<Desc/Clms Page number 1>
BESCHRIJVING behorende bij een
UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S. P. A. gevestigd te
Milaan, Italië voor :
Farmaceutisch preparaat.
EMI1.1
----------------- Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage no. 20591 A/85, ingediend in Italië d. d. 6 mei 1985
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat in het bijzonder voor al dan niet in een ziekenhuis opgenomen patienten, gekenmerkt door een hoge dosis gereduceerd glutathion. De uitvinding heeft meer specifiek betrekking op een farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor het gebruik voor al dan niet in een ziekenhuis opgenomen patienten, dat per eenheidsdosis ten minste 2, 5 g gereduceerd glutathion bevat en bij voorkeur 5 g gereduceerd glutathion, voor gebruik als beschermend middel tegen de door platinacoördinatieverbindingen, in het bijzonder"cis-platina"veroorzaakte neveneffecten (in het bijzonder nefrotoxiciteit).
Het gebruik van cis-diamine-dichloorplatina (CDDP) of"cis-platina"bij de antiblastische chemotherapie is bekend. De opvallende, door cis-platina op het niveau van de nier-tubuli geinduceerde nefrotoxiciteit is eveneens bekend. De toediening van CDDP wordt daarom gelijktijdig uitgevoerd met een duidelijke hydratatie van de patient via de intraveneuze weg, zowel voor als na toediening van het geneesmiddel en gaat dikwijls gepaard met de opwekking van geforceerde diurese door combinatie met diuretica. Niettemin kan noch door een sterke hydratatie of een eveneens sterke gedwongen diurese de opvallend ernstige schade aan de tubuli na behandeling met cis-platina voorkomen worden.
Een zekere mate van nierbeschermende werking van gereduceerd glutathion (GSH), zoals waargenomen aan de hand van enkele parameters (azotemie, creatinemie, veranderingen in lichaamsgewicht, de gewichtsverhouding van de nier tot het lichaamsgewicht) zijn eerder aangetoond in met cis-platina behandelde dieren (F. Zunino, O. Tofanetti et al., Tumor 105-111, 1983). Het werd echter opgemerkt dat zelfs de toediening van relatief enorme doses (1 g/kg lichaamsgewicht) van GSH het niet mogelijk maakte beschadigingen aan de tubuli zowel bij de rat als de muis volledig te elimineren.
Verrassenderwijze is nu gevonden dat wanneer GSH daarentegen aan de mens wordt toegediend in hoge doses (hoger waarde, en opmerkelijk hoger dan gebruikt voor andere indicaties), maar veel lager dan die afgeleid kunnen worden uit de experimenten (hoewel onbevredigend) uitgevoerd op dieren, in staat is niet alleen in bijna volledige mate te beschermen tegen de door het cis-platina geinduceerde
<Desc/Clms Page number 3>
69,beschadigingen van de tubuli maar tegelijkerijd de therapeutische effec- ten van het cis-platina zelf onveranderd te laten.
De bovengenoemde verrassende waarneming is bovendien gedaan volgens parameters die veel gevoeliger en preciezer zijn dan die in de dierproeven gebruikt worden en in het bijzonder door in de urine van de patient de spiegel van twee microënzymen te bepalen, alanine-aminopepti- dase (AAP) en N-acetyl-ss-glucosaminidase (NAG), die dratisch toenemen (ongeveer 8 tot 10 maal de normale waarden) in het geval van beschadi- gingen van de tubuli.
Het belang en de betekenis van de AAP-en NAG-spiegels als index voor nefrotoxiciteit is aangetoond door verschillende auteurs : zie bijvoorbeeld B. R. Jones et al.,"Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum", Clin. Pharmacol. Ther 1980,557 ; R. L. Sherman et al.,"N-Acetyl-A-glucosaminidase en -Microglobulin- Their Urinary Excretion in Patients with Renal Parenchimal Disease", Arch. Intern. Med. 143,1183 (1983 ; B. R. Mayer et al.,"Increased Urinary Enzyme Excretion in Workers Exposed to Nephrotoxic Chemicals", Amer.
Journ. Med. 76, 989 (1984).
De bescherming tegen door cis-platina geinduceerde beschadi- gingen van de tubuli door toediening van GSH is daarom gedocumenteerd aan de hand van de systemische dosis AAP en NAG in de urine van de pa- tient, zoals hierna vermeld.
Er werden vrouwelijke patienten beschouwd die leden aan gezwel- len van de ovaria, tijdens verschillende cycli van de behandeling met
2 cis-diamine-dichloor-platina (CDDP) bij tamelijke hoge doses (90 mg/m, via de intraveneuze weg). De AAP-en NAG-dosis in de urine van de pa- tient is bepaald in afwezigheid en aanwezigheid van de GSH-behandeling, die werd uitgevoerd vóór en/of na de toediening van het CDDP (het GSH werd steeds toegediend door middel van langzame infusie).
De dosis van het microënzyme alanine-aminopeptidase (AAP) werd bepaald door met behulp van een colorimetische bepaling het p-nitro- alanine te meten dat door dit enzym vrijgemaakt wordt door katalytische hydrolyse van alanine-p-nitroanilide (zie J. E. Peters et al., Clin. Chim. acta 37, 213 (1972) ; K. Jung et al., Cin. Chem. 26 1251 (1980). Het N-ace- tyl--glucosaminidase (NAG) is eveneens bepaald door een colorimetrische bepaling, door in een alkalisch medium het p-nitrofenol te meten dat
<Desc/Clms Page number 4>
door het microënzym wordt vrijgemaakt uit p-nitrofenyl-N-acetyl-ss-D- glucosaminide (zie D. Marhun, Clin. Chim. Acta 73,453 (1976) ; T. D. Lockwood et al., Tox. Appl. Pharmacol. 49,323 (1979) ; A. M. Gressner et al., Clin.
Chim. Acta 124, 315 (1982)).
In totaal zijn 50 therapeutische cycli met CDDP onderzocht met de hierna vermelde resultaten : A. Alleen hydratatie, zonder GSH-behandeling. Het AAP ondergaat een gemiddelde toename van ongeveer 8 maal de normale waarde ; het NAG ondergaat een gemiddelde toename van ongeveer 10 maal de normale waarde.
B. Hydratatie + 1 gram (in totaal) GSH, toegediend 15 minuten voor of na infusie van het cis-platina ; er wordt geen beschermende werking waargenomen ; het niveau van de enzymen AAP en NAG in de urine is vrijwel vergelijkbaar met het voor groep A bepaalde punt.
C. Hydratatie + 2 gram (in totaal) GSH, toegediend met een snelheid van 1 gram 15 minuten vóór en 1 gram 15 minuten na de infusie van het cis-platina : een voldoende duidelijke bescher- mende werking wordt waargenomen aangezien de dosis van de twee enzymen een gemiddelde toename laat zien van 5 maal voor AAP en 7 maal voor NAG, ten opzichte van de normale waarde.
D. Hydratatie + 2,5 gram (in totaal) GSH, waarbij ook in dit geval de helft 15 minuten vóór en de helft 15 minuten na de infusie van het cis-platina werd toegediend : de bescherming is hoger dan in het geval C, aangezien de gemiddelde spiegels van AAP en NAG respectievelijk drie tot viermaal de normale waarden zijn.
E. Hydratatie + 5 gram (in totaal) GSH, toegediend volgens de bovengenoemde criteria : het gemiddelde niveau van de twee en- zymen is ongeveer tweemaal de normale waarde, met een vrijwel volledige bescherming van de patient.
Er wordt op gewezen dat zoals reeds vermeld zelfs in groep E (en dientengevolge ook in de eerdere groepen) de therapeutische resultaten van de toediening van het cis-platina onveranderd blijven.
De bovengenoemde resultaten maken het mogelijk de volgende conclusies te trekken :
<Desc/Clms Page number 5>
a) toediening van 1 gram GSH is vrijwel zonder effect ; b) bij verandering van de dosis van 2 tot 2,5 gram GSH wordt een kritische dosis gevonden aangezien door verhoging van het GSH met 25% een 40% afname van de AAP-spiegel en zelfs een 50% afname in de NAG-spiegel wordt verkregen ; c) de werkzame dosis van het GSH bij de bescherming tegen door het cis-platina geinduceerde nefrotoxiciteit is opmerkelijk hoger dan de voor andere therapeutische indicaties gebruikte
GSH-doses ; tegelijkertijd is het ten minste één ordegrootte lager vergeleken met de dosis die in het dier een bescherming teweeg brengt die bovendien nog onbevredigend is.
Een wezenlijk aspect van de uitvinding wordt daarom verschaft door farmaceutische preparaten, in het bijzonder voor al dan niet in een ziekenhuis opgenomen patienten, geschikt voor de bescherming tegen door platinaverbindingen geinduceerde nevenwerkingen (in het bijzonder nefrotoxiciteit), die hoeveelheden gereduceerd glutathion bevatten van niet lager dan 2,5 g per eenheid dosis, bij voorkeur van 5 g per eenheid dosis, indien gewenst gemengd met in de farmaceutische techniek gewoonlijk gebruikte excipiëntia en/of met andere actieve bestanddelen.
Hierna worden enkele niet beperkende voorbeelden van deze farmaceutische preparaten vermeld : Voorbeeld I
EMI5.1
<tb>
<tb> a) <SEP> Gelyofiliseerde <SEP> flesjes, <SEP> elk <SEP> bevattende <SEP> :
<tb> - <SEP> gereduceerd <SEP> glutathion <SEP> 2,50 <SEP> g
<tb> - <SEP> ethyleendiamine <SEP> 0,20 <SEP> ml
<tb> - <SEP> polyvinylpyrrolidon <SEP> 40.000 <SEP> 0,125 <SEP> g
<tb> b) <SEP> Oplosmiddel <SEP> flessen, <SEP> elk <SEP> bevattende <SEP> :
<tb> - <SEP> water <SEP> voor <SEP> injecteerbare <SEP> preparaten <SEP> 15 <SEP> ml.
<tb>
Voorbeeld II
EMI5.2
<tb>
<tb> a) <SEP> Gelyofiliseerde <SEP> flesjes, <SEP> elk <SEP> bevattende <SEP> :
<tb> - <SEP> gereduceerd <SEP> glutathion <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb> - <SEP> ethyleendiamine <SEP> 0,40 <SEP> ml
<tb> - <SEP> polyvinylpyrrolidon <SEP> 40.000 <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> b) <SEP> Oplosmiddel <SEP> flessen, <SEP> elk <SEP> bevattende <SEP> :
<tb> - <SEP> water <SEP> voor <SEP> injecteerbare <SEP> preparaten <SEP> 30 <SEP> ml.
<tb>