FR2581312A1 - Formulation pharmaceutique et procede pour proteger des malades contre les effets secondaires du cis-platine - Google Patents
Formulation pharmaceutique et procede pour proteger des malades contre les effets secondaires du cis-platine Download PDFInfo
- Publication number
- FR2581312A1 FR2581312A1 FR8606269A FR8606269A FR2581312A1 FR 2581312 A1 FR2581312 A1 FR 2581312A1 FR 8606269 A FR8606269 A FR 8606269A FR 8606269 A FR8606269 A FR 8606269A FR 2581312 A1 FR2581312 A1 FR 2581312A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- cis
- platinum
- grams
- pharmaceutical formulation
- gsh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L'INVENTION SE RAPPORTE A DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES. ELLE CONCERNE LA FORMULATION PHARMACEUTIQUE A ACTIVITE PROTECTRICE A L'ENCONTRE DES EFFETS SECONDAIRES PROVOQUES PAR LE CIS-PLATINE, CARACTERISEE EN CE QU'ELLE CONTIENT COMME PRINCIPE ACTIF AU MOINS 2,5GRAMMES DE GLUTATHION REDUIT PAR DOSE UNITAIRE, EVENTUELLEMENT EN MELANGE AVEC DES EXCIPIENTS D'EMPLOI COURANT DANS LA TECHNIQUE PHARMACEUTIQUE ETOU AVEC D'AUTRES PRINCIPES ACTIFS. UTILISATION DANS LES HOPITAUX.
Description
La nrpsente invention a pour objet une formula-
tion pharmaceutique destinée en particulier à être utili-
sée dans les dispensaires et les hôpitaux, caractérisée
par une dose élevée de glutathion réduit. Plus particu-
lièrement, un objet de l'invention est constitué par une formulation pharmaceutique, destinée en particulier à être utilisée dans les dispensaires ou les hôpitaux contenant, pour chaque dose unitaire, au moins 2,5 g de glutathion réduit, et de préférence 5 g de glutathion réduit, à utiliser comme agent protecteur à l'encontre des effets secondaires (en particulier la néphrotoxicité)
provoqués par le "cis-oletine".
On connaît l'emploi du cis-diamino-dichloro-pla-
tine (CDDP) ou "cis-platine" en chimiothérapie antiblasti-
que. On connaît de même la néphrotoxicité importante
provoquée par le cis-platine au niveau des tubules rénaux.
L'administration de CDDP est aussi effectuée concomitamment
à une hydratation intense des malades par vole intravei-
neuse, hydratation qui précède et qui suit l'injection du médicament et est souvent accompagnée du déclenchement
de diurèse forcée par association avec des diurétiques.
Cependant, ni une hydratation massive ni une diurèse forcée aussi. massive ne réussissent à éviter les désordres
tubulaires de gravité importante consécutifs au traite-
ment par le cis-platine.
Il a été mis en évidence, chez l'animal traité par le cis-platine (F. Zunino, O. Tofanetti et coll.,
Tumori 69, 105-111, 1983) une certaine action néphrouro-
tectrice de la part du glutathion réduit (GSH), relevée sur la base de quelques paramètres (azotémie, taux de créatinine, changement de poids corporel, rapport entre le poids du rein et le poids du corps). On a cependant constaté que même l'administration de doses relativement importantes de GSH (1 g/kg de poids corporel) ne permettait pas d'éviter totalement les troubles tubulaires chez le
rat ou chez la souris.
Par contre, on a maintenant découvert de façon inattendue que le GSH, administré à l'homme en doses élevées (supérieures à un seuil de valeur déterminé et nettement Plus élevées que cel'es utilisées pour d'autres indications) mais beaucoup moins fortes que celles théori- quement déductibles des expériences (encore insuffisantes) effectuées sur des animaux, esten mesure non seulement
de protéger de façon presque totale des troubles tubu-
laires provoqués par le cis-platine, mais de maintenir
en même temps inaltérés les effets thérapeutiques du cis-
platine lui-même.
La constatation surprenante ci-dessus a en outre
été effectuée sur la base de paramètres bien plus sensi-
bles et précis que ceux adoptés dans l'expérimentation sur l'animal, et ceci en déterminant dans l'urine des malades le taux de deux microenzymes, l'alanine-aminopeptidase (AAP) et la N-acétyl- -glucosaminidase (NAG), qui subissent des augmentations très élevées (environ 8 à 10 fois les
valeurs normales) dans le cas précis de troubles tubulaires.
L'importance et la crédibilité des taux de AAP et NAG comme indices de néphrotoxicité ont été mises en évidence par de nombreux auteurs: voir par exemple B.R. Jones et coll., "Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum", Clin. Pharmacol. Ther., 1980, 557; R.L. Sherman et coll. "N-Acetyl-P -Glucosaminidase et t2-Microglobuline - Their Urinary Excretion in Patients with Renal Parenchimal Disease", Arch. Intern. Med. 143f 1183 (1983); B.R. Mayer et coll. "Increased Urinary Enzyme Excretion in Worders Exposed to Nephrotoxic Chemicals",
Amer. Journ. Med. 76, 989 (1984). Par conséquent la pro-
tection contre les troubles tubulaires induits par le cis-
platine, au moyen de l'administration de GSH a été établie par le dosage systématique de AAP et NAG dans les urines
des malades, comme rapporté ci-dessous.
Cn a pris en considératior des sujets de sexe féminin affectés de néoplasie ovarienne pendant divers cycles de traitement avec le cisdiamino-dichloro-platine
(CDDP) à posologie plut8t élevée (90 mg/m2 par voie intra-
veineuse). On a procédé au dosage de AAP et de NAG dans les urines des malades en l'absence de traitement par GHS et en présence d'un tel traitement, effectué avant et/ou après injection de CDDP. (L'administration de GSH a été
effectuée de toute fagon par voie intraveineuse).
Le dosage du microenzyme alanine-aminopeptidase (AAP) a été effectué en déterminant par colorimétrie la
p-nitroaniline que libère l'enzyme en question, en cata-
lysant l'hydrolyse de l'alalanine-p-nitroanilide (voir J.E. Peters et coll., Clin.Chim. Acta 37, 213 (1972); K. Jung et coll., Clin. Chem. 26, 1251 (1980)). Egalement,
la N-acétyl-P -glucosaminidase (NAG) a été dosée par colori-
métrie, par la détermination, dans un milieu alcalin, du p-nitrophénol que libère le microenzyme à partir du p-nitrophényl-N-acétyl-P -Dglucosaminide (voir D. Marhun, Clin. Chim. Acta 73, 453 (1976); T.D. Lockwood et coll., Tox. Appl. Pharmacol. 49, 323 (1979); A.M. Gressner et
coll., Clin. Chim. Acta 124, 315 (1982)).
On a analysé au total 50 cycles de thérapie avec CDDP, avec les résultats résumés ci-après: A. Hydratation seule, sans traitement avec GSH: l'AAP subit une augmentation moyenne d'environ huit fois par rapport aux valeurs normales; la NAG subit une augmentation moyenne d'environ dix fois par rapport
aux valeurs normales.
B. Hydratation + 1 gramme (au total) de GSH administré minutes avant ou après l'injection de cIs-platine: on n'observe aucune action protectrice; le taux des enzymes urinaires AAP et NAG est pratiquement identique à celui présenté par le groupe A. C. Hydratation + 2 grammes (au total) de GSH administré à raison de 1 gramme 15 minutes avant et de 1 gramme 15 minutes après l'injection de cis-platine: on observe une action protectrice assez évidente, puisque le dosage des deux microenzymes révèle une augmentation moyenne de AAP de cinq fois par rapport au niveau normal, et de NAG de sept fois par
rapport au niveau normal.
D. Hydratation + 2,5 grammes (au total) de GSH, admi- nistré également dans ce cas pour moitié 15 minutes avant et pour moitié 15 minutes après l'injection de cis-platine: la protection est plus grande que
dans le cas de C), les taux de AAP et de NAG augmen-
tant en moyenne de trois fois et respectivement de
trois-quatre fois par rapport aux valeurs normales.
E. Hydratation + 5 grammes (au total) de GSH, adminis-
tré selon les critères ci-dessus: le taux moyen..
des deux microenzymes est d'environ le double par
rapport à la normale, ce qui démontre une protec-
tion presque complète des malades.
Il est opportun de souligner, comme on l'a déjà dit précédemment, que même dans le groupe E (et a fortiori dans les précédents), les effets thérapeutiques
de l'administration de cis-platine restent inaltérés.
Etant donné ce qui précède, on peut tirer les conclusion suivantes: a) l'administration de 1 gramme de GSH est sensiblement dépourvue d'efficacité; b) en passant de 2 grammes à 2,5 grammes de GSH, on passe
n seuil posologique critique, puisqu'avec une augmen-
tation de 25 % de GSH, on obtient une diminution de % du taux de AAP, et directement de 50 % environ du taux de NAG; c) la dose de GSH efficace dans la protection de la néphrotoxicité induite par le cis-platine est nettement supérieure aux doses de GSH utiliséespour d'autres indications thérapeutiques; en même temps, elle est inférieure d'au moins un ordre de grandeur par rapport à celle qui, chez l'animal, exerce une protection par
ailleurs encore insatisfaisante.
Un aspect essentiel de l'invention est donc constitué par des compositions Pharmaceutiques, destinées en particulier à être utilisées dans les dispensaires et hipitaux, adaptées à la protection contre les effets secondaires induits par le cis-platine (en particulier la néphrotoxicité), contenant une quantité de glutathion réduit non inférieure à 2,5 grammes par dose unitaire, de préférence 5 grammes par dose unitaire, éventuellement en mI.ange avec des excipients d'emploi courant dans la technique pharmaceutique et/ou avec d'autres principes actifs. Des exemples non limitatifs de telles compositions
pharmaceutiques sont les suivants.
EXEMPLE 1
a) Flacons lyophilisés contenant chacun: - glutathion réduit 2,50 g éthylènediamine 0,20 ml - polyvinylpyrrolidone 40 000 (qualité du Codex) 0,125 g b) Ampoules de solvant contenant chacune: - eau pour des préparations injectables (Codex) 15 ml
EXEMPLE 2
a) Flacons lyophilisés contenant chacun: - glutathion réduit 5,00 g éthylènediamine 0,40 ml - polyvinylpyrrolidone 40 000 (Codex) 0,25 g b) Ampoules de solvant contenant chacune: - eau pour des préparations injectables (Codex) 30 ml
Claims (3)
1. Formulation pharmaceutique à activité pro-
tectrice à l'encontre des effets secondaires provoqués par le cis-Dlatine, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins 2,5 grammes de glutathion réduit par dose unitaire, éventuellement en mélange avec
des excipients d'emploi courant dans la technique pharma-
ceutique et/ou avec d'autres principes actifs.
2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle exerce une activité protectrice
à l'encontre de la néphrotoxicité provoquée par le cis-
platine.
3. Formulation selon les revendications 1 et
2, caractérisée en ce qu'elle contient 5 grammes de glu-
tathion réduit par dose unitaire.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20591/85A IT1200467B (it) | 1985-05-06 | 1985-05-06 | Formulazione farmaceutica |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2581312A1 true FR2581312A1 (fr) | 1986-11-07 |
FR2581312B1 FR2581312B1 (fr) | 1992-05-29 |
Family
ID=11169266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR868606269A Expired - Lifetime FR2581312B1 (fr) | 1985-05-06 | 1986-04-30 | Formulation pharmaceutique et procede pour proteger des malades contre les effets secondaires du cis-platine |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE904717A (fr) |
CH (1) | CH672988A5 (fr) |
DE (1) | DE3615313A1 (fr) |
FR (1) | FR2581312B1 (fr) |
GB (1) | GB2174905B (fr) |
HK (1) | HK69890A (fr) |
IT (1) | IT1200467B (fr) |
LU (1) | LU86414A1 (fr) |
NL (1) | NL8601157A (fr) |
SE (1) | SE8602060L (fr) |
SG (1) | SG62190G (fr) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01203334A (ja) * | 1988-02-08 | 1989-08-16 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 白金を含有する薬剤の副作用軽減剤 |
DE59103442D1 (de) * | 1990-08-20 | 1994-12-08 | Ohlenschlaeger Gerhard | Therapeutisch wirksames stoffgemisch aus glutathion- und anthocyan-verbindungen. |
US5925620A (en) * | 1990-08-20 | 1999-07-20 | Ohlenschlaeger; Gerhard | Therapeutically active mixture of glutathione and anthocyanin compounds |
ITMI20052449A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | Cell Therapeutics Europe Srl | Nuovi bis-platino complessi ad attivita' antitumorale |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3866M (fr) * | 1964-07-08 | 1966-01-24 | Rocal | Médicament a base de dérivé du pyrocatéchol. |
FR5565M (fr) * | 1964-09-28 | 1967-11-27 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0087865B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-10-01 | Efamol Limited | Composition pharmaceutique |
-
1985
- 1985-05-06 IT IT20591/85A patent/IT1200467B/it active
-
1986
- 1986-04-30 FR FR868606269A patent/FR2581312B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-30 CH CH1766/86A patent/CH672988A5/it not_active IP Right Cessation
- 1986-04-30 LU LU86414A patent/LU86414A1/fr unknown
- 1986-05-05 SE SE8602060A patent/SE8602060L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-05-05 BE BE2/60978A patent/BE904717A/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 GB GB8610970A patent/GB2174905B/en not_active Expired
- 1986-05-06 NL NL8601157A patent/NL8601157A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 DE DE19863615313 patent/DE3615313A1/de not_active Ceased
-
1990
- 1990-07-26 SG SG621/90A patent/SG62190G/en unknown
- 1990-09-06 HK HK698/90A patent/HK69890A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3866M (fr) * | 1964-07-08 | 1966-01-24 | Rocal | Médicament a base de dérivé du pyrocatéchol. |
FR5565M (fr) * | 1964-09-28 | 1967-11-27 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 99, no. 11, 12 octobre 1983, page 27, résumé no. 82122x, Columbus, Ohio, US; F. ZUNINO et al.: "Protective effect of reduced glutathione against cis-dichlorodiammine platinum(II)-induced nephrotoxicity and lethal toxicity", & TUMORI 1983, 69(2), 105-11 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8520591A0 (it) | 1985-05-06 |
HK69890A (en) | 1990-09-14 |
BE904717A (nl) | 1986-09-01 |
LU86414A1 (fr) | 1986-09-02 |
SE8602060D0 (sv) | 1986-05-05 |
NL8601157A (nl) | 1986-12-01 |
GB2174905A (en) | 1986-11-19 |
GB8610970D0 (en) | 1986-06-11 |
GB2174905B (en) | 1989-09-20 |
SE8602060L (sv) | 1986-11-07 |
SG62190G (en) | 1990-09-07 |
DE3615313A1 (de) | 1986-11-20 |
FR2581312B1 (fr) | 1992-05-29 |
IT1200467B (it) | 1989-01-18 |
CH672988A5 (fr) | 1990-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Protective effect of nitric oxide on development of acute pancreatitis in rats | |
Guo et al. | Anti-fibrotic effects of puerarin on CCl4-induced hepatic fibrosis in rats possibly through the regulation of PPAR-γ expression and inhibition of PI3K/Akt pathway | |
US20060135422A1 (en) | Use of angiotensin receptor blockers (ARBs) to treat diseases associated with excess ACE | |
US20140079830A1 (en) | Methods for improving thyroid function in a subject | |
AU2013218690A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for idiopathic inflammatory myopathies | |
Ecobichon et al. | Acute fenitrothion poisoning. | |
Kim | The mechanism of the NLRP3 inflammasome activation and pathogenic implication in the pathogenesis of gout | |
Das | Bioactive lipid-based therapeutic approach to COVID-19 and other similar infections | |
EP2648704A1 (fr) | Composition antimicrobienne | |
Murina et al. | Alpha lipoic acid plus omega-3 fatty acids for vestibulodynia associated with painful bladder syndrome | |
EP0284588B1 (fr) | Préparation pharmaceutique à base d'indométacine | |
FR2581312A1 (fr) | Formulation pharmaceutique et procede pour proteger des malades contre les effets secondaires du cis-platine | |
Weisinger et al. | The effect of captopril or enalaprilic acid on the Na appetite of Na‐deplete rats | |
US20220331357A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of pancreatitis | |
Zeldowicz et al. | Long-term therapy of Parkinson's disease with amantadine, alone and combined with levodopa | |
FR2513122A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base d'extraits d'algues, et formulations correspondantes | |
Butler et al. | Angiotensin II-mediated catecholamine release during the pressor response in rats | |
EP0732918B1 (fr) | Solution injectable de fluorure de benzalkonium | |
FR2485371A1 (fr) | Nouvelle composition a usage therapeutique a base de lysine et d'arginine | |
Gamaluddin et al. | A clinical study of acute hydrogen cyanamide toxicity in the period between 2006-2009 in the Poison Control Center, Ain Shams University | |
EP0306377A1 (fr) | Nouvelles compositions d'éléments minéraux et/ou oligoéléments et leur procédé de préparation | |
Gray et al. | Studies On the Inhibition of Xanthine Oxidase. | |
EP1317922A1 (fr) | Preparation antipyretique renfermant du xylitol | |
Winkler et al. | Minimum dosage of thiourea, given together with iodine medication, necessary for the production and maintenance of a remission in hyperthyroidism | |
Liu et al. | Brain ANG II and prostaglandins mediate the pressor response after central blockade of nitric oxide synthase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CD | Change of name or company name | ||
ST | Notification of lapse |