CH672988A5 - - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

L'invenzione ha per oggetto una formulazione farmaceutica, in.particolare per uso ambulatoriale od ospedaliero, caratterizzata da un alto dosaggio di glutatione ridotto. Più particolarmente, costituisce oggetto dell'invenzione una formulazione farmaceutica, in particolare per uso ambulatoriale od ospedaliero contenente, per ogni dose unitaria, almeno 2,5 g di glutatione ridotto, e preferibilmente 5 g di glutatione ridotto, da impiegarsi come agente protettivo contro gli effetti secondari (in particolare la nefrotossicità) indotti da «cisplatino».

E' noto l'impiego del cis-diammino-dicloro-platino (CDDP), o «cisplatino» nella chemioterapia antiblastica. E'al-tresì nota la notevole nefrotossicità indotta dal cisplatino a livello dei tubuli renali. La somministrazione di CDDP viene quindi effettuata in concomitanza con un'intensa idratazione del paziente per via endovenosa, idratazione che precede e che segue l'infusione del farmaco ed è spesso accompagnata dall'induzione di diuresi forzata tramite associazione con diuretici. Tuttavia, nè una massiccia idratazione nè un'altrettanto massiccia diuresi forzata riescono ad evitare danni tabulari di notevole gravità conseguenti al trattamento con cisplatino.

E'stata a suo tempo evidenziata, nell'animale trattato con cisplatino (F. Zunino, O. Tofanetti et al., Tumori 69, 105 -111, 1983) una certa azione nefroprotettiva da parte del glutatione ridotto (GSH), rilevata sulla base di alcuni parametri (azotemia, tasso di creatinina, cambiamento di peso corporeo, rapporto tra peso del rene e peso corporeo). Si era tuttavia constatato che neppure la somministrazione di dosi relativamente enormi di GSH (1 g/kg di peso corporeo) consentiva di eliminare in modo completo i danni tabulari sia nel ratto sia nel topo.

Per contro, si è ora inaspettatamente trovato che il GSH, somministrato all'uomo in dosi elevate (superiori a un determinato valore soglia, e nettamente più alte di quelle impiegate per altre indicazioni) ma molto minori di quelle teoricamente deducibili dalle esperienze (ancorché insoddisfacenti) condotte sugli animali, è in grado non solo di proteggere in misura pressoché completa dai danni tabulari indotti dal cisplatino, ma di mantenere al contempo inalterati gli effetti terapeutici del cisplatino stesso.

La sorprendente constatazione di cui sopra è stata inoltre effettuata sulla base di parametri ben più sensibili e precisi di quelli adottati nella sperimentazione sull'animale, e cioè determinando nell'urina nei pazienti il tasso di due microenzimi, l'a-lanina-aminopeptidasi (AAP) e la N-acetil-ß-glucosaminidasi (NAG), che subiscono incrementi elevatissimi (circa 8-10 volte i valori normali) nel caso appunto di danni tabulari. L'importanza e l'attendibilità dei livelli di AAP e NAG come indici di nefrotossicità sono state messe in evidenza da numerosi autori: si vedano ad esempio B.R. Jones et al., «Comparison of me-thods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum», Clin. PharmacoL Ther. 1980, 557; R.L. Sherman et al., «N-Ace-tyl-ß-Glucosaminidase and ß2-Microglobulin - Their Urinary Excrétion in Patients with Renal Parenchimal Disease», Ar ch. Intern. Med. 143, 1183 (1983); B.R. Mayer et al., «Increased Urinary Enzyme Excrétion in Worders Exposed to Nephrotoxic Chemicals», Amer. Journ. Med. 76, 989 (1984). Pertanto, la protezione dai danni tabulari, indotti da cisplatino, mediante somministrazione di GSH è stata documentata dal sistematico dosaggio di AAP e NAG nelle urine dei pazienti, come qui sotto riportato.

Sono stati presi in considerazione soggetti di sesso femmini-5 le affetti da neoplasie ovariche, durante diversi cicli di trattamento con cis-diammino-dicloro-platino (CDDP) a dosaggi piuttosto elevati (90 mg/m2, per via endovenosa). Si è proceduto al dosaggio di AAP e di NAG nelle urine delle pazienti in assenza di trattamento con GSH, e in presenza di tale trattamento to, effettuato prima e/o dopo l'infusione di CDDP. (La somministrazione di GSH è comunque avvenuta mediante fleboclisi).

Il dosaggio del microenzima alanina-aminopeptidasi (AAP) è stato effettuato determinando per via colorimetrica la p-ni-■ i5 troanilina che l'enzima in oggetto libera, catalizzandone l'idrolisi, dall'alanina-p-nitroanilide [vedi J.E. Peters et al., Clin. Chim. Acta 37, 213 (1972); K. Jung et al., Clin. Chem. 26, 1251 (1980)]. Anche la N-acetil-ß-glucosaminidasi (NAG) è stata dosata colorimetricamente, attraverso la determinazione, in 20 ambiente alcalino, del p-nitrofenolo che il microenzima libera da p-nitrofenil-N-acetil-ß-D-glucosaminide [vedi D. Marhun, Clin. Chim. Acta 73, 453 (1976; T.D. Lockwood et al., Tox. Appi. Pharmacol. 49, 323 (1979); A. M. Gressner et al., Clin. Chim. Acta 124, 315 (1982)].

25 Sono stati complessivamente analizzati 50 cicli di terapia con CDDP, con i risultati qui sotto riassunti:

A. Sola idratazione, senza trattamento con GSH: l'AAP subisce un incremento medio di circa otto volte rispetto ai valori normali; la NAG subisce un incremento medio di circa dieci

30 volte rispetto ai valori normali.

B. Idratazione + I grammo (in totale) di GSH somministrato 15 minuti prima o dopo l'infusione di cisplatino: non si osserva alcuna azione protettiva; il livello degli enzimi urinari AAP e NAG è praticamente sovrapponibile a quello determina-

35 to per il gruppo A..

C. Idratazione + 2 grammi (in totale) di GSH somministrato in ragione di 1 grammo 15 minuti prima e 1 grammo 15 minuti dopo l'infusione di cisplatino: si osserva un'azione protettiva abbastanza evidente, poiché il dosaggio dei due microenzi-

40 mi rivela un aumento medio di AAP di cinque volte rispetto al livello normale, e di NAG di sette volte rispetto al livello normale.

D. Idratazione + 2,5 grammi (in totale) die GSH, somministrato anche in questo caso per metà 15 minuti prima e per

45 metà 15 minuti dopo l'infusione di cisplatino: la protezione è maggiore che nel caso di C, i livelli di AAP e di NAG ammontando in media a tre volte e rispettivamente a tre-quattro volte i valori normali.

E. Idratazione + 5 grammi (in totale) di GSH, sommini-50 strato on i criteri di cui sopra: il livello medio dei due microenzimi è circa doppio rispetto alla norma, il che dimostra una protezione pressoché completa dei pazienti.

E' opportuno sottolineare, come già accennato in precedenza, che anche nel gruppo E (e a fortiori nei precedenti) riman-55 gono inalterati i risultati terapeutici della somministrazione di cisplatino.

Quanto sopra esposto consente di trarre le seguenti conclusioni:

a) la somministrazione di 1 grammo di GSH è sostanzial-60 mente priva di efficacia;

b) nel passaggio da 2 grammi a 2,5 grammi di GSH si ravvisa un livello critico di dosaggio, poiché con un incremento del 25% di GSH si ottiene una diminuzione del 40% nel livello di AAP, e addirittura del 50% circa nel livello di NAG;

65 c) la dose di GSH efficace nella protezione dalla nefrotossi cità indotta da cisplatino è nettamente superiore ai dosaggi di GSH usati per altre indicazioni terapeutiche; al tempo stesso essa è inferiore di almeno un ordine di grandezza rispetto a quella

che nell'animale esercita una protezione peraltro ancora insoddisfacente.

Un aspetto essenziale dell'invenzione è pertanto costituito da composizioni farmaceutiche, in particolare per uso ambulatoriale od ospedaliero, atte alla protezione dagli effetti secondari indotti da cisplatino (in particolare la nefrotossicità), contenenti quantità di glutatione ridotto non inferiori a 2,5 grammi per dose unitaria, preferibilmente 5 grammi per dose unitaria, eventualmente in miscela con eccipienti di impiego comune in tecnica farmaceutica e/o con altri principi attivi. Esempi non limitativi di tali composizioni farmaceutiche sono i seguenti.

ESEMPIO 1 a) Flaconi liofilizzati contenenti ciascuno:

3 672 988

glutatione ridotto g 2,50

etilendiammina mi 0,20

— polivinilpirrolidone 40.000 F.U. g 0,125 b) Fiale di solvente contenenti ciascuna:

5 — acqua per preparazioni iniettabili F.U. mi 15

ESEMPIO 2

a) Flaconi liofilizzati contenenti ciascuno:

— glutatione ridotto g 5,00 io — etilendiammina mi 0,40

— polivinilpirrolidone 40.000 F.U. g 0,25

b) Fiale di solvente contenenti ciascuna:

— acqua per preparazioni iniettabili

F.U. mi 30

v

Claims (2)

672 988 2 RIVENDICAZIONI

1. Formulazioni farmaceutiche ad attività protettiva nei confronti degli effetti secondari indotti da cisplatino, contenenti come principio attivo alemeno 2,5 grammi di glutatione ridotto per dose unitaria.

2. Formulazioni secondo le rivendicazione 1-2, contenenti 5 grammi di glutatione ridotto per dose unitaria.