se stanoví vyloučením trypanové modři.
Eosinofily nebo neutrofily se zředí HBSS a napipetují se do 96jamkových mikrotitračních destiček (MTP) v počtu 1 až 10 x 103 buněk/jamku. Každá jamka obsahuje 200 μΐ vzorku obsahujícího 100 μΐ suspenze eosinofilů, 50 μΐ HBSS, 10 μΐ lucigeninu, 20 μΐ aktivačního stimulu a 20 μΐ testované sloučeniny.
Vzorky se před přídavkem aktivačního stimulu fMLP (1-10 μΜ) nebo C5a (1-100 nM) rozpuštěného v dimethylsulfoxidu 10 minut inkubuji, poté se zředí pufrem tak, že nejvyšší použitá koncentrace je 1 % (při 100μΜ zkoušené sloučenině). MTP se třepou, aby se usnadnilo promíchání buněk a média se poté umístí do luminometru. Během 20 minut se současně měří celková chemoluminescence a časový profil každé jamky. Výsledky se vyjádří v dohodnutých jednotkách nebo jako procento chemoluminiscence indukované fMLP za nepřítomnosti zkoušené sloučeniny. Výsledky se dosadí do Hillovy rovnice a automaticky se vypočítají hodnoty IC50.
Kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou při výše uvedené zkoušce účinné při koncentraci v rozsahu φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ • · φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ
......... ...
od 0,0001 μΜ do 0,5 μΜ, ve výhodných provedení jsou účinné v koncentracích od 0,1 nM do 100 nM.
Protizánětlivá účinnost kombinací terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu je dále demonstrována inhibici extravazace plazmy do dýchacích cest krys. Při této zkoušce se odebere tracheální tkáň a stanoví se propuštění plazmy. Tato zkouška se týká stejným dílem i k jiným chronickým zánětlivým nemocím dýchacích cest, zahrnujících, nikoli však s omezením,
COPD a proto není rekapitulována v této sekci.
Krysy Wistar Albino (150 až 200 g) nebo morčata Dunkin-Hartley (450 až 600 g) se anestetizují pentobarbitonem sodným a instaluje se venózní a arteriální kanyla. I.v. se podá Evansova modř (30 mg/kg), aby se vázaly plazmové proteiny. Po 10 minutách se podají i.t. testovaná činidla a 10 minut později se podá i.v. kapsaician (3 μg/kg). Po 30 minutách se tracheální tkáň odstraní, extrahuje se přes noc do formamidu a při 620 nm se odečte adsorbance. V některých pokusech se pořadí dávkování obrátí tak, že se sloučeniny podají před Evansovou modří a zánětlivými stimuly.
Ve shora uvedeném zkušebním modelu kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu vykazují protizánětlivou účinnost v dávkách v rozsahu od 0,001 do 0,1 mg/kg i.t.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro léčbu zánětlivých nebo obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiných stavů, zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména jsou užitečné při léčbě bronchiálního astmatu.
Kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou vhodné, s ohledem na jejich protizánětlivou účinnost a fe· ·· fefe · fefe · • fefe· · · fe a · · • fe · fe··· ···· • · · · · · ···· · · · ··· ··· ··· ··· ······ ·· · ·· · jejich vlivu na hyperreaktivitu dýchacích cest pro léčbu, zejména profylaktickou léčbu obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest. Tak kontinuálním a pravidelným podáváním po delší časovou dobu jsou kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu vhodné k poskytování výhodné ochrany proti recidivě bronchokonstrikce nebo jiného symptomatického napadení vyplývající z obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest. Kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou tak užitečné pro regulaci, zmírnění nebo navrácení do základního stavu takových nemocí.
Pokud se týká bronchodilatační aktivity, kombinace terapeutických činidel podle předkládaného vynálezu jsou užitečné jako bronchodilátory, například při léčbě chronické nebo akutní bronchokonstrikce a pro symptomatickou léčbu obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest.
Obstruktivní nebo zánětlivé nemoci dýchacích cest, u kterých se předkládaný vynález aplikuje, zahrnují astma; pneumoconiosis; chronickou eosinofilní pneumonii; chronickou obstruktivní nemoc dýchacích cest nebo pulmonární nemoc (COAD nebo COPD); respirační distresový syndrom dospělých (ARDS) a rovněž exacerbaci hyperreaktivity dýchacích cest následující jinou terapii léčivy, například aspirinovou nebo β-agonistovou terapii.
Selektivní inhibitory PDE4 a anticholinerní činidla podle předkládaného vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci, ale obvykle budou podávány ve směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem.
Selektivní inhibitory PDE4 a anticholinergní činidla podle předkládaného vynálezu jsou výhodně podávány inhalací a obvykle jsou dodávány ve formě suchého prášku pro inhalátor
• 9 9 9 • 9 ·9 9 • · · • 9 9 · · nebo aerosolového spreje z tlakového kontejneru, čerpadla, spreje, atomizéru (výhodně atomizéru používajícího elektrodynamické systémy k produkci jemné mlhy) nebo nebulizéru, s nebo bez použití vhodného hnacího činidla, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu a hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A [ochranná známka]) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA [ocranná známka]) , oxidu uhličitého a dalších perfluorovaných uhlovodíků, jako je Perflubron (ochranná známka) nebo další vhodný plyn. V případě stlačeného aerosolu může být dávková jednotka určena použitím ventilu k dodání odměřeného množství. Tlakový kontejner, čerpadlo, sprej nebo atomizér nebo nebulizér mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny, například použitím směsi ethanolu (případně vodného ethanolu) nebo vhodného činidla pro dispergování, solubilizaci nebo prodloužené uvolňování a hnací činidlo jako rozpouštědlo, které může obsahovat dále mazadlo, například trioleát sorbitanu. Kapsle, blistry a patrony (zhotovené například z želatiny nebo HPLC) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny podle vynálezu, vhodnou práškovou bázi, jako laktózu nebo škrob a modifikátor účinnosti, jako 1-leucin, mannitol nebo stearát hořečnatý.
Před použitím v suché práškové formulaci nebo suspenzní formulaci bude sloučenina podle vynálezu mikronizována na velikost vhodnou pro dodávání inhalací (typicky bude menší než 5 mikronů). Mikronizace se může provést řadou metod, například spirálním tryskovým mletím, tryskovým mletím ve fluídním lóži nebo použitím superkritické fluidní krystalizace.
Vhodná roztoková formulace pro použití v atomizéru používající elektrodynamický systém k získání jemné mlhy může obsahovat od 1 pg do 10 mg sloučeniny podle vynálezu a objem působení se
0 0 00 0 • 0 0
0 0 0
0 0000 může lišit od 1 do 100 μΐ. Typická formulace může obsahovat aktivní sloučeninu, propylenglykol, sterilní vodu, ethanol a chlorid sodný.
Aerosolové nebo práškové suché formulace jsou výhodně uspořádány tak, aby při dodávání pacientovi každá odměřená dávka nebo fouknutí obsahovala od 1 do 4000 gg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka aerosolem bude v rozsahu od 1 μς do 20 mg, která může být podána v jedné dávce, nebo výhodněji rozdělena do několika dílčích denních dávek.
Použitý výhodný poměr (hmotnostně) selektivního PDE4 inhibitoru: anticholinergnímu činidlu bude závislý na konkrétní zkoumané kombinaci. Toto je v důsledku rozdílů v síle jednotlivých sloučenin. Lékař v každém případě určí skutečnou dávku každé sloučeniny, která bude nejvhodnější pro kteréhokoliv jednotlivého pacienta a která se bude lišit s ohledem na věk, hmotnost a odezvu konkrétního pacienta.
Je třeba si uvědomit, že všechny odkazy v tomto dokumentu zahrnují léčivé, paliativní a profylaktické ošetření.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Inhalační kombinace selektivního anticholinergního činidla s výjimkou, činidlo není tiotropiová sůl.
    inhibitoru PDE4' a že anticholinergní
  2. 2. Kombinace podle nároku 1, kde selektivní inhibitor PDE4 je sloučenina obecného vzorce.I
    O) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde
    R1 je H, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C2-C4) alkenyl, fenyl, -N(CH3)2, (Ο3-Οε) cykloalkyl, (03-0δ) cykloalkyl (Ci-C3) alkyl nebo (Ci-C6) acyl, kde alkylové, fenylové nebo alkenylové skupiny mohou být substituovány až dvěma skupinami -OH, (Ci~C3) alkyly nebo -CF3 skupinami nebo až třemi halogeny;
    R2 a R3 jsou každé nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, (C1-C14) alkyl, (C1-C7) alkoxy (C1-C7) alkyl, (C2—C14) alkenyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2) alkyl, nasycená nebo nenasycená (C4-C7) heterocyklyl(CH2) n skupina, kde n je 0,
    1 nebo 2, obsahující jako heteroatom jednu nebo dvě skupiny, obsahující kyslík, síru nebo sulfonyl, dusík a NR4, kde R4 je H nebo (C1-C4) alkyl; nebo skupina obecného vzorce II:
    (II)
    99 99 99 9 99 ·
    9 9 9 9 999 999 • 9 9 9999 9999
    99 9999 9999 99 9 9999
    9 9 < 999 999
    99 99 99 99 9 ·· 9 kde a je celé číslo 1 až 5; b a c jsou 0 nebo 1; R5 je H, -OH, (C1-C5) alkyl, (C2-C5) alkenyl, (C1-C5) alkoxyskupina, (C3-C6) cykloalkyloxyskupina, halogen, -CF3, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R7, -NO2, nebo -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každé nezávisle H nebo (C1-C4) alkyl; Z je -0-, -S-, -S02-, -CO- nebo -N(R8)-, kde R8 je H nebo (C1-C4) alkyl; a Y je (C1-C5) alkylen nebo (C2-C6) alkylen, případně substituovaný až dvěma (C1-C7) alkylovými nebo (C3-C7) cykloalkylovými skupinami; kde každá alkylová, alkenylová, cykloalkylová, alkoxyalkylová nebo heterocyklické skupina může být substituována 1 až 14, výhodně 1 až 5, (Ci-C2) alkylovými, CF3 nebo halogenovými skupinami; a R9 a R10 jsou každé nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří Η, (Ci-Cs) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxyskupina, (C6-Cio) aryl a (Οθ-Οχο) aryloxyskupina.
  3. 3. Kombinace podle nároku 2, kde selektivní inhibitor PDE4 je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo 9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (terc-butyl) -9J7-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  4. 4. Kombinace podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde anticholinergní činidlo je ipratropiová nebo oxitropiová sůl.
  5. 5. Kombinace podle nároku 1, kde:
    selektivní inhibitor PDE4 je 9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jeho farmaceutická přijatelná sůl nebo solvát a anticholinergní činidlo je ipratropiová sůl nebo její solvát; nebo selektivní inhibitor PDE4 je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (terc-butyl) -9H-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát a • 0
    00 0« • «0 • · •00 «00 • < 0 0 0
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0000 00 0 0000
    0 0 0 0 0 0
    00 0 <00 anticholinergní činidlo je ipratropiová sůl nebo její solvát; nebo selektivní inhibitor PDE4 je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9íf-pyrazolo[3, 4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jeho farmaceutická přijatelná sůl nebo solvát a anticholinergní činidlo je oxitropiová sůl nebo její solvát; nebo selektivní inhibitor PDE4 je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (terc-butyl) -9H-pyrazolo[3/ 4-c]-l, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát a anticholinergní činidlo je oxitropiová sůl nebo její solvát.
  6. 6. Kombinace podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro použití jako léčivo.
CZ20033150A 2001-05-25 2002-05-24 Inhibitor PDE4 a anticholinergní činidlo v kombinaci pro léčbu obstruktivních chorob dýchacích cest CZ20033150A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29360601P 2001-05-25 2001-05-25
GB0129396A GB0129396D0 (en) 2001-12-07 2001-12-07 Pharmaceutical combination
GB0210240A GB0210240D0 (en) 2002-05-03 2002-05-03 Pharmaceutical combination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033150A3 true CZ20033150A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=27256347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033150A CZ20033150A3 (cs) 2001-05-25 2002-05-24 Inhibitor PDE4 a anticholinergní činidlo v kombinaci pro léčbu obstruktivních chorob dýchacích cest

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040147544A1 (cs)
EP (1) EP1395288A1 (cs)
JP (1) JP2005508861A (cs)
KR (1) KR20040007605A (cs)
CN (1) CN1511042A (cs)
AP (1) AP2003002909A0 (cs)
BG (1) BG108382A (cs)
BR (1) BR0209992A (cs)
CA (1) CA2446613A1 (cs)
CO (1) CO5640041A2 (cs)
CR (1) CR7152A (cs)
CZ (1) CZ20033150A3 (cs)
EE (1) EE200300585A (cs)
HU (1) HUP0400037A2 (cs)
IL (1) IL158776A0 (cs)
MA (1) MA27027A1 (cs)
MX (1) MXPA03010162A (cs)
NO (1) NO20035204D0 (cs)
NZ (1) NZ529335A (cs)
OA (1) OA12610A (cs)
PA (1) PA8546001A1 (cs)
PL (1) PL367085A1 (cs)
SK (1) SK14312003A3 (cs)
TN (1) TNSN03123A1 (cs)
WO (1) WO2002096463A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE10230769A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
CA2519679C (en) * 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
EP1610788A1 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
PL1713471T3 (pl) * 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
JP2007520509A (ja) * 2004-02-06 2007-07-26 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 抗コリン薬による、又は抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ４、又はコルチコステロイドとの組み合わせによる鼻炎治療薬
WO2005074918A1 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
WO2005102344A1 (ja) * 2004-04-27 2005-11-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
DE602004015788D1 (de) * 2004-08-19 2008-09-25 Rottapharm Spa Verwendung von Phenylbenzamide-derivaten zur Behandlung von chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
JP4991693B2 (ja) 2005-03-16 2012-08-01 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
KR100696432B1 (ko) * 2005-08-31 2007-03-19 김용환 건강진단용 팬티
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP5107933B2 (ja) 2005-12-21 2012-12-26 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 炎症性疾患の治療に使用する、抗コリン作用薬類、β２−アドレナリン受容体のアゴニスト類、抗ロイコトリエン（ロイコトリエン受容体のアンタゴニスト）類、グルココルチコイド類および／またはＰＤＥ４阻害剤類の新規配合薬
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552407A (en) * 1993-06-11 1996-09-03 New York University Medical Center Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents
JP3107827B2 (ja) * 1995-06-06 2000-11-13 ファイザー・インコーポレーテッド トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005508861A (ja) 2005-04-07
IL158776A0 (en) 2004-05-12
NO20035204D0 (no) 2003-11-24
PA8546001A1 (es) 2003-12-30
CO5640041A2 (es) 2006-05-31
EP1395288A1 (en) 2004-03-10
CA2446613A1 (en) 2002-12-05
EE200300585A (et) 2004-04-15
MXPA03010162A (es) 2004-03-10
TNSN03123A1 (en) 2005-12-23
HUP0400037A2 (hu) 2004-04-28
WO2002096463A1 (en) 2002-12-05
OA12610A (en) 2006-06-09
KR20040007605A (ko) 2004-01-24
BR0209992A (pt) 2004-04-06
AP2003002909A0 (en) 2003-12-31
BG108382A (bg) 2004-12-30
MA27027A1 (fr) 2004-12-20
US20040147544A1 (en) 2004-07-29
NZ529335A (en) 2005-09-30
SK14312003A3 (sk) 2004-08-03
PL367085A1 (en) 2005-02-21
CN1511042A (zh) 2004-07-07
CR7152A (es) 2004-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033150A3 (cs) Inhibitor PDE4 a anticholinergní činidlo v kombinaci pro léčbu obstruktivních chorob dýchacích cest
US7107985B2 (en) Pharmaceutical combination
US20040171576A1 (en) Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
EP1455799B1 (en) Pharmaceutical combinations of adenosine a-2a and beta-2-adrenergic receptor agonists
US20040167153A1 (en) Pharmaceutical combination
US20030109485A1 (en) Pharmaceutical combination
AU2002344167A1 (en) A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
ZA200308602B (en) A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases.