BG106822A - Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging - Google Patents
Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging Download PDFInfo
- Publication number
- BG106822A BG106822A BG106822A BG10682202A BG106822A BG 106822 A BG106822 A BG 106822A BG 106822 A BG106822 A BG 106822A BG 10682202 A BG10682202 A BG 10682202A BG 106822 A BG106822 A BG 106822A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- salt
- formula
- contrast agent
- fluorescence
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 289
- 241000933336 Ziziphus rignonii Species 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract description 12
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 72
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 porphyrin compound Chemical class 0.000 description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 16
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexene Chemical group CC1(C)CCC=CC1 DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCBr OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013557 nattō Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
Abstract
Description
БЛИЗКО ИНФРАЧЕРВЕНО ФЛУОРЕСЦЕНТНО КОНТРАСТНО СРЕДСТВО И ФЛУОРЕСЦЕНТНО ИЗОБРАЗЯВАНЕCLOSE INFRARED FLUORESCENT CONTRAST AND FLUORESCENT IMAGE
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася до близко инфрачервено флуоресцентно контрастно средство и флуоресцентно изобразяване при използване на това контрастно средство.The invention relates to near-infrared fluorescence contrast media and fluorescence imaging using this contrast medium.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
При лечението на болести от съществено значение е да се проследят морфологичните и функционални промени причинени от болестта в живия организъм в ранния етап на заболяването. Особено при лечението на рак, местоположението и размера на тумора са съществени определящи фактори за ефективното лечение. Известни методи за тази цел включват биопсия чрез пунктура и подобни и изобразяваща диагноза като рентгеново изобразяване, MRI, ултразвуково изобразяване и подобни. Биопсията е ефективна за окончателната диагноза, но същевременно тя много натоварва лицата върху които се прилага и не е подходяща за проследяване промените на лезиите във времето. Рентгеновото изобразяване и MRI неизбежно излагат изпитваните лица на радиация и магнитни вълни. В допълнение, обичайната изобразителна диагноза, както по-горе е споменато, изисква сложни манипулации и продължително време на измерване и диагноза. Голямата апаратура, която се използва за тази цел, също затруднява прилагането на тези методи през време на операция.In the treatment of diseases it is essential to monitor the morphological and functional changes caused by the disease in the living organism at an early stage of the disease. Particularly in the treatment of cancer, the location and size of the tumor are essential determinants of effective treatment. Known methods for this purpose include puncture biopsy and the like and imaging diagnosis such as x-ray, MRI, ultrasound and the like. A biopsy is effective for the definitive diagnosis, but at the same time it is very burdensome to the individuals to whom it is applied and is not suitable for tracking changes in lesions over time. X-ray imaging and MRI inevitably expose test subjects to radiation and magnetic waves. In addition, conventional imaging diagnosis, as mentioned above, requires complex manipulations and long measurement and diagnosis times. The large equipment used for this purpose also makes it difficult to apply these methods during surgery.
Една от изобразителните диагнози е флуоресцентното изобразяване (Lipspn R. L. etal., J. Natl. Cancer Inst., 26,1-11 (1961)). Този метод използва като контрастно средство вещество, което емитира флуоресценция при излагане на възбуждаща светлина, имаща специфична дължина на вълната. Така, организма се излага на възбуждаща светлина вън от него и се проследява флуоресценцията, емитирана от флуоресцентното контрастно средство в организма.One of the pictorial diagnoses is fluorescence imaging (Lipspn R. L. et al., J. Natl. Cancer Inst., 26,1-11 (1961)). This method uses as a contrast agent a substance that emits fluorescence when exposed to excitatory light having a specific wavelength. Thus, the body is exposed to excitatory light outside and the fluorescence emitted by the fluorescent contrast medium in the body is monitored.
Такова флуоресцентно контрастно средство може да бъде примерно порфириново съединение, което се натрупа в тумора и се използва за фотодинамична терапия (PDT), например хематопорфирин. Други примери включват фотофрин и бензопорфирин (виж Lipspn R. L. et al., supra, Meng T. S. et al., SPIE, 1641, 90 - 98 (1992), WO 84/04665 и други). Тези съединения оригинално са използвани за PDT и имат фототоксичнист, тъй като това е което PDT изисква. Следователно, това не са желани диагностични средства.Such a fluorescent contrast agent may be, for example, a porphyrin compound that is accumulated in the tumor and used for photodynamic therapy (PDT), for example hematoporphyrin. Other examples include photophrine and benzoporphyrin (see Lipspn R. L. et al., Supra, Meng T. S. et al., SPIE, 1641, 90-98 (1992), WO 84/04665 and others). These compounds were originally used for PDT and have phototoxicity as this is what PDT requires. Therefore, these are not desirable diagnostic tools.
Междувременно е известно, че ретиналната циркулационна микроангиография използва известно флуоресцентно багрило като флуоресцин, флуорескамин и рибофлавин (U.S. патент No 4 945 239). Тези флуоресцентни багрила емитират флуоресценция във видимата област от 400 - 600 нм. В тази област светлинната трансмисия през живи тъкани е много ниска, така че проследяването на лезиите в дълбоките части на органзма е почти невъзможно.In the meantime, it is known that retinal circulation microangiography uses a known fluorescent dye such as fluorescein, fluorescamine, and riboflavin (U.S. Patent No. 4,945,239). These fluorescent dyes emit fluorescence in the visible range of 400-600 nm. In this area, light transmission through living tissues is very low, so tracking lesions in the deep parts of the organism is almost impossible.
В допълнение, използването на флуоресцентно контрастно средство от цианинови съединения, включително индоцианиново зелено (по-нататък се използва съкращението ICG), които се прилагат за определяне чернодробната функция и сърдечния дебит е било документирано (Haglund Μ. Μ. et al., Neurosurgery, 35, 930 (1994), Li, N. et al., SPIE, 2389, 789 - 797 (1995)). Цианинови съединения показват абсорбиране в близката инфрачервена светлинна област (700 -1300 нм).In addition, the use of a fluorescent contrast agent from cyanine compounds, including indocyanine green (hereinafter referred to as ICG), used to determine liver function and cardiac output has been documented (Haglund et al., Neurosurgery, 35, 930 (1994), Li, N. et al., SPIE, 2389, 789-797 (1995). Cyanine compounds show absorbance in the near infrared light region (700-1300 nm).
Близката инфрачервена светлина показва висока трансмисия през живи тъкани и може да премина през череп с размер около 10 см. Това привлече вниманието в клиничната медицина. Например, оптична СТ техника, използваща оптична трансмисия в среда, привлече вниманието в клиничната област като нова технология. Това се дължи на факта, че инфрачервената светлина може да премине през живия организъм и може да се използва за наблюдение на кислородната концентрация и циркулация в него.The near infrared light shows high transmission through living tissues and can pass through a skull about 10 cm in size. This has attracted attention in clinical medicine. For example, optical CT technology using optical transmission in the medium has attracted attention in the clinical field as a new technology. This is due to the fact that infrared light can pass through a living organism and can be used to monitor oxygen concentration and circulation therein.
Цианинови съединения емитират флуоресценция в близкочервената област, флуоресценцията в тази област може да премине през живи тъкани и предлага потенциал като флуоресцентно контрастно средство. През последните години са разработени различни цианинови съединения и са изпитани като флуоресцентни контрастни средства (WO96/17628, WP97/13490 и подобни). До сега обаче не съществува средство, което да притежава достатъчна разтворимост във вода и да е безопасно за живото тяло, както и да има способността да различи нормалните от заболялите тъкани (селективност на изобразяване на целевото местоположение).Cyanine compounds emit fluorescence in the near-red region, fluorescence in this region can pass through living tissues and offers potential as a fluorescence contrast agent. Various cyanine compounds have been developed in recent years and tested as fluorescent contrast agents (WO96 / 17628, WP97 / 13490 and the like). However, to date, there is no means that has sufficient solubility in water and is safe for the living body, and has the ability to distinguish normal from diseased tissues (selectivity to display the target location).
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Поради това, предмет на изобретението е да се осигури флуоресцентно контрастно средство. Средството от изобретението е нискотоксично и има отлична разтворимост във вода. В допълнение, то емитира флуоресцентност в близката инфрачервена област, която може да премине през живи тъкани и позволява специфично изобразяване на тумор и/или кръвоносни съдове.Therefore, it is an object of the invention to provide a fluorescent contrast agent. The agent of the invention is low toxic and has excellent water solubility. In addition, it emits fluorescence in the near-infrared region that can pass through living tissues and allow specific imaging of tumors and / or blood vessels.
Друг предмет на изобретението е да се осигури метод за флуоресцентно изобразяване при използване на това близко инфрачервено флуоресцентно контрастно средство.It is another object of the invention to provide a method for fluorescence imaging using this near-infrared fluorescence contrast agent.
Изобретението се основава на откритието, че въвеждането на три или повече сулфонови киселинни групи в цианиновото багрилно съединение води до получаването на флуоресцентно контрастно средство, притежаващо голяма разтворимост във вода. Намерено бе също така, че може да се установи метод за флуоресцентно изобразяване, когато се използва това контростно средство.The invention is based on the finding that the introduction of three or more sulfonic acid groups into the cyanine dye compound results in a fluorescent contrast agent having a high solubility in water. It has also been found that a method of fluorescence imaging can be established when using this control.
Така настоящето изобретение се отнася до следното:The present invention thus relates to the following:
(1) Близкочервено флуоресцентно контрастно средство, включващо съединение притежаващо три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата си, което се представя с формулата [I]:(1) A near-red fluorescent contrast agent comprising a compound having three or more sulfonic acid groups in its molecule, represented by the formula [I]:
заместен или незаместен алкил;substituted or unsubstituted alkyl;
Z1 и Z2 са всеки от тях неметален атом, необходим за образуване на заместен или незаместен кондензиран бензопръстен или кондензиран нафтопръстен;Z 1 and Z 2 are each a non-metallic atom required to form a substituted or unsubstituted fused benzo ring or fused petroleum ring;
и означава 0,1 или 2;and is 0.1 or 2;
L1 - L7 са еднакви или различни и всеки от тях е заместен или незаместен метин, при условие, че когато г означава 2, L6 и L7, които се явяват двойно, са еднакви или различни иL 1 - L 7 are the same or different and each of them is substituted or unsubstituted methine, provided that when r is 2, L 6 and L 7 , which are double, are the same or different and
X и Y са еднакви или различни и всеки от тях е група с формула:X and Y are the same or different and each is a group of the formula:
R3R3
--Ο-- --S-- --СН=СН— МП1Л R4 , , ИЛИ--Ο-- --S-- --CH = CH - MP1L R 4 , OR
Λ J в която R и R са еднакви или различни и всеки означава заместен или незаместен алкил или негова фармацевтично приемлива сол.Λ J in which R and R are the same or different and each represents substituted or unsubstituted alkyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) по-горе, което е свободно от карбоксилна киселинна група в молекулата си.(2) The near infrared fluorescence contrast agent of (1) above, which is free of a carboxylic acid group in its molecule.
(3) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) или (2) от по-горе, при което във формула [I] г означава 1.(3) The near infrared fluorescent contrast agent of (1) or (2) above, wherein in formula [I], d is 1.
(4) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) до (3) от по-горе, в което 4 или повече сулфонови киселинни групи се съдържат в една молекула.(4) The near-infrared fluorescent contrast agent (1) to (3) above, wherein 4 or more sulfonic acid groups are contained in a single molecule.
(5) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) до (4) от по-горе, в което 10 или по-малко сулфонови киселинни групи се съдържат в една молекула.(5) The near infrared fluorescence contrast agent (1) to (4) above, wherein 10 or less sulfonic acid groups are contained in a single molecule.
(6) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) до (4) от по-горе, в което 8 или по-малко сулфонови киселинни групи се съдържат в една молекула.(6) The near infrared fluorescent contrast agent (1) to (4) above, wherein 8 or less sulfonic acid groups are contained in a single molecule.
(7) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) до (6) от по-горе, в което фармацевтично приемливата сол е натриева сол.(7) The near infrared fluorescent contrast agent (1) to (6) above, wherein the pharmaceutically acceptable salt is the sodium salt.
(8) Близкото инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от (1) до (7) от по-горе, което е за изобразяване и/или ангиография.(8) The near infrared fluorescent contrast agent (1) to (7) above, which is for imaging and / or angiography.
(9) Натриева сол на съединение с формула [II], притежаващо три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата:(9) The sodium salt of a compound of formula [II] having three or more sulfonic acid groups in the molecule:
в която R1, R2, L1 - L7, X и Y имат посочените по-горе значения и R5 до R16 са еднакви или различни и всеки от тях е водороден атом, сулфонова киселинна група, карбоксилна група, хидроксилна група, алкил(сулфоалкил)амино група, бис(сулфоалкил)амино, сулфоалкокси, (сулфоалкил)сулфонилова група или (сулфоалкил)аминосулфонилна група, с изключение на групите със следните формулиin which R 1 , R 2 , L 1 - L 7 , X and Y have the above meanings and R 5 to R 16 are the same or different and each of them is a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a carboxy group, a hydroxyl group , an alkyl (sulfoalkyl) amino group, a bis (sulfoalkyl) amino, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl group or a (sulfoalkyl) aminosulfonyl group, with the exception of the groups of the following formulas
(CH2)3SO3Na(CH2) 3 SO 3 Na
(CH^SOj(CH ^ SOj
(CH2)2CHSO3 (CH2) 2 CHSO 3
I сн3 (CH2)2CHSO3NaI CH 3 (CH 2) 2 CHSO 3 Na
II
CH3 CH 3
COjC^HsCOjC ^ Hs
(10) Натриевата сол на (9) от по-горе, в която във формула [II], R1 и R2 всеки от тях е нисш алкил, притежаващ 1 до 5 въглеродни атома, заместени със сулфонова киселинна група и X и Y са еднакви или различни и всеки от тях е група с формула,(10) The sodium salt of (9) above, wherein in formula [II], R 1 and R 2 are each lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms substituted by a sulfonic acid group and X and Y are the same or different and each is a group of formula,
R17R17
R18R18
18 в която R и R са незаместен нисш алкил, притежаващ 1 до 5 въглеродни атома.18 wherein R and R are unsubstituted lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
(11) Натриевата сол от по-горе (10), с формула(11) The sodium salt of above (10), of formula
(CH^SOj- (CH^SC^Na (12) Натриева сол на съединение с формула [II1-1], притежаваща три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата(CH 2 SO 2 - (CH 2 SC 4 Na) (12) Sodium salt of a compound of formula [II1-1] having three or more sulfonic acid groups in the molecule
в която L1 - L7 имат посочените по-горе значения, R19 и R20 са нисш алкил, притежаващ от 1 до 5 въглеродни атома и са заместени със сулфонови киселинни групи, R21 - R28 са еднакви или различни и всеки от тях е водороден атом, сулфонова киселинна група, карбоксилна група, хидроксил, алкил (сулфоалкил)амино, бис(сулфонилалкил)амино, сулфоалкокси, (сулфоалкил)сулфонил или (сулфоапкил)аминосулфонилова група и X’ и Y’ са еднакви или различни и всеки от тях е с формулаin which L 1 - L 7 have the meanings indicated above, R 19 and R 20 are lower alkyl having from 1 to 5 carbon atoms and are substituted by sulfonic acid groups, R 21 - R 28 are the same or different and each of they are a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a carboxyl group, a hydroxyl, an alkyl (sulfoalkyl) amino, a bis (sulfonylalkyl) amino, a sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl or (sulfoalkyl) aminosulfonyl and each is a Xosulfonyl and Y group and X is each of these is formula
R18R18
в която R17 и R18 имат посочените по-горе значения, с изключение на групи със следните формулиwherein R 17 and R 18 have the meanings given above, except for the groups of the following formulas
(CH2)4SO3· (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 · (CH 2 ) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
СН3 CH 3
(CH2)4SO3· (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 · (CH 2 ) 4 SO 3 Na
SO2NHCH2CH2SO3Na iSO 2 NHCH 2 CH 2 SO 3 Na i
(CH2)4SO3K (CH2)4SO3'(CH 2 ) 4 SO 3 K (CH 2 ) 4 SO 3 '
NaO3SCH2CH2O2SNaO 3 SCH 2 CH 2 O 2 S
CH3 —CH3 CH 3 - CH 3
CH^CH-CHp'N (CH2)2SO3· (CH ^ CH-CHp'N (CH 2 ) 2 SO 3 · (
SO2CH2CH2SO3K (CH2)2SO3KSO 2 CH 2 CH 2 SO 3 K (CH 2 ) 2SO 3 K
CH3 CH 3
NaO3SCH2O2 NaO 3 SCH 2 O 2
SO2CH2CH2SO3K (CH2)2SO3K (CH^SOs’ (13) Натриевата сол на (12) от по-горе, при което във формула [III1 ], L4 е метин, заместен с алкил, притежаващ 1 до 4 въглеродни атоми.SO 2 CH 2 CH 2 SO 3 K (CH 2 ) 2 SO 3 K (CH ^ SOs' (13) The sodium salt of (12) above, wherein in formula [III1], L 4 is methyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
(14) Натриевата сол на (12) от по-горе, която е натриева сол на съединение с формула[1П-2], имаща три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата(14) The sodium salt of (12) above, which is the sodium salt of a compound of formula [IL-2] having three or more sulfonic acid groups in the molecule
в която R19 - R28, X’ и Y’ имат посочените по-горе значения, Z3 е неметална атомна група, необходима за да образува 5- или 6-членен пръстен и А е водороден атом или моновалентна група.wherein R 19 - R 28 , X 'and Y' have the meanings indicated above, Z 3 is a non-metal atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring and A is a hydrogen atom or a monovalent group.
(15) Натриева сол на (14) от по-горе с формула(15) The sodium salt of (14) above of formula
SO3NaSO 3 Na
(16) Натоиева сол на (12) от по-горе с формула сн3 сн3 (16) The Natto salt of (12) above of formula cn 3 cn 3
--СН3 СН3 сн3-+ JL I--CH 3 CH 3 CH 3 - + JL I
СН=СН-СН=С-СН=СН-СН (CH2)2SO3~ (CH2)2SO3Na (17) Натриева сол на всеко от съединенията (9), (10), (12), (13) и (14) от по-горе, включващо 4 или повече сулфонови киселинни групи в молекулата.CH = CH-CH = C-CH = CH-CH (CH2) 2 SO 3 ~ (CH 2 ) 2 SO 3 Na (17) The sodium salt of each of compounds (9), (10), (12), ( 13) and (14) above, including 4 or more sulfonic acid groups in the molecule.
(18) Натриева сол на всеко от съединенията (9), (10), (12), (13), (14) и (17) от по-горе, включващо 10 или по-малко сулфонови киселинни групи в молекулата.(18) The sodium salt of each of compounds (9), (10), (12), (13), (14) and (17) above, including 10 or less sulfonic acid groups in the molecule.
(19) Натриева сол на всеко от съединенията (9), (10), (12), (13), (14) и (17) от по-горе, включващо 8 или по-малко сулфонови киселинни групи в молекулата.(19) The sodium salt of each of compounds (9), (10), (12), (13), (14) and (17) above, including 8 or less sulfonic acid groups in the molecule.
(20) Близкочервено флуоресцентно контрастно средство, включващо натриевата сол на всеко от съединенията (9) до (19) от погоре.(20) A near red fluorescence contrast agent comprising the sodium salt of each of compounds (9) to (19) above.
(21) Близкочервено флуоресцентно контрастно средство от (20), което е за туморно изобразяване и/или за ангиография.(21) A near-red fluorescent contrast agent of (20) for tumor imaging and / or angiography.
(22) Метод за флуоресцентно изобразяване, включващ въвеждане на близкочервеното флуоресцентно контрастно средство от (1) в живия организъм, излагане на организма на възбуждаща светлина и проследяване на близкочервената флуоресценция от контрастното средство.(22) Fluorescence imaging method comprising introducing the near-red fluorescence contrast agent from (1) into a living organism, exposing the body to excitatory light, and monitoring near-red fluorescence from the contrast agent.
(23) Натриевата сол от (9), която е най-малко един член подбран от група състояща се от съединения със следните формули(23) The sodium salt of (9), which is at least one member selected from the group consisting of compounds of the following formulas
CH2CH2CHSO3 CH 2 CH 2 CHSO 3
II
CH3 CH 3
CH2CH2CHSO3NaCH 2 CH 2 CHSO 3 Na
CH3 CH 3
II
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3Na (CH2)4SO3 (CH2) 4 SO 3 Na (CH2) 4 SO 3
(CH^SOj (CH2)4SO3Na(CH ^ SOj (CH 2 ) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(24) Натриева сол на (12) от по-горе, която е най-малко един член подбран от група състояща се от съединения със следните формули(24) The sodium salt of (12) above, which is at least one member selected from the group consisting of compounds of the following formulas
сн=^сн-CH^pN (СН^ОзCH = CH-CH ^ p N (CH ^ Oz
I (CH^SOjNaI (CH ^ SOjNa
СН3 CH 3
NaO^SNaO ^ S
сн3 сн3-dream 3 dream 3 -
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
СН3 CH 3
I (CH^SOfI (CH ^ SOf
NaOjSNaOjS
(CH2)4SO3· (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 · (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
SO3Na (CH2)2SO3 (CH2)2SO3NaSO 3 Na (CH 2) 2 SO 3 (CH 2 ) 2 SO 3 Na
NaOjSCCH^ZNaOjSCCH ^ Z
СзН5 (CH^SO-jNaC 3 H 5 (CH 2 SO-jNa
SO3Na (CH2)3SO3 (CH2)3SO3NaSO 3 Na (CH 2 ) 3 SO 3 (CH 2) 3 SO 3 Na
сн3 (CH2)4SO3Na (CH^SOf (CH2)4SO3NaCH 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na (CH 2 SOf (CH 2 ) 4 SO 3 Na
(CH/USCh (Ofc^OjNa(CH / USCh (Ofc ^ OjNa
CH3 CH 3
CH3 CH 3
--CH3 C1 CH3-I I (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na--CH 3 C 1 CH 3 -II (CH 2) 4 SO 3 (CH 2) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na(CH2) 3 SO 3 (CH 2 ) 3 SO 3 Na
SO3Na CH3 SO 3 At CH 3
(eH2)4so3 (CH2)4SO3Na(eH2) 4 are 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
CH3 CH 3
CH3 CH 3
NaO3SCH2CH2O2SNaO 3 SCH 2 CH 2 O 2 S
SO2CH2CH2SO3NaSO2CH 2 CH 2 SO 3 Na
I (CHjhSOjI (CHjJjSOjNaI (CHjhSOjI (CHjJjSOjNa
NaO3SCH2CH2CH2 NaO 3 SCH 2 CH 2 CH 2
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3-CH 3 -
OCH2CH2CH2SO3NaOCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Na
I (chjjSo;I (chjjSo;
I (CH^SOjNa •7I (CH ^ SOjNa • 7
NaOOCNaOOC
(CH3)3SO3Na (CH2)3SO3 (CH 3 ) 3 SO 3 Na (CH 2 ) 3 SO 3
I (CH2)3SO3~I (CH 2 ) 3 SO 3 ~
NfCHzCHjCHjSOjNah (CH2)3SO3NaNfCHzCHjCHjSOjNah (CH 2 ) 3 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
SQjNaSQjNa
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
СН3-CH-CBT^NCH 3 -CH-CBT ^ N
сн3 dream 3
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
ΊΊ
(CH^SOf (CH^SOjNa(CH ^ SOf (CH ^ SOjNa
(CH2)4SO3·· (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 ·· (CH2) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
pONHCH2CH2SO3Na <H3 pONHCH 2 CH 2 SO 3 Na <H 3
CH3--CH 3 -
CH-CHCH-CH
I (CH2)4SO3 I (CH 2) 4 SO 3
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH=CH-CH=C-CH=CH-CHCH = CH-CH = C-CH = CH-CH
I (CH2)4SO3 I (CH 2) 4 SO 3
(CH2)4SO3Na and(CH2) 4 SO 3 Na and
(25) Близкочервено флуоресцентно контрастно средство от (1), включващо най-малко едно съединение подбрано от група състояща се от съединения със следните формули(25) A near red fluorescence contrast agent of (1) comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas
II
I (CH^SC^NaI (CH ^ SC ^ Na
NaOjSNaOjS
I (CH2)4SO3 I (CH 2) 4 SO 3
(CH^SOjNa(CH ^ SOjNa
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2) 4 SO 3
NaOjSNaOjS
SO3NaSO 3 Na
SO3Na (CH2)4SO3NaSO 3 Na (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2) 4 SO 3
SO3Na (CH^SOj (CH2)2SO3NaSO 3 Na (CH ^ SOj (CH2) 2 SO 3 Na
C2H5 C 2 H 5
NaOsSCCH^NaOsSCCH ^
/C,H5 4 (CH^SOaNa (CH^SOf (CH^SOjNa/ C, H 5 4 (CH ^ SOaNa (CH ^ SOf (CH ^ SOjNa
SO3Na (CH2)3SO3(CH^SO-jNaSO 3 Na (CH 2 ) 3 SO 3 (CH ^ SO-jNa
CH3 (CH2)4SO3NaCH 3 (CH 2) 4 SO 3 Na
(CII^SOj (CH2)4SO3Na(CII ^ SOj (CH2) 4 SO 3 Na
CH=^CH— (CH^SOjCH = ^ CH— (CH ^ SOj
I (CH^SOjNaI (CH ^ SOjNa
I (CH2)4SO3NaI (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3·(CH2) 4 SO 3 ·
SO3NaSO 3 Na
(CH2)4SO3·(CH2) 4 SO 3 ·
(CH^SOjNa(CH ^ SOjNa
SO3HN(C2Hs)3 (CH2)4SO} (CH^SOjH N(C2H5)3 SO3HN (C 2 H s ) 3 (CH 2 ) 4 SO } (CH ^ SOjH N (C 2 H 5 ) 3
NaO3SNaO 3 S
I (CHjJjSOjI (CH2)3SO3NaI (CHjJjSOjI (CH2) 3 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na .3(CH ^ SOf (CH 2 ) 4 SO 3 At .3
NaO3SCH2CH2O2NaO 3 SCH 2 CH 2 O2
SO2CH2CH2SO3Na (CH^SOj (CH^SC^Na сн3 SO 2 CH 2 CH 2 SO 3 Na (CH ^ SOj (CH ^ SC ^ Na CH 3
NaO3SCH2CH2NHO2NaO 3 SCH 2 CH 2 NHO2
JH3 JH 3
CH3 CH3-CH— CH%CH 3 CH 3 -CH- CH%
I (CH^SOfI (CH ^ SOf
SO2NHCH2CH2SO3NaSO 2 NHCH 2 CH 2 SO 3 Na
I (CH2)4SO3NaI (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na(CH2) 3 SO 3 (CH2) 3 SO 3 Na
CONHCH2CH2SO3NaCONHCH 2 CH 2 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
CH3 CH 3
CH3 CH 3
NaO^CH^CHzCk/4^--U-ANaO ^ CH ^ CHzCk / 4 ^ - UA
OCH2CH2CH2SO3NaOCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Na
CH3 CH3-ftCH 3 CH 3-ft
CH CH—CHCH CH — CH
(CH2)3SO3 (CH2)jSO3Na(CH 2 ) 3 SO 3 (CH 2 ) jSO 3 Na
сн3 dream 3
NaO3 NaO 3
CH3 CH 3
CH2CH2CHSO7CH 2 CH 2 CHSO 7
II
CH3 CH 3
CH2CH2CHSO3NaCH 2 CH 2 CHSO 3 Na
CH3 CH 3
I (CH2)4SO3NaI (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf(CH ^ SOf
NaOOCNaOOC
(CH2)3SO3I (CH2)3SO3Na(CH 2 ) 3 SO 3 I (CH 2 ) 3 SO 3 Na
(CH^SOj(CH ^ SOj
(CH2)4SO3Na (NaOjSCHjCHiCHjJ^N.(CH 2 ) 4 SO 3 Na (NaOjSCHjCHiCHjJ ^ N.
(CH^jSOj :h3 (CH ^ jSOj: h 3
CHj CHj-CH=£=CH—CHj CHj-CH = £ = CH—
N(CH2CH2CH2SOjNa)2N (CH 2 CH 2 CH 2 SOYNa) 2
I (CH^SOjNaI (CH ^ SOjNa
SO3Na (CH2)4SO3“ (CH^SO-jNaSO 3 Na (CH 2) 4 SO 3 “(CH ^ SO-jNa
(CHzhSOf (CH2)4SO3Na(CHzhSOf (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2) 4 SO 3
(CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 Na
(CH2)2CHSO3Na I(CH 2 ) 2 CHSO 3 Na I
CH3 CH 3
(CH2)2CHSO3 I CH3 (CH2) 2 CHSO 3 AND CH 3
Λ .JΛ .J
CH3 CH3 со,с,н<CH 3 CH 3 co, c, n <
сн3 сн3 dream 3 dream 3
(CH^SOj- (СН^БОзКа(CH 2 SO 2 - (CH 2 BO 3)
(СН^БОз (CH2)2SO3Na(CH 2 BO 3 (CH 2) 2 SO 3 Na
SO3Na (CH^SOJ (CH?)2SO3NaSO 3 Na (CH ^ SOJ (CH?) 2 SO 3 Na
(CH^SOj (CH2)4SO3Na(CH ^ SOj (CH2) 4 SO 3 Na
CH3 CH 3
NaOjSNaOjS
CH3 CH 3
CH=CH-CH=C-CH=CH-CHCH = CH-CH = C-CH = CH-CH
I (CH2)4SO3 I (CH 2) 4 SO 3
CH3 CH 3
CH2CH2SO3NaCH 2 CH 2 SO 3 Na
CH3 CH 3
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH 2 ) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH^SO-jNa(CH ^ SOf (CH ^ SO-jNa
SO3NaSO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
OnHe
(CH^SOj (CHjhSOjNa(CH ^ SOj (CHjhSOjNa
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOj (CH2)4SO3Na(CH ^ SOj (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)2SO3* (CH2)2SO3Na(CH 2 ) 2 SO 3 * (CH 2 ) 2 SO 3 Na
SO3Na (26) Натриева сол на (14) от по-горе, в която моновалентната група А означава заместен или незаместен алкил, заместен или незаместен арил, заместен или незаместен аралкил, нисша алкокси, евентуално заместена заместена аминогрупа, алкилкарбонилокси, заместена или незаместена алкилтио, заместена или незаместена арилтио, циано, нитро група или халогенен атом.SO 3 Na (26) The sodium salt of (14) above, in which the monovalent group A represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, lower alkoxy, optionally substituted substituted amino, alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, cyano, nitro or halogen atom.
Кратко описание на фигурите фигури 1 до 4 са фотографии показващи флуоросцентното изображение 24 часа след прилагане на съединението, като са приложени A.ICG (5 мг/кг), B:NK-1967 (5 мг/кг), С:съединение (29) (0.5 мг/кг) и D.-съединение (6) К сол (5 мг/кг).BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figures 1 to 4 are photographs showing the fluorescence image 24 hours after administration of the compound using A.ICG (5 mg / kg), B: NK-1967 (5 mg / kg), C: compound (29 ) (0.5 mg / kg) and D.-compound (6) K salt (5 mg / kg).
Фигура 5 е фотография показваща флуоресцентното изображение 24 часа след приложение на Е:съединение (31) (5 мг/кг).Figure 5 is a photograph showing the fluorescence image 24 hours after administration of E: compound (31) (5 mg / kg).
Фигури 6 до 9 са фотографии, показващи флуоресцентното изображение 20 секунди и 5 минути след приложение на съединение (5 мг/кг), при което е приложено AJCG (след 20 сек), В: ICG (след 5 мин), С: съединение (29) (след 20 секунди) и О.съединение (29) (5 минути покъсно).Figures 6 to 9 are photographs showing the fluorescence image 20 seconds and 5 minutes after administration of compound (5 mg / kg), using AJCG (after 20 sec), B: ICG (after 5 min), C: compound ( 29) (after 20 seconds) and O. compound (29) (5 minutes late).
Фигура 10 е графика показваща концентрацията на съединението в плазмата 0.5, 1,4 и 24 часа след приложението на съединението, при което се вижда концентрацията (мкг/мл) на съединението в плазмата в зависимост от врбмето.Figure 10 is a graph showing the concentration of the compound in the plasma 0.5, 1.4 and 24 hours after administration of the compound, showing the concentration (µg / ml) of the compound in the plasma depending on the temperature.
Фигура 11 е диаграма на инфрачервения адсорбционен спектър на съединение (29).Figure 11 is a diagram of the infrared adsorption spectrum of compound (29).
фигура 12 е диаграма на инфрачервения адсорбционен спектър на съединение (31).Figure 12 is a diagram of the infrared adsorption spectrum of compound (31).
фигура 13 е диаграма на инфрачервения адсорбционен спектър на съединение (6).Figure 13 is a diagram of the infrared adsorption spectrum of compound (6).
Фигура 14,е диаграма на инфрачервения адсорбционен спектър на съединение (54).Figure 14 is a diagram of the infrared adsorption spectrum of compound (54).
Използваните термини в описанието се дефинират както следва:The terms used in the description are defined as follows:
Близкочервено флуоресцентно контрастно средство от изобретението означава контрастно средство, което емитира флуоресценция в близкочервената област.A near-red fluorescence contrast agent of the invention means a contrast agent that emits fluorescence in the near-red region.
В настоящето изобретение, сулфоновата киселинна група може да означава сулфонат (-SO3‘) когато тази сулфонова киселинна група се използва за да даде инертна сол. В изобретението с предпочитание X и Y имат следната формулаIn the present invention, the sulfonic acid group may mean sulfonate (-SO 3 ') when that sulfonic acid group is used to give an inert salt. In the invention, preferably X and Y have the following formula
R3R3
R4 в която R3 и R4 са еднакви или различни и всеки означава заместен или незаместен алкил.R 4 in which R 3 and R 4 are the same or different and each represents substituted or unsubstituted alkyl.
Алкилът на „заместения или незаместен алкил“ при R1, R2, R3 и R4 е с предпочитание линеен ил разклонен нисш алкил, притежаващ от 1 до 5 въглеродни атоми като метил, етил, пропил, изопропил, бугил, втор.бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет.-пентил, 2метилпропил, 1,1-диметилпропил и подобни. Заместителят може да е например сулфонова киселинна група, карбоксилна, хидрокси и подобни. Примери на заместен алкил включват хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, 2-хидроксипропил, 3-хидроксипропил, 4-хидроксибугил, карбоксиметил, карбоксиетил, сулфометил, 2-сулфоетил, 3-сулфопропил, 4-сулфобутил и подобни. Предпочитани R1 и R2 са нисш алкил,The "substituted or unsubstituted alkyl" alkyl of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is preferably a linear or branched lower alkyl having from 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, boogyl, sec-butyl , tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl and the like. The substituent may be, for example, a sulfonic acid group, carboxylic, hydroxy and the like. Examples of substituted alkyl include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybugyl, carboxymethyl, carboxyethyl, sulfomethyl, 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfonyl. Preferred R 1 and R 2 are lower alkyl,
притежаващ 1 до 5 въглеродни атоми, който е заместен със сулфонова киселинна група (например 2-сулфоетил, 3-сулфопропил, 4-сулфобутил и подобни) и R3 и R4 са незаместен нисш алкил с 1 до 5 въглеродни атоми (например метил, етил и подобни).having from 1 to 5 carbon atoms which is substituted by a sulfonic acid group (e.g. 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl and the like) and R 3 and R 4 are unsubstituted lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl and the like).
Незаместеният нисш алкил, притежаващ 1 до 5 въглеродни атоми при R17 и R18, е примерно обяснен по-горе с оглед на алкил на „заместен или незаместен алкил“ при R1 , R2, R3 и R4.The unsubstituted lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms at R 17 and R 18 is exemplified above with respect to alkyl of "substituted or unsubstituted alkyl" at R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
Алкиловата група на нисшия алкил, притежаваща 1 до 5 въглеродни атоми, които са заместени със сулфонова киселинна група при R19 и R20 , е примерно обяснена по-горе с оглед на алкил при „заместен или незаместен алкил“ при R1 , R2 , R3 и R4 и примери на заместения нисш алкил, притежаващ 1 до 5 въглеродни атоми включват 2сулфоетил, 3-сулфопропил и 4-сулфобутил.The lower alkyl alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which are substituted by a sulfonic acid group at R 19 and R 20 is exemplified above with respect to alkyl at 'substituted or unsubstituted alkyl' at R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and examples of substituted lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms include 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl and 4-sulfobutyl.
Алкиловата част на алкил(сулфоалкил)амино групата, бис(сулфоалкил)амино група, сулфоалкокси , (сулфоалкил)сулфонил и (сулфоалкил)аминосулфонил групата при R21 - R28 е с предпочитание линеен или с разклонена верига нисш алкил, притежаващ 1 до 5 въглеродни атома, който е примерно илюстриран със споменатите погоре с оглед на алкил на „заместен или незаместен алкил“ при R1 , R2, R3 и R4.The alkyl moiety of the alkyl (sulfoalkyl) amino group, the bis (sulfoalkyl) amino group, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl and (sulfoalkyl) aminosulfonyl group at R 21 - R 28 is preferably linear or branched alkyl, branched chain or branched alkyl, carbon atoms, which is exemplified, for example, with the aforementioned alkyl with respect to "substituted or unsubstituted alkyl" at R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
В настоящето изобретение „неметални атоми, необходими за образуване на заместен или незаместен кондензиран бензопръстен или кондензиран нафтопръстен означава свързваща група, необходима за образуването на кондензиран бензопръстен или кондензиранIn the present invention, "non-metallic atoms required to form a substituted or unsubstituted fused benzo ring or fused petroleum ring means a bonding group necessary for the formation of fused benzo ring or fused
» i или»I or
Когато кондензираният бензопръстен или кондензирания нафтопръстен има заместител, тази свързваща група може да включва заместител.Where a fused benzo ring or fused petroleum ring has a substituent, this linking group may include a substituent.
Конкретни примери за това са въглероден, азотен, кислороден, водороден, серен, халогенен атом (например флуор, хлор, бром и йод) и подобни.Specific examples of these are carbon, nitrogen, oxygen, hydrogen, sulfur, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine and iodine) and the like.
Заместителят при кондензирания бензопръстен и кондензирания нафтопръстен, образувани от неметалните атоми при Z1 и Z2, е примерно сулфонова киселинна група, карбоксилна, хидрокси, халгенен атом (например флуор, хлор, бром и йод), циано, заместена амино група (например диметиламино, диетиламино, етил 4-сулфобутиламино, ди-(3сулфопропил)амино и подобни) и заместен или незаместен алкил, съгласно определенията от по-горе, който е свързан към пръстена директно или чрез двувалентна свързваща група. Предпочитани двувалентни свързващи групи могат да са например -0-, -NHSO2- NHCOO-, -NNHCONH-, -С00-, -CO-, S02- и подобни. Алкилът от заместения или незаместен алкил, който е свързан към пръстена директно или чрез двувалентна свързваща група, е с предпочитание примерно метил, етил, пропил и бутил, , заместителят е с предпочитание примерно сулфонова киселинна група, карбоксилна и хидрокси група.The substituent on the fused benzo ring and the fused petroleum ring formed by the non-metal atoms at Z 1 and Z 2 is , for example, a sulfonic acid group, a carboxylic, hydroxy, halogen atom (eg fluorine, chlorine, bromine and iodine), cyano, substituted aminomethyl group , diethylamino, ethyl 4-sulfobutylamino, di- (3-sulfopropylamino and the like) and substituted or unsubstituted alkyl as defined above, which is bonded to the ring directly or through a divalent linking group. Preferred divalent linking groups may be, for example, -O-, -NHSO 2 - NHCOO-, -NNHCONH-, -C00-, -CO-, S0 2 - and the like. The alkyl of the substituted or unsubstituted alkyl, which is bonded to the ring directly or via a divalent linking group, is preferably, for example, methyl, ethyl, propyl and butyl, the substituent is preferably, for example, a sulfonic acid group, a carboxylic and hydroxy group.
Заместителят на метин при L1 - L7 е примерно заместен или незаместен алкил (дефиниран по-горе), халоген (дефиниран по-горе), заместен или незаместен арил, нисш алкокси и подобно. Арилът на „заместения или незаместен арил“ се примерно фенил, нафтил и подобен, с предпочитание фенил. Примери на заместител са халогенен атом (дефиниран по-горе, с предпочитание хлорен атом) и подобни. Заместеният арил включва например 4-хлорофенил и подобни. Нисшият алкокси е с предпочитание линеен или разклонен алкокси радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома, като метокси, етокси, пропокси, бутокси, трет.-бутокси, пентилокси и подобни, с предпочитание метокси и етокси. В допълнение, заместителите на метин при L1 - L7 могат да бъдат свързани един с друг за да образуват пръстен, съдържащ три метинови групи и този пръстен може по-нататък да образува кондензиран пръстен с пръстен, съдържащ различна метинова група. Пръстенът, съдържащ три метинови групи, който се образува чрез свързване на заместителите на метин при L1 - L7 е примерно 4,4-диметилциклохексенов пръстен или подобен.The methyl substituent at L 1 - L 7 is, for example, substituted or unsubstituted alkyl (defined above), halogen (defined above), substituted or unsubstituted aryl, lower alkoxy and the like. The aryl of "substituted or unsubstituted aryl" is, for example, phenyl, naphthyl and the like, preferably phenyl. Examples of a substituent are a halogen atom (as defined above, preferably a chlorine atom) and the like. Substituted aryl includes, for example, 4-chlorophenyl and the like. The lower alkoxy is preferably a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and the like, preferably methoxy and ethoxy. In addition, the methyl substituents at L 1 - L 7 may be bonded together to form a ring containing three methine groups, and this ring may further form a fused ring with a ring containing a different methine group. A ring containing three methine groups which is formed by linking the substituents of methine at L 1 - L 7 is, for example, a 4,4-dimethylcyclohexene ring or the like.
Конюгираната метинова верига се състои от групите L1 - L7 и притежаваща пръстен е с предпочитание група с формула (а):The conjugated methine chain consists of the groups L 1 - L 7 and having a ring is preferably a group of formula (a):
(а) i(a) i
в която Z3 означава неметални атоми, необходими за да образуват 5- или 6-членен пръстен и А е водороден атом или моновалентна група.in which Z 3 denotes non-metallic atoms required to form a 5- or 6-membered ring and A is a hydrogen atom or a monovalent group.
„Неметалните атоми, необходими за да образуват 5- или 6-членен пръстен“ са илюстрирани примерно със споменатите по-горе.The "non-metallic atoms required to form a 5- or 6-membered ring" are illustrated, for example, with the aforementioned ones.
Във формула (а) и [III-2] спомената по-късно, -или 6-членен пръстен при Z3 е примерно циклопентенов пръстен, циклохексенов пръстен, 4,4диметилциклохексенов пръстен и подобни, като особено се предпочита циклопентенов пръстен.In formula (a) and [III-2], the later mentioned -or 6-membered ring at Z 3 is, for example, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a 4,4 dimethylcyclohexene ring, and the like, particularly preferably a cyclopentene ring.
Моновалентната група, представена с А, включва например заместен или незаместен алкил (дефиниран по-горе), заместен или незаместен арил (дефиниран по-горе), заместен или незаместен аралкил, нисш алкокси (дефиниран по-горе), заместена аминогрупа, която евентуално е заместена, алкилкарбонилокси (например ацетокси), заместена или незаместена алкилтио група, заместена или незаместена арилтио група, циано, нитро, халоген (дефиниран по-горе) и подобни. Както се използва тук, аралкил на „заместена или незаместена аралкилова група“ е примерно бензил, 2-фенилетил, 1-фенилетил, 3фенилпропил и подобни и заместителт може да бъде сулфонова киселинна група, карбоксилна, заместен или незаместен алкил (дефиниран по-горе), алкокси (дефиниран по-горе), халогенен атом (дефиниран по-горе) и подобни. Заместената амино на „заместената аминогрупа, която е евентуално заместена“ включва примерно алкиламино (например метиламино, етиламино и подобни), диалкиламино (диметиламино, диетиламино и подобни), дифениламино, метилфениламино, циклична аминогрупа (например морфолино, имидазолидино, етоксикарбонилпиперидино и подобни) и подобни. Заместителят с оглед на евентуалния заместител на „заместена амино група, която е евентуално заместена) включва сулфонови киселинни групи, карбоксилна и подобни. Алкилтио на „заместената или незаместена алкилтио“ група може да бъде примерно метилтио, етилтио и подобни. Примери на заместител включват сулфонови киселинни групи, карбоксилни и подобни. Арилтио групата на „заместената или незаместена алкилтио“ група е примерно фенилнио, нафтилтио и подобни. Примери на заместител включват сулфонова киселинна група, карбоксилна и подобни.The monovalent group represented by A includes, for example, substituted or unsubstituted alkyl (defined above), substituted or unsubstituted aryl (defined above), substituted or unsubstituted aralkyl, lower alkoxy (defined above), optionally substituted amino group, optionally is a substituted, alkylcarbonyloxy (e.g., acetoxy), substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted arylthio group, cyano, nitro, halogen (defined above) and the like. As used herein, "substituted or unsubstituted aralkyl" aralkyl is, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl and the like, and the substituent may be a sulfonic acid group, carboxylic, substituted or unsubstituted alkyl (defined above) , alkoxy (defined above), halogen atom (defined above) and the like. The substituted amino of the "optionally substituted amino group" includes, for example, alkylamino (e.g. methylamino, ethylamino and the like), dialkylamino (dimethylamino, diethylamino and the like), diphenylamino, methylphenylamino, cyclic amino group, e.g. morpholinodipine, e.g. similar. The substituent with respect to a possible substituent on a "optionally substituted amino group" includes sulfonic acid groups, carboxylic and the like. The alkylthio of a "substituted or unsubstituted alkylthio" group may be, for example, methylthio, ethylthio and the like. Examples of a substituent include sulfonic acid groups, carboxylic groups and the like. The arylthio group of the "substituted or unsubstituted alkylthio" group is, for example, phenylthio, naphthylthio and the like. Examples of a substituent include sulfonic acid group, carboxylic acid and the like.
Моновалентната група представена с А, е с предпочитание флуорен, хлорен атом, диалкиламино (с предпочитание притежаваща 6 или по-малко въглеродни атома и евентуално образуваща пръстен) или морфолино група. Тази група има с предпочитание сулфонова киселинна група.The monovalent group represented by A is preferably a fluorine, chlorine atom, dialkylamino (preferably having 6 or less carbon atoms and optionally forming a ring) or a morpholino group. This group preferably has a sulfonic acid group.
Във формула [I], г е с предпочитание 1.In formula [I], r is preferably 1.
Фармацевтично приемливата сол може да бъде всяка, която образува нетоксична сол със съединението с формула [I]. Примери за това са алкалнометални соли като натриева, калиева; сол на алкалоземен метал като магнезиева, калциева и подобни; органични амониева сол като амониева сол, триетиламониева сол, трибутиламониева сол, пиридинова сол и подобни, сол на аминокиселина като лизинова сол, аргининова сол и подобни. Особено предпочитана е натриевата сол, предизвикваща по-малко токсичност в организма.The pharmaceutically acceptable salt may be any that forms a non-toxic salt of the compound of formula [I]. Examples are alkali metal salts such as sodium, potassium; alkaline earth metal salts such as magnesium, calcium and the like; organic ammonium salt such as ammonium salt, triethylammonium salt, tributylammonium salt, pyridine salt and the like, amino acid salt such as lysine salt, arginine salt and the like. The sodium salt, which causes less toxicity in the body, is particularly preferred.
флуоресцентното контрастно средство използвано в живия организъм трябва да бъде особено водноразтворимо. В изобретението близкочервеното флуоресцентно контрастно средство има забележимо подобрена водна разтворимост чрез въвеждане на 3 или повече сулфонови киселинни групи в горните съединения. За отлична водна разтворимост, броя на сулфоновите киселинни групи е с предпочитание 4 или повече. За лесно синтезиране, броя на сулфоновите киселинни групи е не повече от 10, с предпочитание не повече от 8. Подобрението във водната разтворимост може да се определи чрез измерване на коефициента на разпределение за всяко съединение, който например може да се измери в двуфазна система на буганол/вода. По-конкретно, въвеждането на 3 или повече сулфонови киселинни групи води в коефициент на разпределяне log Po/w на н-бутанол/вода на не повече от -1.00.The fluorescent contrast agent used in the living organism must be particularly water soluble. In the invention, the near red fluorescence contrast agent has a markedly improved aqueous solubility by introducing 3 or more sulfonic acid groups into the above compounds. For excellent aqueous solubility, the number of sulfonic acid groups is preferably 4 or greater. For easy synthesis, the number of sulphonic acid groups is not more than 10, preferably not more than 8. The improvement in aqueous solubility can be determined by measuring the partition coefficient for each compound, which can for example be measured in a two-phase system. booganol / water. In particular, the introduction of 3 or more sulfonic acid groups results in a log Po / w of n-butanol / water partition coefficient of no more than -1.00.
Сулфоновите киселинни групи се въвеждат с предпочитание в позиции на R1, R2, Z1 и/или Z2 във формула [I] или R1, R2, R5, R7, R11 и/или R13 на формула [II].The sulfonic acid groups are preferably introduced into the positions of R 1 , R 2 , Z 1 and / or Z 2 in formula [I] or R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 11 and / or R 13 of formula [II].
В допълнение, тези сулфонови киселинни групи се въвеждат с предпочитание в L4 на конюгираната метинова верига в позиция А на гореспоменатата формула (а) чрез двувалентна група като алкилен.In addition, these sulfonic acid groups are preferably introduced into the L 4 of the conjugated methine chain at position A of the aforementioned formula (a) via a divalent group such as alkylene.
От натриевите соли на съединенията с формула [II], притежаващи три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата, предпочита се натриев сол на съединение в което R1 и R2 са нисш алкил с 1 до 5 въглеродни атома, който е заместен със сулфонова киселинна група и X и Y са еднакви или различни и всеки от тях е група с формулаOf the sodium salts of the compounds of formula [II] having three or more sulfonic acid groups in the molecule, the sodium salt of a compound wherein R 1 and R 2 are lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms which is substituted by a sulfonic acid is preferred a group and X and Y are the same or different and each is a group of formula
R17R17
--С-R18- With -R18
J в която R17 и R18 са еднакви или различни и всеки от тях е незаместен нисш алкил притежаващ 1 до 5 въглеродни атоми, солта има три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата, като особено предпочитание се дава на съединение с формулаJ wherein R 17 and R 18 are the same or different and each of them is unsubstituted lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, the salt having three or more sulfonic acid groups in the molecule, with particular preference being given to a compound of formula
(CH2)4SO3 (CH^SOjNa(CH2) 4 SO 3 (CH ^ SOjNa
От съединенията с формула [I] с три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата и тяхните фармацевтично приемливи соли, предпочита се натриевата сол на съединението с формула [ПИ]Of the compounds of formula [I] with three or more sulfonic acid groups in the molecule and their pharmaceutically acceptable salts, the sodium salt of the compound of formula [PI] is preferred.
в която L1 - L7 имат посочените по-горе значения, R19 и R20 са нисш алкил притежаващ 1 до 5 въглеродни атоми, който е заместен със сулфонова киселинна група и R21 до R28 са еднакви или различни и всеки е водороден атом, сулфонова киселинна група, карбоксилна група, хидроксилна алкил(сулфоалкил)амино, 6ис(сулфоалкил)амино, сулхоалкокси, (сулфоалкил)сулфонилова или (сулфоалкил)аминосулфонилна група и X’ и Y’ са еднакви или различни и всеки от тях е група с формулаwherein L 1 - L 7 have the meanings indicated above, R 19 and R 20 are lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms which is substituted by a sulfonic acid group and R 21 to R 28 are the same or different and each is hydrogen an atom, a sulfonic acid group, a carboxyl group, a hydroxyl alkyl (sulfoalkyl) amino, a 6c (sulfoalkyl) amino, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl or (sulfoalkyl) aminosulfonyl group and X 'and Y' are each one of them and X 'and Y' are each with the formula
R17 — с—R17 - s—
R18 .R18.
JJ
1R в която R и R има посочените по-горе значения, а солта има три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата, като особено предпочитание са дава на съединението с формула1R in which R and R have the above meanings and the salt has three or more sulfonic acid groups in the molecule, with particular preference being given to the compound of formula
(CH2)2S03 (CH2)2SO3Na(CH2) 2 S0 3 (CH2) 2 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
От натриевите соли на съединенията с формула [111-1] с три и повече сулфонови групи в молекулата, предпочитана е натриевата сол на съединение с формула [III-2]Of the sodium salts of the compounds of formula [111-1] with three or more sulfone groups in the molecule, the sodium salt of a compound of formula [III-2] is preferred
1Q ро 9 в която R до R , X’ и Y’ са със означенията посочени по-горе, Z означава неметални атоми, способни да образуват 5- или 6-членен пръстен и А е водороден атом или моновалентна група, като тази сол има1Q ro 9 in which R to R, X 'and Y' are as indicated above, Z means non-metallic atoms capable of forming a 5- or 6-membered ring and A is a hydrogen atom or a monovalent group, this salt having
три или повече сулфонови киселинни групи в молекулата, с особено предпочитание към съединението със следната формулаthree or more sulfonic acid groups in the molecule, with particular preference for the compound of the following formula
Съединенията от изобретението могат да бъдат близкоThe compounds of the invention may be similar
инфрачервено флуоресцентно контрастно средство стига да имат формула [I] или [II], както и 3 или повече, с предпочитание 4 или повече сулфонови киселинни групи в молекулата си. Тези съединения могат да се синтезират съгласно известни методи за цианинови багрилни съединения, описани в Cyanine Dyes and Related Compounds, F. M. Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1984, Cytometry, 10, 3-10 (1989), Cytometry, 11, 418 430 (1990), Cytometry, 12, 723 - 730 (1990), Bioconjugate Chem. 4,105 -111 (1993), Anal, Biochem., 217, 197 - 204 (1994), Tetrahedron, 45, 4845 - 4866 (1989), EP-A-059 1820A1, EP-A-0580145A1 и подобни. Алтернативно, те могат да се полусинтезират от търговски достъпно цианиново багрилно съединение по известен метод. По-конкретно, те могат да се синтезират чрез взаимодействие на дианилово съединение и хетероциклична кватернерна сол.infrared fluorescent contrast agents as long as they have the formula [I] or [II], as well as 3 or more, preferably 4 or more, sulfonic acid groups in their molecule. These compounds can be synthesized according to known methods for cyanine dye compounds described in Cyanine Dyes and Related Compounds, FM Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1984, Cytometry, 10, 3-10 (1989), Cytometry, 11, 418 430 (1990), Cytometry, 12, 723-730 (1990), Bioconjugate Chem. 4,105 -111 (1993), Anal, Biochem., 217, 197 - 204 (1994), Tetrahedron, 45, 4845 - 4866 (1989), EP-A-059 1820A1, EP-A-0580145A1 and the like. Alternatively, they can be semi-synthesized from a commercially available cyanine dye compound by a known method. In particular, they can be synthesized by reacting a dianyl compound and a heterocyclic quaternary salt.
Съединение с формула [I] от изобретението може да се синтезира примерно по следния метод:A compound of formula [I] of the invention can be synthesized by the following method, for example:
(I) когато г=0 (a) l’=l5, x=y, r'=r2 и z'=z2 (I) when r = 0 (a) l '= l 5 , x = y, r' = r 2 and z '= z 2
Хетеропръстена кватернерна сол (2 мола) с формула [IV-1]Hetero-ringed quaternary salt (2 moles) of the formula [IV-1]
PV-1] в която L1, X, Z1 и R1 имат посочените по-горе значения и дианилово съединение с формула [V-1 ]PV-1] in which L 1 , X, Z 1 and R 1 have the above meanings and a dianyl compound of formula [V-1]
nh-l2=l3-l4=nnh-l 2 = l 3 -l 4 = n
НС1 [V-1] в която L2, L3 и L4 имат посочените по-горе значения, взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VI-1]HCl [V-1] in which L 2 , L 3 and L 4 have the above meanings are reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VI-1]
Λ Q 4 4 4 в която L , L , L , L , R , Ζ иХ имат посочените по-горе значения, и това съединение [VI-1] (1 мол) и необходимото молно количество от съединение с формула [VII]Λ Q 4 4 4 in which L, L, L, L, R, Ζ and X have the above meanings, and this compound [VI-1] (1 mol) and the required molar amount of a compound of formula [VII]
Т1 - Na [VII] в което Т1 е органичен киселинен остатък, взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединението с гореспоменатата формула [VI1].T 1 - Na [VII] in which T 1 is an organic acid residue are reacted to give the sodium salt of the compound of the above formula [VI1].
(b) L1 ψ L5 или X Y или R1 ψ R2 или Ζ1 ψ(b) L 1 ψ L 5 or XY or R 1 ψ R 2 or Ζ 1 ψ
Хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мол) от гореспоменатата формула [IV-1 ] и горното дианилово съединение (1 мол) с формула [V-1] взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VI11-1]A hetero-ringed quaternary salt compound (1 mol) of the above-mentioned formula [IV-1] and the above dianyl compound (1 mol) of formula [V-1] are reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VI11-1]
в която L1, L2, L3, L4, R1, Z1 и X имат посочените по-горе значения, и това съединение [VIII-1] (1 мол) и хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мол) с формула [XI-1]in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , Z 1 and X have the meanings indicated above, and this compound [VIII-1] (1 mol) and the heterocyclic quaternary salt compound (1 mol) with formula [XI-1]
ра-1] <pa-1] <
в която L5, R2, Z2 и Y имат посочените по-горе значения,in which L 5 , R 2 , Z 2 and Y have the meanings given above,
взаимодействат за да дадат съединение с формула [Х-1]are reacted to give a compound of formula [X-1]
в която L1, L2, L3, L4, R1, R2, Z1, Z2, X и Y имат посочените по-горе значения, и това съединение с формула [Х-1] (1 мол) и необходимото молно количество от гореспоменатото съединение с формула [VII] взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединение с гореспоменатата формула [Х-1 ].in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 2 , Z 1 , Z 2 , X and Y have the meanings given above, and this compound of formula [X-1] (1 mol) and the required mole amount of the aforementioned compound of formula [VII] is reacted to give the sodium salt of a compound of the aforementioned formula [X-1].
(II) когато г = 1 (a) L'=L7, Х=Y, R'=R2 и Z1 =Z2 (Ii) when r = 1 (a) L '= L 7 , X = Y, R' = R 2 and Z 1 = Z 2
Хетеропръстена кватернерна сол (2 мола) с формула [IV-1]Hetero-ringed quaternary salt (2 moles) of the formula [IV-1]
в която в която L1, X, Z1 и R1 имат посочените по-горе значения и дианилово съединение (1 мола) с формула [V-2]in which L 1 , X, Z 1 and R 1 have the above meanings and a dianyl compound (1 mol) of formula [V-2]
NH-L2=L3-L4=L5-L6=N—f \ · HCI [V-2] в която L2, L3, L4, L5 и L6 имат посочените по-горе значения, взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VI-2]NH-L 2 = L 3 -L 4 = L 5 -L 6 = N-f \ · HCl [V-2] in which L 2 , L 3 , L 4 , L 5 and L 6 have the meanings given above are reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VI-2]
L1=L2-L3=L4-L5=L6-L1 L 1 = L 2 -L 3 = L 4 -L 5 = L 6 -L 1
в която L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 и X имат посочените по-горе значения, и това съединение с формула [VI-2] (1 мол) и необходимото молно количество от съединение с формула [VII]in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , R 1 , Z 1 and X have the meanings given above, and this compound of formula [VI-2] (1 mol) and the necessary molar amount of a compound of formula [VII]
Т1 - Na [VII] в което Т1 е има посоченото по-горе значение, взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединение с гореспоменатата формула [VI2]· (b) L1 ф L7 или X ф Y или R1 R2 или Z1 фT 1 - Na [VII] in which T 1 has the above meaning are reacted to give the sodium salt of a compound of the above formula [VI2] · (b) L 1 u L 7 or X u Y or R 1 R 2 or Z 1 f
Хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мол) от гореспоменатата формула [IV-1] и горното дианилово съединение (1 мол) с формула [V-2] взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VIII-2]A hetero-ringed quaternary salt compound (1 mol) of the above-mentioned formula [IV-1] and the above dianyl compound (1 mol) of formula [V-2] are reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VIII-2]
в която L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 и X имат посочените по-горе значения, и това съединение [VIII-2] (1 мола) и хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мола) с формула [IX-2]in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , R 1 , Z 1 and X have the meanings given above, and this compound [VIII-2] (1 mol) and heterocyclic quaternary salt compound (1 mol) of formula [IX-2]
в която L7, R2, Z2 и Y имат посочените по-горе значения, за да дадат съединение с формула [Х-2]in which L 7 , R 2 , Z 2 and Y have the meanings given above to give a compound of formula [X-2]
която L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, R1, R2, Ζ1, Ζ2, X и Y имат посочените по-горе значения, и това съединение с формула [Х-2] (1 мол) и необходимото молно количество от гореспоменатото съединение с формула [VII] взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединение с гореспоменатата формула [Х-2].which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , R 1 , R 2 , Ζ 1 , Ζ 2 , X and Y have the meanings given above, and this compound of formula [ X-2] (1 mol) and the required mole amount of the above-mentioned compound of formula [VII] are reacted to give the sodium salt of a compound of the above-mentioned formula [X-2].
(Ill) когато г = 2(Ill) when r = 2
Когато r = 2, L6 и L7 се застъпват във формула [I]. За да се избегне това, застъпващите се L6 и L7 се означават като L8 и L9 за по-голяма яснота.When r = 2, L 6 and L 7 overlap in formula [I]. To avoid this, overlapping L 6 and L 7 are referred to as L 8 and L 9 for clarity.
(a) L1 = L9, X=Y, R1=R2hZ1=Z2 (a) L 1 = L 9 , X = Y, R 1 = R 2 hZ 1 = Z 2
Хетеропръстена кватернерна сол (2 мола) с формула [IV-1 ]Hetero-ringed quaternary salt (2 moles) of the formula [IV-1]
в която в която L1, X, Z1 и R1 имат посочените по-горе значения и дианилово съединение (1 мол) с формула [V-3]in which L 1 , X, Z 1 and R 1 have the above meanings and a dianyl compound (1 mol) of formula [V-3]
в която L2, L3, L4, L5, L6 и L7 имат посочените по-горе значения, и L8 е евентуално заместена метинова група взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VI-3]in which L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 and L 7 have the above meanings, and L 8 is an optionally substituted methine group reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VI- 3]
в която L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 и X имат посочените по-горе значения, и това съединение [VI-3] (1 мол) и необходимото молно количество от съединение с формула [VII] τ' - Na [VII] в което Т1 има посоченото по-горе значение, взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединението с гореспоменатата формула М-З].in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , L 8 , R 1 , Z 1 and X have the above meanings, and this compound [VI-3] (1 mol) and the required molar amount of a compound of formula [VII] τ '- Na [VII] in which T 1 has the above meaning are reacted to give the sodium salt of the compound of the above formula M-3].
(b) L1 ψ L9 или X φ Y или R1 * R2 или Ζ1 ψ(b) L 1 ψ L 9 or X φ Y or R 1 * R 2 or Ζ 1 ψ
Хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мол) от гореспоменатата формула [1V-1] и горното дианилово съединение (1 мол) с формула [V-3] взаимодействат в присъствието на база и разтворител за да дадат съединение с формула [VIII-3]A hetero-ringed quaternary salt compound (1 mol) of the abovementioned formula [1V-1] and the above dianyl compound (1 mol) of formula [V-3] are reacted in the presence of a base and a solvent to give a compound of formula [VIII-3]
[ΥΠΙ-3] в която L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Ζ1 и X имат посочените по-горе значения, и това съединение [VIII-3] (1 мол) и хетеропръстено кватернерно солево съединение (1 мола) с формула [ΙΧ-3][ΥΠΙ-3] in which L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , L 8 , R 1 , Ζ 1 and X have the above meanings, and this compound [VIII -3] (1 mol) and hetero-ringed quaternary salt compound (1 mol) of formula [ΙΧ-3]
в която R2, Ζ2 и Υ имат посочените по-горе значения и L9 е евентуално заместена метинова група, взаимодействат за да дадат съединение с формула [Х-3]wherein R 2 , Ζ 2 and Υ have the above meanings and L 9 is an optionally substituted methine group, reacted to give a compound of formula [X-3]
която L', L2, L3, L4, L5, L6 L7, Ls, L9, R’, R2, Ζ1, Ζ2, X и Y имат посочените по-горе значения, и това съединение с формула [Х-3] (1 мол) и необходимото молно количество от гореспоменатото съединение с формула [VII] взаимодействат за да дадат натриевата сол на съединение с гореспоменатата формула [Х-3].which L ', L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 L 7 , L s , L 9 , R', R 2 , Ζ 1 , Ζ 2 , X and Y have the meanings given above, and this compound of formula [X-3] (1 mol) and the required mole amount of the above-mentioned compound of formula [VII] are reacted to give the sodium salt of a compound of the above formula [X-3].
Необходимото молно количество от съединение с формула [VII] не е по-малко от количеството еквивалентно на количеството натрий, съдържащо се в една молекула от съответната натриева сол на съединение с формула [I].The required mole amount of a compound of formula [VII] is not less than the amount equivalent to the amount of sodium contained in one molecule of the corresponding sodium salt of a compound of formula [I].
Заместителят на . заместената метинова група при L8 и L9 е примерно такъв, споменат с оглед на заместителя при гореспоменатите метинови групи 1_1 до L7.The. the substituted methine group at L 8 and L 9 is exemplified by such mentioned with regard to the substituents on the above-mentioned methine groups 1_ 1 to L 7.
При синтетичните методи на гореспоменатите (I), (II) и (III), реакцията на съединенията [IV-1] и [V-1], на съединенията [VI11-1] и [XI-1], на съединенията [IV-1] и [V-2], на съединенията [VIII-2] и [IX-2], на съединенията [IV-1] и [V-31 и на съединенията [VIII-3] и [IX-3] протичат при температури -20° С -80° С, с предпочитание -10° С -40° С, с предпочитание в присъствието на ацилиращо средство като оцетен анхидрид.In the synthetic methods of the aforementioned (I), (II) and (III), the reaction of compounds [IV-1] and [V-1], of compounds [VI11-1] and [XI-1], of compounds [IV -1] and [V-2], of compounds [VIII-2] and [IX-2], of compounds [IV-1] and [V-31, and of compounds [VIII-3] and [IX-3] are carried out at -20 ° C -80 ° C, preferably -10 ° C -40 ° C, preferably in the presence of an acylating agent such as acetic anhydride.
При синтетичните методи на гореспоменатите (I), (II) и (III), реакцията на съединенията [IV-1] и [VII], на съединенията [Х-1] и [VII], на съединенията [VI-2] и [VII], на съединенията [Х-2] и [VII], на съединенията [Vl-З] и [VII], и на съединенията [Х-3] и [VII], протичат при температури 0° С -40° С, с предпочитание в присъствието на разтворител като алкохол и вода.In the synthetic methods of the aforementioned (I), (II) and (III), the reaction of compounds [IV-1] and [VII], of compounds [X-1] and [VII], of compounds [VI-2] and [VII], of compounds [X-2] and [VII], of compounds [Vl-3] and [VII], and of compounds [X-3] and [VII], proceed at temperatures of 0 ° C -40 ° C, preferably in the presence of a solvent such as alcohol and water.
При синтетичните методи на гореспоменатите (I), (II) и (III), базите които се използват могат да бъдат примерно триетиламин, трибугиламин, пиридин, диазабициклоундецен, натриев метоксид и подобни; използваният разтворител може да е примерно амидно съединение като Ν,Ν-диметилацетамид, N-метилпиролидон и Ν,Ν-диметилформамид или алкохоли като метанол; органичният киселинен остатък може да е примерно СН3СОО и подобен.In the synthetic methods of the aforementioned (I), (II) and (III), the bases used may be, for example, triethylamine, tribugylamine, pyridine, diazabicycloundecene, sodium methoxide and the like; the solvent used may be, for example, an amide compound such as N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and N, N-dimethylformamide or alcohols such as methanol; the organic acid residue may be, for example, CH 3 COO and the like.
С оглед получаването на различни фармацевтично приемливи соли на съединенията от гореспоменатата формула [I], амониева и калиева сол на съединенията с формула [I] могат да се получат например чрез заместване на съединение с формула [VII], използвано при горните синтетични методи (I), (II) и (III) със съединение с формула [VII], в което натриевият атом е сменен с амониева група или калиев атом. Различни катионни соли на съединенията с формула [1] могат да се получат чрез превръщане на амониевата сол и калиевата сол в различни катионни соли чрез използване на нужните йонообменни смоли.In order to obtain various pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the above formula [I], the ammonium and potassium salts of the compounds of formula [I] can be prepared, for example, by substituting a compound of formula [VII] used in the above synthetic methods (I ), (II) and (III) with a compound of formula [VII] in which the sodium atom is replaced by an ammonium group or a potassium atom. Different cationic salts of the compounds of formula [1] can be prepared by converting the ammonium salt and the potassium salt into different cationic salts using the necessary ion exchange resins.
Съединението от гореспоменатата формула [I], включително тези с формула [II], които се използват в настоящето изобретение са дадени в следващите примери, които нямат за цел да ограничат изобретението.The compounds of the aforementioned formula [I], including those of formula [II], which are used in the present invention are given in the following examples, which are not intended to limit the invention.
(1) (2)(2)
SOjNaSOJNa
I (CH2hSO3Na aI (CH 2 hSO 3 Na a
I (CHjtysor сн3 :н3 I (CHjtysor CH 3 : N 3
NattyNatty
I (CH2)4SCtyI (CH 2 ) 4 SCty
СН3 CH 3
CHy /4^-s°3Na CHy / 4 ^ - s ° 3 Na
I (CH2)4SO3Na (3)I (CH2) 4 SO 3 Na (3)
NattySNattyS
ZH3 CH3-СН-СН-СНСН-СМЩ-СН^ZH 3 CH 3 -CH-CH-CHCH-CH3-CH2
I (CH2)4SOJI (CH 2 ) 4 SOJ
CHjCHj
CH3 CH 3
I (CH^SCtyNa (4)I (CH ^ SCtyNa (4))
NaO3SNaO 3 S
CH3 CH 3
(CH^SttyNa (5)(CH ^ SttyNa (6)
SOjNa (CH2)4SO3 (CH2)4SO3NaSOjNa (CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2) 4 SO 3 Na
(6) (7) (8) (9)(6) (7) (8) (9)
(CHjhSOj (CH2)4SO3Na(CHjhSOj (CH 2 ) 4 SO 3 Na
NaO3SNaO 3 S
(CH2)2SO3 (CHjJjSO^a(CH 2 ) 2SO 3 (CHjJjSO ^ a
C2H5 C 2 H 5
NaO3S(CH2)3 NaO 3 S (CH 2 ) 3
(CH2)3SO3Na (CH^SOj (CH^SO^a(CH2) 3 SO 3 Na (CH ^ SOj (CH ^ SO ^ a
/C2H5 / C 2 H 5
(CHjhSOj (CH2)3SO3Na(CHjhSOj (CH2) 3 SO 3 Na
(CH^SOj (CH^SOjNa(CH ^ SOj (CH ^ SOjNa
Μ·Μ ·
·<· <
SO3HN(C2H5)3 (CH2)4SO3 (CH2)4SO3HN(C2H5)3 (16)SO 3 HN (C 2 H5) 3 (CH 2) 4 SO 3 (CH 2) 4SO 3 HN (C 2 H 5 ) 3 (16)
I (CH^SOjI (CH ^ SOj
I (CH^SOjNa (17)I (CH ^ SOJNa (17)
(CHjhSOjNa (CHjhSOj“ (19)(CHjhSOjNa (CHjhSOj “(19)
CH3 CH 3
NaO3SCH2CH2NHO2SNaO 3 SCH 2 CH 2 NHO 2 S
SC^CHiCH^NaSC ^ CHiCH ^ Na
I t (CH^SOjNaI t (CH ^ SOjNa
I (CHJzSOjNaI (CHJzSOjNa
CH3 CH 3
CH=^=CH—CH^nCH = ^ = CH — CH ^ n
ΖΗ3 ΖΗ 3
CH3--CH 3 -
(CH,)3SO3 (CH3)3SO3Na(CH,) 3 SO 3 (CH 3 ) 3 SO 3 Na
I (CHj^sOj- I (CHj ^ sOj -
SOjNHCfyCHjSOjNaSOjNHCfyCHjSOjNa
I (21)I (21)
NaO3SCH2CH2NHCO^^__ iL^A'NaO 3 SCH 2 CH 2 NHCO ^^ __ iL ^ A '
I (CH^SOsI (CH ^ SOs
ZH3 —CH3 ZH 3 - CH 3
CH=€CH- cCH = € CH- c
C0NHCH2CH2S03Na (CH^4SO^Ja (22)C0NHCH 2 CH2SO3Na (CH ^ 4 SO ^ Ja (22)
J? ch=4ch— c (CHshSOsNa (23)J? ch = 4ch— c (CHshSOsNa (23)
SO3NaSO 3 Na
CH3 CH 3
--CH3 --CH 3
NaO3S CH3 NaO 3 S CH 3
CH3 CH 3
SO^NaSO ^ Na
S03Na (24)S0 3 Na (24)
(25) (26)(25)
NaOOCNaOOC
CH=f ch—CH^P'm (CH^jSOj- CH = f ch — CH ^ P'm (CH ^ jSOj -
I (CH^SOjNaI (CH ^ SOjNa
· (CH,)4SO3 (CH2)4SO3Na· (CH,) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na (31)(CH ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na (31)
ίί
(33)(33)
(CH2)2CHSO3 I CH3 (CH2) 2 CHSO 3 AND CH 3
(CH^CHSC^Na I CH3 (CH ^ CHSC ^ Na I CH 3
(CH2)2CHSO3Na(CH2) 2 CHSO 3 Na
CH3 CH 3
I (CH2)2CHSO3 I (CH 2 ) 2 CHSO 3
II
CH3 (35)CH 3 (35)
CH3 CH 3
CH3 CH 3
(36) *(36) *
SO3Na . (CH^CHSO,“SO 3 Na. (CH ^ CHSO, "
CH3 (CH2)2CHSO3Na ICH 3 (CH 2) 2 CHSO 3 Na I
CH3 (37)CH 3 (36)
(38)(38)
(CH^SOJ (CH^SC^Na(CH ^ SOJ (CH ^ SC ^ Na
SO3Na (39)SO 3 Na (39)
(40)(40)
SO3NaSO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
(41)(41)
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(43) сн3 (43) dream 3
NaOjSNaOjS
CH2CH2SO3Na СН3CH 2 CH 2 SO 3 Na CH 3
--СН3 j СН3-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн ^'n- CH 3 j CH 3 -sn = cn-cn = c-cn = cn-cn ^ 'n
SO3Na (CH^SO-f (CH2)4SO3NaSO 3 Na (CH ^ SO-f (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (46)(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na (46)
(CH^SOf(CH ^ SOf
(CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3(CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
(CHj^SOf (CH2)4SO3Na(CHj ^ SOf (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH^SOjNa (52)(CH 2) 4 SO 3 (CH 2 SO 3 (52)
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (53)(CH2) 4 SO 3 (CH2) 4 SO 3 Na (53)
I (CH2)4SO3NaI (CH 2) 4 SO 3 Na
(CH^SOf(CH ^ SOf
(54)(54)
(CH2)2SO3 (CHzhSC^Na(CH 2 ) 2SO3 (CHzhSC ^ Na
се в близко инфрачервеното от изобретението показваis shown in the near-infrared of the invention
Горното съединение, съдържащо флуоресцентно контрастно средство абсорбиране и флуоресценция в близко инфрачервената светлинна област 700 - 1300 нм, по-специално около 700 - 900 нм, и има моларен абсорбционен коефициент не по-малко от 100.000.The above compound containing fluorescence contrast absorption and fluorescence in the near-infrared light region of 700 - 1300 nm, in particular about 700 - 900 nm, and has a molar absorption coefficient of not less than 100,000.
Близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от настоящето изобретение не е предмет на специални ограничения доколкото съдържа съединение с формула [I] или формула [II] и/или негова фармацевтично приемлива сол и има 3 или повече, с предпочитание 4 или повече сулфонови киселинни групи в молекулата. Това съединение или негова сол самостоятелно или в комбинация се съдържа в контрастното средство.The near-infrared fluorescence contrast agent of the present invention is not particularly restricted as it contains a compound of formula [I] or formula [II] and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and has 3 or more, preferably 4 or more, sulfonic acid groups in the molecule . This compound or a salt thereof, alone or in combination, is contained in the contrast medium.
По-конкретно, контрастното средство включва съединението или съединението суспендирано или разтворено в разтворител, като дестилирана вода за инжекционни цели, физиологичен солев разтвор, разтвор на Ringer и подобни. Когато е необходимо, могат да се прибавят фармакологично приемливи добавки, пълнители и носители. Тези добавки съдържат вещества като фармакологично приемлив електролит, буфер, детергент и вещества, за нагласяне на осмотичното налягане и подобряване на стабилността и разтворимостта (например циклодекстрин, липозом и подобни). Могат да се използват различни добавки присъщи за такива средства. Близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението е с предпочитание получено чрез метод на стерилизация, когато е предвидено за фармацевтично приложение.In particular, the contrast agent includes the compound or compound suspended or dissolved in a solvent such as distilled water for injection, saline, Ringer's solution and the like. Pharmacologically acceptable additives, excipients and carriers may be added where necessary. These additives contain substances such as pharmacologically acceptable electrolyte, buffer, detergent, and substances to adjust the osmotic pressure and improve stability and solubility (eg, cyclodextrin, liposome, and the like). Different additives inherent in such agents may be used. The near-infrared fluorescent contrast agent of the invention is preferably obtained by a sterilization method when intended for pharmaceutical use.
Контрастното средство може да се прилага към живия организъм чрез инжектиране, напръскване или покриване, в кръвоносните съдове (венозно, артериално), орално, интраперитонеално, през кожата, подкожно, интрацистикално или интрабронхиално. С предпочитание средството се прилага в кръвоносните съдове под формата на водно средство, емулсия или суспензия.The contrast agent can be applied to the living organism by injection, spraying or coating, into the blood vessels (intravenous, arterial), orally, intraperitoneally, through the skin, subcutaneously, intracystically or intrabronchially. Preferably, the agent is administered to the blood vessels in the form of an aqueous, emulsion or suspension.
Дозата на близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението не е особено ограничена доколкото дозата дава възможност за проследяване на мястото, което трябва да се диагностицира. Тя се нагласява в зависимост от вида на съединението, което се използва за емитиране на близко инфрачервена флуоресценция, възрастта, телесното тегло и целевия орган на обекта върху който ще се прилага и подобни. Обикновено дозата е 0.1 -100 мг/кг телесно тегло, с предпочитание 0.5 - 20 мг/кг телесно тегло от съединението.The dose of the near-infrared fluorescence contrast agent of the invention is not particularly limited insofar as the dose makes it possible to monitor the site to be diagnosed. It is adjusted according to the type of compound used to emit near-infrared fluorescence, age, body weight, and the target organ of the subject to which it will be administered and the like. Typically, the dosage is 0.1-100 mg / kg body weight, preferably 0.5-20 mg / kg body weight of the compound.
Контрастното средство от изобретението може подходящо да се използва при различни животни, различни от хора, формата на приложение, пътя и дозата се определят в зависимост от телесното тегло и състоянието на целевото животно.The contrast agent of the invention may suitably be used in different animals other than humans, the form of administration, the route and the dose being determined depending on the body weight and condition of the target animal.
В настоящето изобретение гореспоменатото съединение с формула [I] или с предпочитание с формула [II], имащо 3 или повече, с предпочитание 4 или повече сулфонови киселинни групи в молекулата, проявява тенденция да се акумулира в туморните тъкани. Използвайки тази характеристика, туморна тъкан може да бъде специфично изобразена като се използва флуоресцентно контрастно средство от изобретението. В допълнение, серия от тези съединения могат да се задържат в кръвоносния съд продължително време и се очаква да служат добре като ангиографични контрастни средства.In the present invention, the aforementioned compound of formula [I] or preferably of formula [II] having 3 or more, preferably 4 or more, sulfonic acid groups in the molecule tends to accumulate in the tumor tissues. Using this characteristic, tumor tissue can be specifically depicted using the fluorescent contrast agent of the invention. In addition, a series of these compounds can be retained in the blood vessel for a long time and are expected to serve well as angiographic contrast agents.
флуоресцентния изобразяващ метод от изобретението се характеризира с използването на близко инфрачервено флуоресцентно контрастно средство от изобретението. Този метод се практикува като се следват известни начини и всеки параметър, като възбуждаща дължина на вълната и проследяваната флуоресцентна дължина на вълната се съответно определят за да се постигне оптимално изобразяване и оценяване, в зависимост от вида на близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство, което ще се прилага и от обекта върху който ще се прилага. Времето между приложението на близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението върху целта до започване на определянето с флуоресцентния изобразяващ метод от изобретението е различно в зависимост от използваното средство и от целта. Например, когато средството съдържа съединение с формула [I] за туморно изобразяване, времето ще е около 4-120 часа след приложението. В случай на съединение с формула [II], то ще е около 24 - 120 часа след приложението. Когато това време е много късо, флуоресценцията е така интензивна, че целевото място не може да се разграничи от другото място. Когато е много дълго, това контрастно средство може да бъде елиминирано от организма. Когато се желае изобразяване на кръвоносни съдове, съединението с формула [I] или с формула [II] се проследява веднага след приложението или около 30 минути по-късно.The fluorescent imaging method of the invention is characterized by the use of a near infrared fluorescence contrast agent of the invention. This method is practiced by following known methods and each parameter, as the excitation wavelength and the monitored fluorescence wavelength are respectively determined to achieve optimum imaging and evaluation, depending on the type of near-infrared fluorescence contrast agent to be used. apply from the site to which it will apply. The time between application of the near-infrared fluorescence contrast agent of the invention to the target prior to initiation with the fluorescent imaging method of the invention varies depending on the agent used and the purpose. For example, when the agent contains a compound of formula [I] for tumor imaging, the time will be about 4-120 hours after administration. In the case of a compound of formula [II], it will be about 24 - 120 hours after administration. When this time is very short, the fluorescence is so intense that the target location cannot be distinguished from elsewhere. When very long, this contrast agent can be eliminated from the body. Where blood vessel imaging is desired, the compound of formula [I] or formula [II] is monitored immediately after administration or about 30 minutes later.
Методът включва следните етапи.The method involves the following steps.
Близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението се прилага към подлежащата за проследяване цел и тя сеThe near-infrared fluorescent contrast agent of the invention is applied to the target to be monitored and
излага на възбуждаща светлина от възбуждащ светлинен източник. След това се проследява флуоресценцията от близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство, която е предизвикана от тази възбуждаща светлина, с флуоресцентен детектор.exposes it to excitatory light from an excitatory light source. The fluorescence of the near-infrared fluorescence contrast agent induced by this excitation light is then monitored with a fluorescence detector.
Дължината на вълната на флуоресценцията варира в зависимост от използваното близко инфрачервено флуоресцентно контрастно средство. Тя не се ограничава доколкото това съединение ефективно емитира флуоресценция в близката инфрачервената област. С предпочитание се използва близка инфрачервена светлина, притежаваща добра биотрансмисионна способност.The fluorescence wavelength varies depending on the near infrared fluorescence contrast medium used. It is not limited to the extent that this compound effectively emits fluorescence in the near infrared region. Preferably near infrared light with good biotransmission ability is used.
Дължината на вълната на проследяваната близка инфрачервена флуоресценция също варира в зависимост от използваното контрастно средство. Най-общо се използва възбуждаща светлина с дължина на вълната 600 - 1000 нм и се проследява близката инфрачервена флуоресценция в областта на дължина на вълната 700 -1000 нм, с предпочитание 750- 900 нм. В този случай възбуждащия светлина източник може да бъде обичаен възбуждащ светлина източник, като различни лазари (например йонен лазер, багрилен лазер и полупроводников лазер), халогенен светлинен източник, ксенонов светлинен източник и подобни. При необходимост могат да бъдат използвани различни оптични филтри за да се получи оптимална възбуждаща вължина на вълната. По подобен начин, флуоресценция може да бъде проследена като се използват различни оптични филтри за да поемат само флуоресценцията от близкото инфрачервено контрастно средство.The wavelength of the near infrared fluorescence monitored also varies depending on the contrast agent used. Generally, an excitation light of 600-1000 nm is used and near-infrared fluorescence is monitored in the wavelength range 700-1000 nm, preferably 750-900 nm. In this case, the excitation light source may be a conventional excitation light source, such as various lasers (e.g., an ion laser, a dye laser, and a semiconductor laser), a halogen light source, a xenon light source, and the like. If necessary, different optical filters can be used to obtain the optimum excitation wavelength. Similarly, fluorescence can be monitored using different optical filters to absorb only the fluorescence from the near infrared contrast medium.
Проследената флуоресценция се обработва с данни като флуоресцентна информация и се използва за даването на флуоресцентни изображения, които са повторими. флуоресцентните изображения се получават чрез облъчване на широка област включваща целевите тъкани, проследяване на флуоресценцията с CCD камера и изобразителноThe fluorescence monitored is treated with data such as fluorescence information and used to produce repeatable fluorescence images. Fluorescence images are obtained by irradiating a wide area including the target tissues, tracking the fluorescence with a CCD camera, and
ΊΟ обработване на получената флуоресцентна информация. Алтернативно може да се използва оптично СТ устройство, може да се използва ендоскоп или fundus камера.ΊΟ processing of the obtained fluorescence information. Alternatively, an optical CT device may be used, an endoscope or a fundus camera may be used.
Флуоресцентният изобразяващ метод от настоящето изобретение дава възможност за визуализиране на системни заболявания, тумори, кръвоносни съдове и подобни, без увреждане на живия организъм.The fluorescent imaging method of the present invention enables the visualization of systemic diseases, tumors, blood vessels and the like without damaging the living organism.
Изобретението е по-подробно обяснено чрез примери и екперименти, които обаче не го ограничават. Номерата на съединенията в следващите примери и при изпитанията отговарят на тези дадени със структурни формули.The invention is explained in more detail by way of examples and experiments, which do not, however, limit it. The numbers of the compounds in the following examples and in the tests correspond to those given by structural formulas.
При съединенията след които е означено калиева сол“, „калциева сол или .лиридиниева сол“ след номера на съединението (например съединение (29) К сол) означава съединение, което е същото както това изразено с номера на съединението (наприева сол), с изключение на това, че противойона е калиева сол, калциева сол или пиридиниева сол вместо натриева сол. Например ,съединение (31) К сол“ означава съединение, което е същото както съединението (31), с изключение на това, че противойона е калий вместо натрий; .съединение (31) Са сол“ означава съединение, което е същото както съединението (31) с изключение на това, че противойона е калции вместо натрий и .съединение (31) пиридиниева сол означава съединение, което е същото както съединение (31), с изключение на това, че противойона е пиридин вместо натрий.For compounds after which the potassium salt is indicated, "" calcium salt or .alidinium salt "after the compound number (for example compound (29) K salt) means a compound which is the same as that expressed by the compound number (prive salt), with except that the counterion is potassium salt, calcium salt or pyridine salt instead of sodium salt. For example, compound (31) K salt 'means a compound that is the same as compound (31) except that the counterion is potassium instead of sodium; compound (31) is a salt 'means a compound which is the same as compound (31) except that the counterion is calcium instead of sodium; and compound (31) a pyridinium salt means a compound which is the same as compound (31). except that the counterion is pyridine instead of sodium.
Синтетичният метод за съединение, което се съдържа като активна съставка в близко инфрачервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението е обяснен в примери.The synthetic method for a compound contained as an active ingredient in the near-infrared fluorescent contrast agent of the invention is explained in the Examples.
Следните синтетични методи се състоят главно от реакции на хетероциклено кватернерно солево съединение, показано на таблица 1 и дианилови съединения, показани на таблици 2 и 3 .The following synthetic methods mainly consist of the reactions of the heterocyclic quaternary salt compound shown in Table 1 and the danyl compounds shown in Tables 2 and 3.
Таблица 1 Хетероциклено кватернерно солево съединениеTable 1 Heterocyclic quaternary salt compound
Таблица 2 Дианилово съединение-1Table 2 Dianyl Compound-1
Таблица 3 Дианилово съединение-2Table 3 Dianyl Compound-2
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
ПримериExamples
В следващите примери за по-голямо удобство съединенията са означени със символите (например А1, Q1 и подобни), каквито са използвани в таблици 1 до 3.In the following examples for the sake of convenience, the compounds are designated by the symbols (e.g. A1, Q1 and the like) as used in Tables 1 to 3.
Пример 1: Синтез на съединение (29)Example 1: Synthesis of Compound (29)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q1, (5 г) се прибавя метанол (100 мл), Ν,Ν-диметилформамид (25 мл), триетиламин (5.6 мл), дианилово съединение А1 (1.83 г) и оцетен анхидрид (3 мл) и сместа се бърка при стайна температура 4 часа. Прибавят се триетиламин (2.2 мл) и оцетен анхидрид (2 мл) и сместа се бърка при стайна температура 3 часа. Неразтворимата утайка се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (2 г) в метанол (15 мл) и се бърка при стайна температура 1 час. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малки количества метанол. Към получените сурови кристали (3.5 г) се прибавя вода (20 мл) за да се разтворят. Прибавя се натриев ацетат (1 г) и след това метанол (30 мл) и се бърка 1 час. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко количество метанол и се сушат за да дадат 3 г съединение (29). Полученото съединение (29) показва жълто в пламъчния тест.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q1, (5 g) was added methanol (100 ml), N, N-dimethylformamide (25 ml), triethylamine (5.6 ml), dianyl compound A1 (1.83 g) and acetic anhydride (3 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Triethylamine (2.2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The insoluble precipitate was filtered off and a solution of sodium acetate (2 g) in methanol (15 ml) was added to the filtrate and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were separated by filtration and washed with small amounts of methanol. To the resulting crude crystals (3.5 g) was added water (20 ml) to dissolve. Sodium acetate (1 g) was added followed by methanol (30 ml) and stirred for 1 hour. The resulting crystals were separated by filtration, washed with a small amount of methanol and dried to give 3 g of compound (29). The resultant compound (29) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 780 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 780 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 243 000Molar Absorption Rate (H 2 O): 243,000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 802 нм Инфрачервеният абсорбционен спектър се измерва за полученото съединение (29) по метода с таблетка калиев бромид като се използва Fourier transform инфрачервен спектрометър (VALOR-III, производство на JASCO). Проследяват се следните пикове. Спектърът е показан на фигура 11.Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 802 nm The infrared absorption spectrum was measured for the compound obtained (29) by the potassium bromide tablet method using a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The following peaks are monitored. The spectrum is shown in Figure 11.
Пример 2: Синтез на съединение (34)Example 2: Synthesis of Compound (34)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q2, (2.13 г) се прибавя метанол (20 мл) и сместа се охлажда до 10° С. Към нея се прибавя дианилово съединение А2 (0.75 г), триетиламин (4 мл) и оцетен анхидрид (2 мл) и сместа се бърка 20 минути. Прибавя се оцетен анхидрид (2 мл) и сместа се бърка при 10° С 4 часа. Неразтвореното вещество се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (2 г) в малко количество метанол. Получените кристали се отфилтруват и промиват с малко количество метанол. Получените сурови кристали се разтварят чрез прибавяне на вода (7 мл). Прибавя се метанол (7 мл) за да се утаят кристали. Те се отделят чрез филтруване, промиват се с малко количество метанол и се сушат за да дадат 1.2 г съединение (34). Полученото съединение (34) показва жълто в пламъчния тест.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q2, (2.13 g) was added methanol (20 ml) and the mixture was cooled to 10 ° C. To this was added dianyl compound A2 (0.75 g), triethylamine (4 ml) and acetic anhydride (2 ml) and the mixture was stirred for 20 minutes. Acetic anhydride (2 ml) was added and the mixture was stirred at 10 ° C for 4 hours. The insoluble matter was filtered off and a solution of sodium acetate (2 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The resulting crystals were filtered off and washed with a small amount of methanol. The crude crystals obtained were dissolved by the addition of water (7 ml). Methanol (7 ml) was added to precipitate the crystals. They were separated by filtration, washed with a small amount of methanol and dried to give 1.2 g of compound (34). The resulting compound (34) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 794 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 176 000 Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 812 нм. Пример 3: Синтез на съединение (6)Maximum absorption wavelength (H 2 O): 794 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 176 000 Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 812 nm. Example 3: Synthesis of Compound (6)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q3, (9.5 г) се прибавя метанол (50 мл), триетиламин (7 мл), дианилово съединение АЗ (3.1 г) и оцетен анхидрид (3.9 мл) и сместа се бърка при стайна температура 7 часа. Неразтворената утайка се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетата (5 г) в малко количество метанол. Сместа се оставя да престои една нощ. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода (30 мл) за да се разтворят. Прибавя се натриев ацетат (2 г) и след това метанол (30 мл). Получените кристали се отфилтруват, промиват се малко количество метанол и се сушат за да дадат съединението (6).To the heterocyclic quaternary salt, compound Q3 (9.5 g) was added methanol (50 ml), triethylamine (7 ml), dianyl compound A3 (3.1 g) and acetic anhydride (3.9 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The insoluble precipitate was filtered off and a solution of sodium acetate (5 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The mixture was allowed to stand overnight. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. Water (30 ml) was added to the crystals to dissolve. Sodium acetate (2 g) was added followed by methanol (30 ml). The resulting crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried to give the compound (6).
Пример 4: Синтез на съединение (45)Example 4: Synthesis of Compound (45)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q3, (4.8 г) се прибавя метанол (50 мл), триетиламин (4 мл), дианилово съединение А4 (1.7 г) и оцетен анхидрид (2 мл) и сместа се бърка при стайна температура 3 часа. Неразтворената утайка се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (4 г) в малко количество метанол. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя малко количество вода за да се разтворят (10 мл). След това се прибавя метанол (10 мл). Получените кристали се отфилтруват, промиват се с малко метанол и се сушат на въздуха за да дадат 1.6 г от съединение, което е същото както съединение (45), само с тази разлика, че заместителя в метиновата верига е -CI вместо -SCH2CH2SO3Na.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q3, (4.8 g) was added methanol (50 ml), triethylamine (4 ml), dianyl compound A4 (1.7 g) and acetic anhydride (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The insoluble precipitate was filtered off and a solution of sodium acetate (4 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. A small amount of water was added to the crystals to dissolve (10 ml). Methanol (10 ml) was then added. The resulting crystals were filtered off, washed with a little methanol and air-dried to give 1.6 g of a compound that is the same as compound (45), except that the substituent in the methine chain is -Cl instead of -SCH 2 CH 2 SO 3 Na.
Горният етап се повтаря за да даде 4.2 г от това съединение. Към него се прибавя вода (30 мл), триетиламин (1.2 мл) и натриев 2меркаптоетансулфонат (0.8 г) и сместа се бърка при стайна температура 4 часа. Неразтворените вещества се отфилтруват и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (2 г) в малко количество вода. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с метанол (20 мл) и въздух за да се получат 2.3 г съединение (45). Полученото съединение (45) показва жълто в пламъчния тест.The above step was repeated to give 4.2 g of this compound. Water (30 ml), triethylamine (1.2 ml) and sodium 2-mercaptoethanesulfonate (0.8 g) were added thereto and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The insoluble matter was filtered off and a solution of sodium acetate (2 g) in a small amount of water was added to the filtrate. The crystals obtained were separated by filtration, washed with methanol (20 ml) and air to give 2.3 g of compound (45). The resultant compound (45) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 815 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 196 000Maximum absorption wavelength (H 2 O): 815 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 196 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 827 нм. Пример 5: Синтез на съединение (2)Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 827 nm. Example 5: Synthesis of Compound (2)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q3, (4.7 г) се прибавя метанол (25 мл), триетиламин (2.8 мл), дианилово съединение А5 (1.5 г) и оцетен анхидрид (2.4 мл) и сместа се бърка при стайна температура 1 час. След това се прибавят още триетиламин (3.5 мл) и оцетен анхидрид (1.5 мл) и сместа се бърка при стайна температура 3.5 часа. Неразтворената утайка се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (3 г) в малко количество метанол. Сместа се бърка при стайна температура 1 час. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода (15 мл) за да се разтворят. Прибавя се метанол (15 мл). Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко метанол и се сушат на въздуха за да дадат съединение (2).To the heterocyclic quaternary salt, compound Q3, (4.7 g) was added methanol (25 ml), triethylamine (2.8 ml), dianyl compound A5 (1.5 g) and acetic anhydride (2.4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. More triethylamine (3.5 ml) and acetic anhydride (1.5 ml) were then added and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The insoluble precipitate was filtered off and a solution of sodium acetate (3 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. Water (15 ml) was added to the crystals to dissolve. Methanol (15 ml) was added. The resulting crystals were separated by filtration, washed with a little methanol and air-dried to give compound (2).
Пример 6: Синтез на съединение (43)Example 6: Synthesis of Compound (43)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q3, (3.75 г) се прибавя метанол (25 мл), триетиламин (3.58 мл), дианилово съединение А6 (1.95 г) и оцетен анхидрид (2.4 мл) и сместа се бърка при стайна температура 1 час. Неразтворената утайка се отфилтрува и към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (3.9 г) в малко количество метанол. Сместа се бърка при стайна температура 1 час. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода (10 мл) за да се разтворят. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко метанол и се сушат за да дадат 1.8 г съединение (43). Полученото съединение (43) показва жълто в пламъчния тест.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q3, (3.75 g) was added methanol (25 ml), triethylamine (3.58 ml), dianyl compound A6 (1.95 g) and acetic anhydride (2.4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble precipitate was filtered off and a solution of sodium acetate (3.9 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. Water (10 ml) was added to the crystals to dissolve. The resulting crystals were separated by filtration, washed with a little methanol and dried to give 1.8 g of compound (43). The resultant compound (43) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 773 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 773 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 204 000 Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 789 нм. Пример 7: Синтез на съединение (4)Molar Absorption Rate (H 2 O): 204 000 Maximum Fluorescence Emission Length (H 2 O): 789 nm. Example 7: Synthesis of Compound (4)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q3, (3.5 г) се прибавя метанол (20 мл), триетиламин (3.5 мл), дианилово съединение А7 (1.2 г) и оцетен анхидрид (1.9 мл) и сместа се бърка при стайна температура 10 часа и се оставя да престои една нощ. Сместа се бърка при нагряване при 50° С за 5 часа. Прибавя се вода (2 мл) и неразтворените вещества се отфилтруват. Към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (5 г) в малко количество вода. Сместа се бърка при стайна температура 30 минути. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол, сушат се за да се получи съединението (4).To the heterocyclic quaternary salt, compound Q3, (3.5 g) was added methanol (20 ml), triethylamine (3.5 ml), dianyl compound A7 (1.2 g) and acetic anhydride (1.9 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours and allowed to stay overnight. The mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours. Water (2 ml) was added and the insolubles were filtered off. A solution of sodium acetate (5 g) in a small amount of water was added to the filtrate. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol, dried to give compound (4).
Пример 8: Синтез на съединение (31)Example 8: Synthesis of Compound (31)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q4, (3.5 г) се прибавя метанол (35 мл), триетиламин (3.5 мл), оцетен анхидрид (2 мл) и на части при бъркане се прибавя дианилово съединение А2 (1.8 г). След това сместа се бърка 1 час. Прибавя се оцетен анхидрид (2 мл) и сместа се бърка при стайна температура 5 часа. Неразтворените вещества се отфилтруват. Към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат (4 г) в малко количество метанол. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода (10 мл) за да се разтворят. След това се прибавя метанол (10 мл) и сместа се бърка при стайна температура 2 часа. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко метанол и се сушат за да дадат 1.3 г съединение (31). Полученото съединение (31) показва жълто в пламъчния тест.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q4, (3.5 g) was added methanol (35 ml), triethylamine (3.5 ml), acetic anhydride (2 ml) and dianyl compound A2 (1.8 g) was added in parts with stirring. The mixture was then stirred for 1 hour. Acetic anhydride (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The insoluble matter is filtered off. A solution of sodium acetate (4 g) in a small amount of methanol was added to the filtrate. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. Water (10 ml) was added to the crystals to dissolve. Methanol (10 ml) was then added and the mixture stirred at room temperature for 2 hours. The crystals obtained were separated by filtration, washed with a little methanol and dried to give 1.3 g of compound (31). The resulting compound (31) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 755 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 755 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 228 000Molar absorption coefficient (H 2 O): 228 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 774 нм.Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 774 nm.
Инфрачервеният абсорбционен спектър се измерва за полученото съединение (31) по метода с таблетка калиев бромид като се използва Fourier transform инфрачервен спектрометър (VALOR-III, производство на JASCO). Проследяват се следните пикове. Спектърът е показан на фигура 12.The infrared absorption spectrum was measured for the compound obtained (31) by the potassium bromide tablet method using a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The following peaks are monitored. The spectrum is shown in Figure 12.
ИЧ (vmax(KBr)): 1518,1183,1149,1111,995 см'1.IR (vmax (KBr)): 1518,1183,1149,1111,995 cm @ -1 .
Пример 9: Синтез на съединение (41)Example 9: Synthesis of Compound (41)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q1, (12 г) се прибавя метанол (120 мл), триетиламин (13.6 мл), дианилова съединение А8 (4.4 г) и оцетен анхидрид (2.4 мл) и сместа се бърка 30 минути.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q1, (12 g) was added methanol (120 ml), triethylamine (13.6 ml), danyl compound A8 (4.4 g) and acetic anhydride (2.4 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes.
Прибавя се оцетен анхидрид (2.4 мл) и сместа се бърка 1.5 часа. Прибавя се нов оцетен анхидрид (2.4 мл) и сместа се бърка при стайна температура 6 часа. Прибавят се хетероциклично кватернерно солево съединение Q1 (1 г), триетиламин (3 мл) и оцетен анхидрид (3 мл) и сместа се бърка при стайна температура 2 часа. Сместа се оставя да престои една нощ. Прибавя се натриев ацетат (5 г) и получените кристали се събират чрез филтруване и промиват с малко количество метанол. Към получените сурови кристали се прибавя вода (200 мл). Неразтворената утайка се отфилтрува и промива с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода (200 мл) и триетиламин (10 мл) и се прибавя разтвор на натриев ацетат (10 г) в метанол (100 мл) за да се получат кристали. Този етап се повтаря два пъти. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко количества метанол и се сушат за да се получат 9.7 г от съединението (41). Полученото съединение (41) показва жълто в пламъчния тест.Acetic anhydride (2.4 ml) was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. New acetic anhydride (2.4 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Heterocyclic quaternary salt compound Q1 (1 g), triethylamine (3 ml) and acetic anhydride (3 ml) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was allowed to stand overnight. Sodium acetate (5 g) was added and the resulting crystals were collected by filtration and washed with a small amount of methanol. Water (200 ml) was added to the crude crystals obtained. The insoluble precipitate was filtered off and washed with a small amount of methanol. Water (200 ml) and triethylamine (10 ml) were added to the crystals and a solution of sodium acetate (10 g) in methanol (100 ml) was added to give crystals. This step is repeated twice. The resulting crystals were separated by filtration, washed with small amounts of methanol and dried to give 9.7 g of compound (41). The resultant compound (41) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 811 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 230 000 Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 822 нм. Пример 10: Синтез на съединение (3)Maximum absorption wavelength (H 2 O): 811 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 230 000 Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 822 nm. Example 10: Synthesis of Compound (3)
Съгласно пример 5, хетероциклично кватернерно солево съединение Q3 и съответното дианилово съединение се използват за да дадат съединение (3).According to Example 5, a heterocyclic quaternary salt compound Q3 and the corresponding danyl compound are used to give compound (3).
ПримериExamples
По същия начин както синтезата на (29) в пример 1, с изключение на това, че се използва калиев ацетат (2 г) вместо натриев ацетата (2 г), се получава същото съединение като (29) с изключение на това, че противойона е калиев вместо натриев. По-нататък това съединение се описва като съединение (29) К сол. Полученото съединение (29) К показва тъмночервено в пламъчния тест.In the same way as the synthesis of (29) in Example 1, except that potassium acetate (2 g) was used instead of sodium acetate (2 g), the same compound was obtained as (29) except that the counterion is potassium instead of sodium. This compound is further described as compound (29) K salt. The resulting compound (29) K shows a dark red in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 780 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 780 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 254 000Molar absorption coefficient (H 2 O): 254 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 800 нм.Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 800 nm.
Други по-рано споменати съединения са обработват по същия начин както в този пример за да дадат съединения, притежаващи калиев противойон вместо натриев.Other previously mentioned compounds were treated in the same manner as in this example to give compounds having potassium counterion instead of sodium.
Тези съединения с калиев противойон се отличават от горните чрез прикрепяне на „К сол“ след съответния номер на съединението.These potassium counterion compounds are distinguished from the above by attaching a "K salt" after the corresponding compound number.
Пример 12Example 12
По същия начин както в пример 11, се получава съединение (6) К сол. Полученото съединение (6) показва тъмночервено в пламъчния тест.In the same manner as in Example 11, compound (6) of the K salt was obtained. The resulting compound (6) shows a dark red in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 788 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 788 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 226 000Molar Absorption Rate (H 2 O): 226 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 806 нм. Пример 13Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 806 nm. Example 13
По същия начин както в пример 11, се получава съединение (2) К сол. Полученото съединение (2) К показва тъмночервено в пламъчния тест.In the same manner as in Example 11, compound (2) of the K salt was obtained. The resulting compound (2) K shows a dark red in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 74388 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 2626 000Maximum absorption wavelength (H 2 O): 74388 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 2626 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 762 нм. Пример 14Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 762 nm. Example 14
По същия начин както в пример 11, се получава съединение (4) К сол. Полученото съединение (4) К показва тъмночервено в пламъчния тест.In the same manner as in Example 11, compound (4) of the K salt was obtained. The resulting compound (4) K shows a dark red in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 753 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 212 000Maximum absorption wavelength (H 2 O): 753 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 212 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 767 нм. Пример 15Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 767 nm. Example 15
По същия начин както в пример 11, се получава съединение (3) К сол. Полученото съединение (3) К показва тъмночервено в пламъчния тест.In the same manner as in Example 11, compound (3) of the K salt was obtained. The resulting compound (3) K shows a dark red in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 751 нм Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 241 000Maximum absorption wavelength (H 2 O): 751 nm Molar absorption coefficient (H 2 O): 241 000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 767 нм. Пример 16Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 767 nm. Example 16
Съединението (6) К сол (50 мг) се разтваря в малко количество вода и се пропуска през йонообменна смола за да превърне калия на ф съединението (6) К сол в протон. Към това се прибавя метанол наситен с натриев ацетат за да се утаят кристали. Това се повтаря два пъти. Получените кристали се събират чрез филтруване, промиват се с малко количества метанол и се сушат за да дадат (32 мг) съединение (6). Полученото съединение (6) показва жълто в пламъчния тест.The compound (6) K salt (50 mg) was dissolved in a small amount of water and passed through an ion exchange resin to convert the potassium of the compound (6) K salt into a proton. Methanol saturated with sodium acetate was added to precipitate the crystals. This is repeated twice. The resulting crystals were collected by filtration, washed with small amounts of methanol and dried to give (32 mg) compound (6). The resultant compound (6) shows yellow in the flame test.
Инфрачервен адсорбционен спектър с измерва за полученото съединение (6) по метода с таблетка калиев бромид като се използва Fourier transform инфрачервен спектрометър (VALOR-III, производство на JASCO). Проследяват се следните пикове. Спектърът е показан на фигура 13.The infrared adsorption spectrum was measured for the compound obtained (6) by the potassium bromide tablet method using a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The following peaks are monitored. The spectrum is shown in Figure 13.
ф ИЧ (vmax(KESr)): 1395,1372,1188,1102,1020 см'1.f IR (vmax (KESr)): 1395,1372,1188,1102,1020 cm @ -1 .
Пример 17: Синтез на съединение (54)Example 17: Synthesis of Compound (54)
Към хетероциклична кватернерна сол, съединението Q4, (3.5 г) се прибавя метанол (20 мл), триетиламин (3.5 мл), оцетен анхидрид (2 мл) и на части при бъркане се прибавя дианилово съединение А1 (1.4 г). След това сместа се бърка 20 минути. Прибавя се оцетен анхидрид (1 мл) и сместа се бърка при стайна температура 1.5 часа. Утайката се отфилтрува. Към филтрата се прибавя разтвор на натриев ацетат. (4 г) в малко количество метанол. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество метанол. Към кристалите се прибавя вода за да се разтворят. След това разтвора се разрежда с метанол (10 мл) и сместа се бърка при стайна температура 1 час. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с малко метанол и се сушат за да дадат 1.5 г съединението (54). Полученото съединение (54) показва жълто в пламъчния тест.To the heterocyclic quaternary salt, compound Q4, (3.5 g) was added methanol (20 ml), triethylamine (3.5 ml), acetic anhydride (2 ml) and dianyl compound A1 (1.4 g) was added in parts with stirring. The mixture was then stirred for 20 minutes. Acetic anhydride (1 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The precipitate was filtered off. A solution of sodium acetate was added to the filtrate. (4 g) in a small amount of methanol. The resulting crystals were separated by filtration and washed with a small amount of methanol. Water was added to the crystals to dissolve. The solution was then diluted with methanol (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were separated by filtration, washed with a little methanol and dried to give 1.5 g of compound (54). The resultant compound (54) shows yellow in the flame test.
Максимална дължина на вълната на абсорбиране (Н2О): 743 нмMaximum absorption wavelength (H 2 O): 743 nm
Моларен абсорбционен коефициент (Н2О): 244 000Molar Absorption Rate (H 2 O): 244,000
Максимална дължина на флуоресцентна емисия (Н2О): 766 нм.Maximum fluorescence emission length (H 2 O): 766 nm.
Инфрачервен адсорбционен спектъп с измерва за полученото съединение (6) по метода с таблетка калиев бромид като се използва Fourier transform инфрачервен спектрометър (VALOR-III, производство на JASCO). Проследяват се следните пикове. Спектърът е показан на фигура 14.Infrared adsorption spectra were measured for the compound obtained (6) by the potassium bromide tablet method using a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The following peaks are monitored. The spectrum is shown in Figure 14.
ИЧ (vmax(KBr)): 1511,1421,1099,1099,1004, 926 см*1.IR (vmax (KBr)): 1511,1421,1099,1099,1004, 926 cm * 1 .
Еспериментален пример 1Experimental Example 1
Коефициентът на разделяне (log Po/w) в н-бутанол/вода се определя на съединение (29), съединение (43), съединение(45), съединение (31), съединение (3) К сол, съединение (11) [достъпно от Nippon Kankoh-Shikiso Kenkuysho CO., LTD, като NK-3261], съединение (6) K сол, съединение (2) К сол, съединение (4) К сол, съединение (34) и съединение (54).The partition coefficient (log Po / w) in n-butanol / water is determined by compound (29), compound (43), compound (45), compound (31), compound (3) K salt, compound (11) [ available from Nippon Kankoh-Shikiso Kenkuysho CO., LTD, such as NK-3261], compound (6) K salt, compound (2) K salt, compound (4) K salt, compound (34) and compound (54).
Като контролни съединения се използват NK-1967 (Nippon KankohShikiso Kenkuysho CO., LTD,) и ICG (Tokyo Kasei Kogyo), притежаващи само 2 сулфонови киселинни групи в молекулата си. Резултатите са дадени на таблица 4.NK-1967 (Nippon KankohShikiso Kenkuysho CO., LTD,) and ICG (Tokyo Kasei Kogyo) having only 2 sulfonic acid groups in their molecule were used as control compounds. The results are given in Table 4.
Таблица 4Table 4
·ΜΗΜ····Ι· · · · · ·
Експериментален пример 2: флуоресцентен изобразяващ тест (1)Experimental Example 2: Fluorescence Imaging Test (1)
Парчета от туморна тъкан от миши карцином на дебелото черво (дебело черво 26 карцином) се подкожно присаждат в лявата гърда на BALB/c голи мишки (на възраст 5 седмици, Clea Japan, Inc.). След 10 дни, когато туморът нараства до около 8 мм в диаметър, мишките се подлагат на теста.Tumors of murine colon carcinoma tissue (colon 26 carcinoma) were subcutaneously grafted into the left breast of BALB / c nude mice (5 weeks old, Clea Japan, Inc.). After 10 days, when the tumor grows to about 8 mm in diameter, the mice are tested.
Като флуоросцетен източник на възбуждаща светлина се използва титанов сафирен лазер. Опитните мишки се излагат равномерно на лазерната светлина като се използва пръстенов тип светлинен водач (Sumita Optical Glass Co.) при което дисперсията на ирадиация е в 10 %. Ирадиационната сила се нагласява така, че е около 40 gW/см2 близко до кожата на мишките, флуоресценцията се възбужда при максималната възбуждаща дължина на вълната за всяко съединение и флуоресцентната емисия от мишките се проследява и се фотографира през филтър с къси отрязъци на дължина на вълната (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD) c CCD камера (C4880, Hamamatsu Photonics K.K). Отрезъчният филтър се подбира за да подхожда на възбуждащата дължина на вълната на съединението. Времето на излагане се нагласява в зависимост от флуоресцентния интензитет на всяко съединение.A titanium sapphire laser is used as the fluorescent source of excitation light. The test mice were exposed uniformly to the laser light using a Sumita Optical Glass Co. type ring guide with an irradiation dispersion of 10%. The irradiation force is adjusted to be about 40 gW / cm 2 close to the skin of the mice, the fluorescence is excited at the maximum excitation wavelength for each compound, and the fluorescence emission from the mice is monitored and photographed through a short-cut filter. wave (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD) with CCD camera (C4880, Hamamatsu Photonics KK). The cutoff filter is selected to match the excitation wavelength of the coupling. The exposure time is adjusted according to the fluorescence intensity of each compound.
Изпитваните съединения са съединение (29), съединение (31) и съединение (6) К сол от настоящето изобретение и NK-1967 и ICG, притежаващи само 2 сулфонови киселинни групи в молекулата си като контролни съединения. Всеко изпитано съединение (0.5 мг/мл) се разтваря в дестилирана вода и се прилага към мишката във вената на опашката. Дозата е 5.0 мг/кг за съединение (31), съединение (6) К сол, NK-1967 и ICG и 0.5 мг/кг за съединение (29). 24 часа след приложението на съединенията, мишките се анестезират с диетилов етер и флуоресцентните светлинни изображения на цялото тяло на мишките се фотографира. Резултатите са показани на фигури 1 до 5.The test compounds are compound (29), compound (31) and compound (6) The K salt of the present invention and NK-1967 and ICG having only 2 sulfonic acid groups in their molecule as control compounds. Each test compound (0.5 mg / ml) was dissolved in distilled water and applied to the mouse in the tail vein. The dose is 5.0 mg / kg for compound (31), compound (6) K salt, NK-1967 and ICG and 0.5 mg / kg for compound (29). 24 hours after administration of the compounds, mice were anesthetized with diethyl ether and whole-body fluorescence images of the mice were photographed. The results are shown in Figures 1 to 5.
Съединението (29), притежаващо бензотрикарбоцианинова структура и шест сулфонови киселинни групи, както и съединение (6) К сол и съединение (31) и двете имащи трикарбоцинова структура и четири сулфонови киселинни групи явно дават по-ясни изображения на тумора в сравнение с контролните съединения (NK-1967, имащо бензотрикарбоцианинова структура и ICG, имащо трикарбоцианинова структура) притежаващи две сулфонови киселинни групи. По-специално, съединението (29) може ясно да очертае тумора, дори при ниска доза и е забележително ефективно.The compound (29) having a benzotricarbocyanine structure and six sulfonic acid groups, as well as compound (6) The K salt and compound (31), both having a tricarbocin structure and four sulfonic acid groups clearly give clearer images of the tumor than the control compounds (NK-1967 having a benzotricarbocyanin structure and ICG having a tricarbocyanin structure) having two sulfonic acid groups. In particular, compound (29) can clearly delineate the tumor even at low dose and is remarkably effective.
Еспериментален пример 3: флуоресцентен изобразителен тест (2)Experimental Example 3: Fluorescence Image Test (2)
За изпитанието се използват голи мишки. Съединение (29) от изобретението и контролно съединение ICG се инжектиран венозно в вената на опашката в доза 5.0 мг/кг при анестезиране чрез непрекъснато инхалиране на севофлуран. В също време се прави интермитентно фотографиране на флуоресцентните изображения. За фотографирането на флуоресцентните изображения се извършва излагане на възбуждащ лазарен лъч и екстакция на флуоресценция чрез филтър, като времето на експозиция е една секунда. При 20 секунди след приложението на съединенията се изобразяват кръвоносните съдове, флуоресцентните изображения се фотографират до 5 минути след приложението, фигури 6 до 9 показват флуоресцентните изображения на цялото тяло на мишките при 20 секунди и 5 минути след приложението.Naked mice were used for the test. Compound (29) of the invention and control compound ICG was injected intravenously into the tail vein at a dose of 5.0 mg / kg with anesthesia by continuous inhalation of sevoflurane. At the same time, intermittent photography of fluorescent images is done. Exposure to the excitation laser beam and extraction of fluorescence by a filter are performed for photographing the fluorescence images, with an exposure time of one second. At 20 seconds after administration of the compounds, blood vessels are depicted, fluorescence images are photographed up to 5 minutes after administration, Figures 6 to 9 show fluorescence images of the whole body of the mice at 20 seconds and 5 minutes after administration.
При ICG не се получава контрастно изобразяване на кръвоносните съдове в срок от 5 минути, докато съединението (29) може да изобразява кръвоносните съдове по-продължително време от ICG.ICG does not produce a contrasting imaging of the blood vessels within 5 minutes, while compound (29) may impart blood vessels longer than ICG.
Експериментален пример 4: Престояване в кръвоносен съдExperimental Example 4: Staying in a blood vessel
По същия начин както в експериментален пример 2, парчета от туморна тъкан се присаждат в CDF! мишки (женски, на възраст 5 седмици, Japan SLC, Inc.) и около 2 седмици по-късно, когато туморът нараства до диаметър около 1 см, мишките се подлагат на опита.In the same way as in Experimental Example 2, pieces of tumor tissue were grafted into CDF! mice (female, 5 weeks of age, Japan SLC, Inc.) and about 2 weeks later, when the tumor grows to a diameter of about 1 cm, the mice are tested.
Изпитваните съединения са съединение (29) К сол и съединение (41) К сол, които имат бензотрикарбоцианинова структура и 6 сулфонови киселинни групи; съединение (6) К сол, съединение (4) К соли, съединение (45) К соли, съединение (31), съединение (31) К сол, съединение (3) К сол, съединение (2) К сол, съединение (43) К сол и съединение (11), които са с трикарбоцианинова структура и 4-5 сулфонови киселинни групи и контролни съединения ICG и NK-1967. Всеко от изпитваните съединения се разтваря в дестилирана вода (0.5 мг/мл) и така се използва. Получените от всеко съединение разтвори се прилагат във вената на опашката на мишките (5.0 мг/кг). Взима се кръв от мишките на 0.5, 1, 4 и 24 часа след приложението на съединенията и се центрофугира за да се получи плазма.The test compounds are compound (29) K salt and compound (41) K salt having a benzotricarbocyanine structure and 6 sulfonic acid groups; compound (6) K salt, compound (4) K salts, compound (45) K salts, compound (31), compound (31) K salt, compound (3) K salt, compound (2) K salt, compound (43 ) K salt and compound (11) having a tricarbocyanine structure and 4-5 sulfonic acid groups and control compounds ICG and NK-1967. Each of the test compounds was dissolved in distilled water (0.5 mg / ml) and thus used. Solutions obtained from each compound were applied to the mouse tail vein (5.0 mg / kg). Blood was collected from mice at 0.5, 1, 4, and 24 hours after administration of the compounds and centrifuged to obtain plasma.
флуоресцентният интензитет на плазмата се измерва чрез спектрофлуорецентно измерване (RF 5300 PC, SHIMAZU Corporation). Калибровъчна крива се начертава за всяко съединение и се изчислява концентрацията на съединението в плазмата. Резултатите са показани на фигура 10.Plasma fluorescence was measured by spectrofluorescence measurement (RF 5300 PC, SHIMAZU Corporation). A calibration curve is plotted for each compound and the plasma concentration of the compound is calculated. The results are shown in Figure 10.
Съединенията от изобретението остават в плазмата във висока концентрация за продължително време.The compounds of the invention remain in plasma in high concentration for a long time.
Експериментален пример 5: Акутна токсичностExperimental Example 5: Acute toxicity
Изследва се намаляването на токсичността чрез въвеждане на сулфонови киселинни групи и намаляване на токсичността чрез превръщане в натриева сол.Reduction of toxicity by introduction of sulfonic acid groups and reduction of toxicity by conversion to the sodium salt are investigated.
Изпитваните съединения са изброените в таблица 5.The test compounds are listed in Table 5.
Всяко от изпитваните съединения се разтваря в дестилирана вода за да даде разтвор от съединението. Този разтвор се инжектира венозно във вената на опашката на мишка в съзнание. Мишките се наблюдават в продължение на 3 дни след приложението и се установява акутната токсичност [ΙΌ^μγ/κγ телесно тегло)]. Резултатите са дадени в таблицаEach of the test compounds was dissolved in distilled water to give a solution of the compound. This solution is injected intravenously into the vein of the tail of a conscious mouse. Mice were monitored for 3 days after administration and acute toxicity [ΙΌ ^ μγ / κγ body weight]] was established. The results are given in a table
5.5.
Таблица 5Table 5
Увеличаването на броя на сулфоновите киселинни групи в молекулата или превръщането в натриева сол води до рязко намаляване на акугната токсичност.Increasing the number of sulfonic acid groups in the molecule or converting it to the sodium salt results in a dramatic reduction in acute toxicity.
Близко инфрочервеното флуоресцентно контрастно средство от изобретението се възбужда от възбуждаща светлина и емитира близка инфрачервена флуоресценция. Тази инфрачервена флуоресценция се трансмитира по-добре през биологични тъкани. С това се дава възможност за проследяване на лезии в дълбоките части на живия организъм. В допълнение, контрастното средство от изобретението е подобро по отношение на разтворимост във вода и има ниска токсичност поради което може да се използва безопасно.The near-infrared fluorescence contrast agent of the invention is excited by excitatory light and emits near-infrared fluorescence. This infrared fluorescence is better transmitted through biological tissues. This enables the tracking of lesions in the deep parts of the living organism. In addition, the contrast agent of the invention is improved with respect to solubility in water and has low toxicity and can therefore be used safely.
«и«And
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/009959 WO2001043781A1 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106822A true BG106822A (en) | 2003-01-31 |
Family
ID=8167530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106822A BG106822A (en) | 1999-12-15 | 2002-06-13 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1237583A1 (en) |
| JP (1) | JP2003517025A (en) |
| KR (1) | KR20020082207A (en) |
| CN (1) | CN1217701C (en) |
| AU (1) | AU2097500A (en) |
| BG (1) | BG106822A (en) |
| BR (1) | BR9917587A (en) |
| CA (1) | CA2394539C (en) |
| EA (1) | EA200200635A1 (en) |
| EE (1) | EE200200321A (en) |
| HU (1) | HUP0204024A2 (en) |
| IL (1) | IL149798A0 (en) |
| MX (1) | MXPA02005806A (en) |
| NO (1) | NO328630B1 (en) |
| PL (1) | PL355891A1 (en) |
| SK (1) | SK8142002A3 (en) |
| TR (1) | TR200201567T2 (en) |
| WO (1) | WO2001043781A1 (en) |
| YU (1) | YU44402A (en) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP2005220045A (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | Fluorescent contrast agent |
| JP5074044B2 (en) | 2007-01-18 | 2012-11-14 | オリンパス株式会社 | Fluorescence observation apparatus and method of operating fluorescence observation apparatus |
| WO2009023813A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Applied Soil Water Technologies Llc | Metals recovery from mining heap leach ore |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| JP2011046663A (en) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | Near infrared fluorescent imaging agent |
| AU2010286592B2 (en) | 2009-08-28 | 2015-08-13 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| CA2810822C (en) | 2009-09-22 | 2018-03-06 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
| CA2787129A1 (en) * | 2010-01-14 | 2011-07-21 | The Regents Of The University Of California | Devices, systems and methods to detect and reduce or prevent entry of inflammatory mediators into milk ducts |
| GB201010878D0 (en) | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Ge Healthcare As | Dye compositiion and dye syntheses |
| EP3338617B1 (en) | 2012-01-23 | 2020-08-19 | Washington University | Goggle imaging systems and devices |
| WO2014062716A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| EP2968335B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-27 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| CN106455979A (en) | 2013-12-31 | 2017-02-22 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
| AU2015362663B2 (en) | 2014-12-15 | 2020-07-09 | Cornell University | Cyclic peptides with enhanced nerve-binding selectivity, nanoparticles bound with said cyclic peptides, and use of same for real-time in vivo nerve tissue imaging |
| WO2016179350A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Washington University | Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof |
| KR20180014027A (en) * | 2015-06-03 | 2018-02-07 | 서지마브 에스.에이.에스. | Fluorescent conjugate |
| CN105222828B (en) * | 2015-09-30 | 2017-05-24 | 东南大学 | Synchronization measurement device for wall-adherent jet speed field and concentration field and method |
| WO2017106525A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Imaging systems and methods for tissue differentiation, e.g., for intraoperative visualization |
| CN110167601A (en) | 2016-11-30 | 2019-08-23 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | Inhibitor-small nanoparticle of functionalization ultra micro and its method |
| EP4072598A4 (en) | 2019-12-13 | 2024-02-21 | Washington University St Louis | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
| CN114459862A (en) * | 2022-01-13 | 2022-05-10 | 华腾实业（深圳）股份有限公司 | High-identification fungus fluorescent staining solution |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE206395T1 (en) * | 1990-05-15 | 2001-10-15 | Hyperion Inc | FLUORESCENT PORPHYRIN AND FLUORESCENT PHTHALOCYANINE-POLYETHYLENE GLYCOL, POLYOL AND SACCHARIDE DERIVATIVES AS FLUORESCENT PROBE |
| CN1093768C (en) * | 1995-01-30 | 2002-11-06 | 第一化学药品株式会社 | Diagnostic marker |
| JP2000095758A (en) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | Near-infrared, fluorescent contrast medium, and its production |
-
1999
- 1999-12-15 YU YU44402A patent/YU44402A/en unknown
- 1999-12-15 JP JP2001544917A patent/JP2003517025A/en active Pending
- 1999-12-15 TR TR2002/01567T patent/TR200201567T2/en unknown
- 1999-12-15 EE EEP200200321A patent/EE200200321A/en unknown
- 1999-12-15 MX MXPA02005806A patent/MXPA02005806A/en unknown
- 1999-12-15 EP EP99965468A patent/EP1237583A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-15 CN CN998170437A patent/CN1217701C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 EA EA200200635A patent/EA200200635A1/en unknown
- 1999-12-15 HU HU0204024A patent/HUP0204024A2/en unknown
- 1999-12-15 CA CA002394539A patent/CA2394539C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 SK SK814-2002A patent/SK8142002A3/en unknown
- 1999-12-15 WO PCT/EP1999/009959 patent/WO2001043781A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 KR KR1020027007635A patent/KR20020082207A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 PL PL99355891A patent/PL355891A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 IL IL14979899A patent/IL149798A0/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 BR BR9917587-8A patent/BR9917587A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 AU AU20975/00A patent/AU2097500A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-13 BG BG106822A patent/BG106822A/en unknown
- 2002-06-14 NO NO20022837A patent/NO328630B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20022837L (en) | 2002-06-14 |
| KR20020082207A (en) | 2002-10-30 |
| HUP0204024A2 (en) | 2003-04-28 |
| AU2097500A (en) | 2001-06-25 |
| EP1237583A1 (en) | 2002-09-11 |
| IL149798A0 (en) | 2002-11-10 |
| NO328630B1 (en) | 2010-04-12 |
| CA2394539C (en) | 2009-10-27 |
| SK8142002A3 (en) | 2002-12-03 |
| EA200200635A1 (en) | 2002-12-26 |
| TR200201567T2 (en) | 2002-11-21 |
| EE200200321A (en) | 2003-10-15 |
| WO2001043781A1 (en) | 2001-06-21 |
| NO20022837D0 (en) | 2002-06-14 |
| BR9917587A (en) | 2002-08-06 |
| MXPA02005806A (en) | 2010-10-26 |
| JP2003517025A (en) | 2003-05-20 |
| CN1384760A (en) | 2002-12-11 |
| YU44402A (en) | 2005-03-15 |
| PL355891A1 (en) | 2004-05-31 |
| CA2394539A1 (en) | 2001-06-21 |
| CN1217701C (en) | 2005-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1113822B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| BG106822A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| US7547721B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| RU2350355C2 (en) | Fluorescent contrasting near infrared agent and method of fluorescent tomography | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| JP3507060B2 (en) | Near-infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| US20030180221A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| NZ525453A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography | |
| CZ2001987A3 (en) | Fluorescent contrast agent emitting radiation in near infrared region and use of such agent ion fluorescence imaging process | |
| CZ20022092A3 (en) | Fluorescent contrast agent emitting radiation in near infrared region and use of such agent for fluorescent representation | |
| JP2005145819A (en) | Fluorescent contrast medium and method for in vitro fluorescence imaging |