L'invention concerne le 2-benzyl-3-(3-diméthyl-aminopropylthio )-2H-indazol (1), ainsi que son sulfoxyde (II) et son sulfone (III), répondant aux formules générales I, II et III suivantes :
<EMI ID=1.1>
Les composés de l'invention (que l'on désignera dans la suite comme les "produits"), appartiennent à la classe des indazols substitués par des groupes 2-alcoyl-3-alcoylthio.
Cette classe de composés n'a pas encore été décrite jusqu'à présent ; pour une information complète à ce sujet, voir :
L. Baiocchi et al. (Synthesis, (9), 1978 p. 633 à 648.
Les composés qui se rapprocheraient le plus étroitement des produits décrits dans l'invention sont les dérivés l-alcoyl-3-alcoyloxy des indazols, tels que la benzydamine
(G. Palazzo, brevet U.S. N[deg.] 3 318 905 du 9 mai 1967), et un dérivé l-alcoyl-3-alcoylthio indazolique (T. Kuroda et al., Japan Kokai 75 130 759 du 16 octobre 1975).
Entre ces derniers et les "produits", il existe toutefois des différences essentielles, à la fois sur le plan physico-chimique et sur le plan pharmacologique.
Par rapport à la benzydamine, par exemple, le composé (1) présente un spectre de fluorescence, en solution aqueuse, 100 fois moins intense (benzydamine : excitation à
311 nm, émission à 360 nm -composé (1) : excitation à 320 nm :
<EMI ID=2.1>
Les études pharmacologiques exécutées sur des animaux de laboratoire ont montré que les "produits" possèdent une activité anti-inflammatoire, qui se manifeste à la fois par la voie topique ou locale et par la voie systématique, ainsi qu'une activité anesthèsique locale et une activité désinfectante, qui se manifestent seulement après une application topique. Par rapport à la benzydamine et aux dérivés 1-alcoyl3-alcoylthio mentionnés plus haut, les "produits"possèdent, comme on le décrira mieux plus loin, un rapport plus favorable entre l'activité pharmacologique et les effets irritants ou toxiques, qui favorise et élargit les perspectives d'utilisation de ces "produits".
En sa basant sur ces résultats, on peut leur prédire un intêret thérapeutique dans les troubles courants du type inflammatoire aussi bien par la voie topique que par la voie systématique. En administrations locales, les activités anesthésiques locales et désinfectantes constituent un appréciable complément de l'activité inflammatoire, car beaucoup de troubles inflammatoires s'accompagnent de phénomènes pénibles d'hyperesthésie et d'infection.
Les études de laboratoire ont été conduites en utilisant les tests suivants :
Activité anti-inflammatoire :
Pour la voie systématique, on a étudié l'activité anti-inflammatoire en utilisant la méthode de l'oedème plantaire chez le rat, suivant la méthode de Winter et al. (C. A. Winter, E. A. Risley G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
111 544, 1962). Outre la carragénine, on a utilisé, comme agents phlogogènes, la levure de bière (5 %), et l'on a préparé un produit homogène à partir de tissus de liaison suivant la méthode de Zucker & Borrelli (M. B. Zucker, J. Borrelli, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 109, 779, 1962). Comme produits de référence, on a utilisé l'acide acétylsalicylique, la phénylbutazone, l'indométacine, et la benzydamine. Ces produits pharmaceutiques ont été administrés oralement, 30 minutes avant l'injection d'agent irritant.
Sur les trois agents irritants utilisés, les "produits" ont fait preuve d'un effet antiinflammatoire statistiquement significatif, à partir de la dose :le 60 mg/kg p. o..A doses plus fortes, les effets de "produits" s'accroissent, montrant une bonne corrélation entre la dose
<EMI ID=3.1>
La benzydamine a donné des résultats positifs à dose plus forte dans le rapport de 1 :2. L'indométacine est active seulement dans le test à la carragénine, ce qui est bien conforme à ce qui avait été précédemment rapporté par Winter et al. (1962), alors qu'elle est sans effet dans le test à la levure de bière et dans les tests par tissus homogénéisés. La phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique sont aussi actifs avec la carragénine, mais non avec la levure de bière et les tissus homogénéisés. Les doses actives de ces deux produits pharmaceutiques sont comparables à celles des trois "produits" cités ici.
On peut par suite en conclure que ces derniers présentent un plus large spectre d'effets anti-inflammatoires que l'indométacine, la phénylbutazone et l'aspirine. Ils présentent en outre, par rapport à la benzydamine, l'avantage d'une activité anti-inflammatoire plus notable.
Topiquement, les "produits" ont été étudiés en utilisant les mêmes tests que l'on a décrits ci-dessus ; on les a appliqués localement sous la forme d'un onguent à la
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en commun avec l'agent irritant. Comme produit de référence, on a utilisé la benzydamine, pour laquelle il a déjà été décrit des utilisations de type local analogues à celles que l'on prévoyait pour les "produits". Ces derniers ont fait preuve de leur activité anti-inflammatoire à la fois quand on les a utilisés en onctions sur la patte et quand on les a injectés localement. Dans ce dernier cas, la dose active s'est située entre 0,032 et 0,064 mg/kg. Il existe ainsi, entre les doses actives par la voie orale et les doses actives topiquement, un rapport d'environ 1000 : 1 qui montre que les "produits" inhibent le processus inflammatoire par des mécanismes locaux.
La benzydamine s'est montrée environ deux fois moins active que les produits.
Action anesthésique locale - On a utilisé le test classique d'anesthésie locale sur l'oeil du lapin et le test d'infiltration dans la queue de la souris (C. Bianchi,
J. Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, 290, 1954).
Avec la première de ces deux méthodes, on détermine non seulement l'activité anesthésique locale, mais aussi la capacité de pénétration par les membranes muqueuses ; avec la seconde d'autre part, on détermine l'activité anesthésique indépendamment de la capacité de pénétration dans les tissu,
du fait que le composé pharmaceutique est injecté à l'intérieur même des tissus.
Quand les deux chiffres se rapprochent l'un de l'autre de plus en plus, on peut en conclure que la pénétration de l'agent pharmaceutique dans les tissus est bonne. Les "produits" se sont montrés actifs dans les deux tests à la même concentration, c'est-à-dire à 0,1 %.
Ces résultats indiquent qu'ils possèdent de très bonnes caractéristiques de pénétration dans les tissus. La benzydamine montre une activité qui est la moitié de celle des "produits", tout en montrant un comportement analogue en ce
qui concerne la pénétration dans les tissus.
Dans les mêmes conditions expérimentales, l'indométacine, la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique, d'autre part, montrent un défaut total d'effets anesthésiques locaux.
<EMI ID=5.1>
sique local, on a étudié l'effet d'irritation locale qui se manifeste de lui-même avec des phénomènes d'oedème et de rougissement, respectivement dans l'oeil, dans le cas d'anesthésie locale du lapin et sur la queue, en cas d'anesthésie par infiltration chez la souris. Les "produits" n'ont provoqué aucun phénomène local d'irritation même à des doses doubles
de celles où ils possèdent des effets anesthésiques locaux.
Avec la benzydamine, d'autre part, on a observé la concordance entre les doses ayant des effets anesthésiques locaux et les doses provoquant une irritation.
Action désinfectante - On a utilisé le test courant en cuvette sur un terrain de culture solide. On a étudié les microorganismes suivants : Escherichia Coli, Streptococcus Aureus et Faecalis, Klebsellia Pneumoniae, Pseudomonas Aerouginosa,
<EMI ID=6.1>
Les "produits" ont exercé une action anti-microbienne non spécifique c'est-à-dire du type désinfection, commençant avec une concentration de 0,05 %. La benzydamine a exercé un effet similaire, qualitativement et quantitativement. D'autre part les phénylbutazone, indométacine et acide acétylsalicylique se sont montrés inactifs.
Action ulcéroqène - Les "produits" n'ont montré aucun effet ulcércgène jusqu'à la dose de 250 mg/kg p. o., quand on les a étudiés sur le rat, en utilisant les conditions décrites par Cioli et al. (V. Cioli, B. Silvestrini, F. Dordoni, Exp. mol. Pathol. 6, 68, 1967).
Les données pharmacologiques indiquent ainsi que les "produits" sont des agents pharmaceutiques qui possèdent principalement des effets anti-inflammatoires. Ils se différencient ainsi nettement des agents dits analogues à l'aspirine aussi bien en raison de l'absence d'effets ulcérogène sur la membrane muqueuse gastro-intestinale qu'en raison de leur plus grande efficacité par la-voie orale.
On peut préparer le 2-benzyle-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazol (1) par différentes synthèses que l'on peut subdiviser en quatre types différents.
A) Par alcoylation des 2-benzyl-indazoline-3-thione
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246 à 258, 1970), d'après le schéma suivant :
<EMI ID=8.1>
où X est un groupe approprié que l'on peut remplacer. La nature de X peut varier et le choix dépend de raisons d'opportunité, telles que la 'facilité que l'on a pour se procurer les substrats afférents, les problèmes d'installations et la sécurité du travail.
Il peut être par exemple un halogène (Cl en particulier), un ester sulfonique,
<EMI ID=9.1>
ou même un groupe hydroxy si l'on opère en présence d'un catalyseur approprié.
<EMI ID=10.1>
Les conditions de la réaction pourront varier suivant le;groupe remplaçable que l'on aura choisi.
On pourra ainsi transformer le 2-benzylindazoline-3-thione en l'anion correspondant, la réaction pouvant s'effectuer dans des solvants organiques polaires ou non-polaires très variés, ou dans une double phase eau-solvant.
Les modalités permettant d'obtenir l'anion seront choisies en fonction du solvant ainsi que de la facilité de se procurer et de manipuler la base que l'on utilisera. Il sera ainsi possible de mettre en suspension un sel alcalin,
<EMI ID=11.1>
préparé par les techniques standard, dans un. solvant organique et en ajoutant une solution dans le même solvant ou dans un autre solvant compatible avec lui, de 3-chloropropyl-N;N'-
<EMI ID=12.1>
qui sont connus,. En variante, il sera possible de former l'anion in situ, par exemple en mélangeant les deux composants de la réaction dans un solvant, en présence d'un carbonate alcalin.
La réaction peut s'opérer dans une phase
unique en utilisant un solvant polaire tel que l'éthanol.
Dans ce cas. il sera possible d'utiliser le sel de sodium
<EMI ID=13.1>
en l'ajoutant à une solution équimolaire d'un éthylate alcalin.
Enfin, il est aussi possible de traiter une solution aqueuse du sel de sodium de 2-benzyl (in.dazoline-3thione (IV) avec une solution dans un solvant organique approprié de l'agent alcoylant en présence d'un agent de transfert de phase.
D'autre part, il n'est pas toujours nécessaire de
<EMI ID=14.1>
correspondant.
Deuils le cas particulier où X = Ci, si l'on désir*
<EMI ID=15.1>
-2H-indazol (I), il est possible de faire réagir la 2-benzyl- <EMI ID=16.1>
chloropropyl-N,N-diméthylamine dans un solvant organique
<EMI ID=17.1>
rature du reflux du solvant. lui-même. Si le solvant choisi est un solvant non-polaire, le chlorhydrate de (I).. se séparera directement tel que au cours de la réaction, pendant que, si le solvant est polaire, le chlorhydrate cristallisera en général quand la solution refroidira à la fin de la réaction.
On pourra aussi, si l'on utilise comme groupe remplaçable le groupe OH, opérer la réaction sur le thiol non-salifié et en présence de catalyseurs appropriés. Comme catalyseurs, on aura avantage à utiliser le dicyclohexylcarbodiimide et une petite quantité de chlorure cuivreux.
Comme le verront nettement les personnes compétentes, on pourra choisir d'autres conditions de réaction, de temps et de température par exemple, d'un cas à l'autre, en fonction des réactions spéciales choisies et des installations dont on dispose pour les réaliser.
Les températures maximum utilisables seront naturellement celles du point d'ébullition du solvant, à la pression atmosphérique, pendant qu'il ne sera pas nécessaire de faire descendre les températures en-dessous de la température ambiante.
Pour des raisons pratiques, la durée de réaction pourra varier entre quelques minutes (pour des réactions opérées à des températures élevées et dans un appareil à marche continue) et un maximum de 18 heures dans les cas les plus défavorables.
B) En variante, on pourra obtenir le 2-benzyl-3-
(3-dyméthylaminopropylthio)-2H-indazol (1) par l'action du 3-diméthylaminopropylthiol sur un 2-benzyl-3-halo-indazol (V) d'après le schéma suivant :
<EMI ID=18.1>
Comme dans les réactions du type A, dans ce cas aussi, les conditions de la réaction, solvant, température, durée, varieront en fonction de la technique particulière que l'on aura choisie, et on aura généralement avantage à agir sur l'anion du 3-diméthylaminopropylthiol.
Le 2-benzyl-3-chloro-indazole a été décrit dans la littérature, alors que le 3-bromo peut être préparé par des procédés standard en partant du 2-benzyl-l,2-dihydro-3H-indazol3-one déjà connu.
C) Un troisième type de synthèse du 2-benzyl-3-
(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazole (I) est illustré par le schéma suivant :
<EMI ID=19.1>
Dans ce cas aussi X peut être un halogène, ou un dérivé ester sulfonique ou peut aussi être-un OH.
Dans le cas particulier où X = Cl, on utilisera comme intermédiaire le 2-benzyl-3-(3-chloropropylthio)-indazol
(VIa) que l'on peut se procurer facilement.
a
Le 2-benzyl-indazoline-3-thione (IV) réagit en fait
<EMI ID=20.1>
base appropriée pour les salifier, aussi bien dans les solvants polaires que non-polaires, pour donner le 2-benzyl-3-(3-chloropropylthio)-indazol (VI ) avec de bons rendements.
Pour X = OH, on prépare le 2-benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)-indazol par l'action du 3-chloropropanol sur le
<EMI ID=21.1>
transformé en le dérivé sulfonyle par les techniques courantes.
Le composé (VI) (X = halogène ou ester sulfonique) réagit avec des solutions de diméthylamine aussi bien dans les solvants polaires que non-polaires pour donner (I) sous forme
de chlorhydrate.
On peut aussi naturellement utiliser le diméthylamine gazeuse, mais en général, à moins d'utiliser des installations spéciales, il est moins avantageux, comme le comprendront facilement les personnes compétentes.
Quand dans (VI), X = OH, la réaction avec la diméthylamine demande un catalyseur tel que le dicyclohexylcarbodiimider déjà mentionné pour la synthèse du type A.
Ce même type de synthèse est applicable pour la préaration du sulfoxyde (II) et du sulfone (III) correspondants à (I). En fait, on peut avec des peracides oxyder (VI) en sulfoxyde ou sulfone (VII et VIII) correspondants, suivant le peracide utilisé et les conditions choisies pour la réaction. Sous l'effet de la diméthylamine, dans des conditions similaires à ce qui a été décrit pour la préparation de (I), on peut obtenir (II) et (III) à partir de (VII) et de (VIII) :
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D) Le 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2Hindazol (I) peut enfin être obtenu par la réduction de l'amide
(IX) au moyen d'un agent réducteur approprié tel que par exemple l'hydrure de lithium-aluminium :
<EMI ID=23.1>
L'amide (IX) est à son tour préparé par l'action du 3-chloro-N,N-diméthyl-propanamide sur l'anion du 2-benzy'-indazoline-3-thione (IV) aussi bien dans des solvants polaires que non-polaires.
Les composés (I), (II), et (III) peuvent être utilisés dans la thérapeutique aussi bien sous la forme de bases que sous la forme de sels d'acides pharmacologiquement compatibles. Les personnes compétentes connaissent ces sels qui peuvent être minéraux (comme les chlorhydrate , sulfate, phosphate, nitrate, etc) ou organiques (maléate, citrate, tartrate, etc. ) .
En se basant sur des informations pharmacologiques, les "produits" trouvent leur usage thérapeutique sous l'un des formes pharmaceutiques appropriées bien connues des personnes compétentes : la formulation pharmaceutique variera en fonctions des différentes indications.
Ainsi, pour l'administration systématique, dans les désordres inflammatoires courants, on utilisera un ou plusieurs des "produits", sous forme de comprimés, d'ampoules, ou de suppositoires ou sous une autre forme quelconque, en doses entre 10 et 100 mg, trois fois par jour, l'administration pouvant se faire par voie orale, parentérale ou rectale.
Pour l'administration topique, il est prévu une utilisation différenciée, par exemple sous une ou plusieurs des formes pharmaceutiques suivantes :
a) lavage de la bouche (0,05 à 0,20 % dans les troubles inflammatoires de la cavité orale) :
b) onction (1 à 5 % dans l'onguent) dans les formes inflammatoires des articulations et de l'appareil musculaire et squelettique en général :
c) lavage gynécologique (0,05 à 2 %) dans les désordres inflammatoires de l'appareil génital externe et du vagin :
d) crème proctologique (0,5 à 2 %) dans la proctite et les infections hémorroïdales :
ou sous toute autre forme, appropriée pour des usages particuliers, connue des personnes compétentes.
Les exemples non-limitatifs suivants permettront une meilleure compréhension de l'invention.
Exemple I .
On dissout, dans une solution de 3,3 g de sodium
(0,14 mole) dans 350 ml de méthanol, 34,5 g (0,14 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione.
Quand la dissolution est totale, on fait évaporer le méthanol, complètement, sous pression réduite et sur un bain-marie. Le sel de sodium sec ainsi obtenu est mis en suspension dans 370 ml de toluène contenant 21,7 g (0,17 mole)
de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine. On fait bouillir le mélange en agitant vigoureusement pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange, lave la phase organique avec de l'eau et fait évaporer le solvant. Le résidu (45,6 g) est une huile légèrement jaunâtre que l'on dissout dans l'éther anhydre. A
la solution obtenue, on ajoute une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique anhydre en solution dans l'éther.
On recueille par filtration:le chlorhydrate ainsi obtenu et le fait recristalliser à partir d'isopropanol.
Rendement : 44,5 g (87,8 %) : p. f. 152 à 153 [deg.]C.
<EMI ID=24.1>
En libérant la base et en la salifiant avec les acides respectifs par les techniques.standard, il est possible
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
maléate p. f. 114 à 116[deg.]C, le mésylate p. f. 127 à 130 [deg.]C.
Exemple 2 :
<EMI ID=27.1>
sodium (0,0041 mole). On ajoute ensuite, dans l'ordre, 1 g
(0,0041 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione, et 0,6 g
(0,0041 mole) de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine.
On traite le mélange au reflux pendant 2 heures et le verse dans un excès d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec de l'hexane. Le résidu que l'on obtient en éliminant le solvant est transformé en chlorhydrate comme il est décrit dans l'exemple 1.
<EMI ID=28.1>
Exemple 3 :
On traire au reflux, pendant deux heures, un mélange formé de 10 ml de NaOH 2N (0,02 mole), 2,4 g (0,01 mole) de
<EMI ID=29.1>
solution contenant, dans du xylène, 1,82 g (0,015 mole) de
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
l'acide chlorhyirique anhydre et sépare le chlorhydrate que l'on fait recristalliser à partir d'isopropanol.
<EMI ID=32.1>
Exemple 4 :
On met en suspension dans 50 ml de toluène le sel de sodium de 2-benzyl-indazoline-3-thione (5,26 g, 0,02 mole), préparé suivant l'exemple 1. On y ajoute ensuite une solution dans l'éther de paratoluènesulfonate de 3-diméthylaminopropanol, contenant 6,5 g de ce composé (0,02 mole) et 50 ml d'éthyléther, et l'on traite le mélange au reflux en agitant pendant 7 heures.
A la fin du cycle de chauffage, on extrait le mélange réactionnel avec 50 ml de HCL 2N, sépare la phase aqueuse et la rend basique au moyen de NaOH. L'huile qui se
sépare est extraite avec de l'éthyléther. La solution dans l'éther obtenue est ensuite traitée directement avec une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique anhydre. On filtre le chlorhydrate obtenu et le fait recristalliser à partir de l'éthanol. On obtient 3,8 g (52,6 %) de produit : p. f. 152 à
153[deg.]C.
Exemple 5 :
On dissout 6 g (0,025 mole) de 2-benzyl-indazoline3-thione dans 24,3 ml d'une solution dans le xylène contenant
<EMI ID=33.1>
traite le mélange au reflux pendant 2 heures, refroidit, et élimine le solvant par décantation. Le résidu gommeux est repris par l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que, à la suite d'un grattage, la cristallisation se produise. Le solide ainsi obtenu est recueilli par filtration et on le fait recristalliser à partir de l'isopropanol.
Rendement : 5 g (55,5 %) : p. f. 151 à 152[deg.]C.
Exemple 6 :
On chauffe pendant deux heures à 90[deg.]C, en agitant, sous atmosphère d'azote, un mélange de 2,5 g (0,012 mole') de dicyclohexylcarbodiimide, 1 g (0,01 mole) de 3-diméthylaminopropanol et 25 mg de CuCl. On y ajoute ensuite une suspension de 2,4 g (0,01 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione dans
10 ml de toluène. On traite le mélange au reflux pendant 9 heures et dilue ensuite le mélange réactionnel avec du benzène et extrait avec 20 ml d'HCl 2N. L'extrait acide est rendu alcalin avec NaOH et l'on recueille le résidu huileux qui se sépare et le transforme en chlorhydrate suivant les techniques qui ont été déjà décrites dans les exemples précédents.
On obtient 2 g (55,3 %) de chlorhydrate : p. f.
151 à 153[deg.]C.
Exemple 7 :
On porte à son point d'ébullition une suspension contenant 12 g (0,0049 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione
et 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium dans 120 ml de xylène. On y ajoute ensuite lentement, en environ 30 min,
24,3 ml d'une solution à 25 % de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine
(0,05 mole) dans le xylène. Après avoir fait bouillir le
mélange pendant 3 heures, on le refroidit et le lave avec de l'eau. Le résidu que l'on obtient après élimination du solvant est transformé en chlorhydrate par la technique décrite dans l'exemple 1. On obtient 10 g (55,3 %) de produit : p. f. 150
à 151[deg.]C.
Exemple 8 :
A une solution de 0,5 (0,02 pole) de sodium dans
50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,3 g (0,01 mole) de 2-benzyl3-chloro-indazole et ensuite 1,6 g (0,01 mole) de chlorhydrate
de 3-diméthylaminopropanethiol. On fait bouillir le mélange pendant 16 heures, et, après refroidissement, le verse dans
100 ml d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec de l'éther, et transforme le résidu, que l'on obtient après élimination
du solvant, en chlorhydrate, comme il est décrit dans l'exemple 1.
Rendement : 1, 4 g (39 %) : p. f. 150 à 153[deg.]C.
Exemple 9 :
<EMI ID=34.1>
On dissout 44,3 g (0,185 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione dans une solution de 12,9 g (0,230 mole) de KOH dans 500 ml d'eau. Quand la dissolution est totale, on ajoute
31,9 g (0,203 mole) de l-bromo-3-chloropropane. On chauffe le mélange tout,en agitant, sur un bain-marie, pendant 3 heures et refroidit ensuite. On extrait l'huile qui se forme avec de l'éther : le résidu que l'on obtient après élimination du sol-
<EMI ID=35.1>
présente, en résonance magnétique nucléaire, une structure conforme à ce que l'on attendait.
<EMI ID=36.1>
On dépose dans un tube à essais que l'on ferme 5,5 g du produit précédent (0,017 mole) avec 15 ml' d'une solution de diméthylamine dans le toluène (concentration 10 % :
0,033 mole). On chauffe le tube à essais pendant 6 heures à
140[deg.]C et le refroidit ensuite. On verse le mélange réactionnel . dans de l'eau et sépare la phase organique. De cette phase on précipite le chlorhydrate, comme il est décrit dans l'exemple 1.
Rendement : 4 g (65 %) : p. f . 150 à 153 [deg.]C .
Exemple 10 :
<EMI ID=37.1>
A une solution de 0,92 g (0,04 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 9,6 g (0,04 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione. On élimine l'éthanol sur un bainmarie, sous pression réduite, et met en suspension le sel sodique sec ainsi obtenu dans 50 ml de 3-chloropropanol. On chauffe le mélange pendant 3 heures, sous agitation, dans un
<EMI ID=38.1>
chauffage, on verse le mélange dans de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait à l'éther est séché et l'on élimine le solvant sous un vide poussé tout en chauffant sur un bain d'huile à 130[deg.]C pour éliminer aussi l'excès de 3-chloropropanol qui a été extrait avec l'éther.
On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.
L'huile obtenue (7,3 g, rendement 61 %) qui tenci à se décomposer si l'on essaye de la distiller, montre, par analyse élémentaire et par le spectre de résonance magnétique nucléaire qu'elle est constituée de 2-benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)-indazol pratiquement pur.
b) A une solution de 3 g (0,01 mole) du produit précédent dans 15 ml de pyridine, on ajoute 1,9 g (0,01 mole) <EMI ID=39.1>
pendant 3 heures à la température ambiante sous agitation, le verse dans un mélange d'eau et de glace, et extrait l'huile
qui se sépare avec de l'éthyléther. L'huile que l'on obtient en éliminant le solvant est dissoute dans 20 ml d'une solution à
10 % (0,044 mole) de diméthylamine dans le toluène et on chauffe la solution obtenue pendant 16 heures dans un tube à essais fermé. A la fin du cycle de chauffage, on extrait la solution dans le toluène avec un volume égal de HC1 2N, et rend basique
<EMI ID=40.1>
et l'on ajoute à cette solution dans l'éther de l'HCl gazeux. Le chlorhydrate qui précipite est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'isopropanol-isopropyléther.
Rendement : 2 g (55 %) : p. f. 149 à 152[deg.]C.
Exemple 11 :
Dans un tube en Pyrex de dimensions appropriées, on dépose 2,5 g (0,012 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, 2,98 g
<EMI ID=41.1>
25 mg de CuCl.
On chauffage le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 120[deg.]C. On y ajoute 20 ml d'une solution à
10 % de diméthylamine (0,044 mole) dans le toluène. On scelle le tube à la flamme et le chauffe pendant 9 heures à 130[deg.]C.. A la fin du cycle de chauffage, on ouvre le tube et dilue le mélange réactionnel avec du toluène, puis extrait avec HC1 2N. La solution acide est rendue basique et l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther. On dissout le résidu que l'on obtient après avoir éliminé le solvant dans de l'éther anhydre et le transforme en chlorhydrate comme il est décrit dans l'exemple 1.
<EMI ID=42.1>
Exemple 12 :
On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 7,6 g
(0,06 mole) de chlorure de 3-chloro-propionyl dans 60 ml d'une solution à 10 % de diméthylamine (0,12 mole) dans le toluène, pendant que l'on refroidit avec un mélange glace et eau. Après avoir agité pendant 1 heure pendant que l'on refroidit continuellement avec la glace et l'eau, on filtre la solution
(solution A).
A une suspension de 13,15 g (0,05 mole) de sel de sodium de 2-benzyl-indazoline-3-thione, préparée suivant l'exem-
<EMI ID=43.1>
on ajoute goutte à qoutte, en une demi-heure, la solution A. On traite le mélange au reflux pendant encore 5,5 heures puis
<EMI ID=44.1>
solvant, le résidu (16,6 g : rendement 89 %) montre un spectre de résonance magnétique nucléaire qui concorde bien avec la structure (IX).
On dissout 4,5 g (0,01 mole) du produit précédent dans 20 ml d'éther anhydre. On ajoute cette solution goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau et de la glace, à une suspension de 0,4 g (0,01 mole) de LiAlH4 dans
40 ml d'éther anhydre. Cette addition terminée, on traite le mélange au reflux pendant 4 heures. On décompose l'excès d'hydrure par les techniques habituelles, et le chlorhydrate précipite directement de la solution dans l'éther obtenue.
Rendement : 3,2 g (88,5 %) : p. f. 151 à 152[deg.]C.
Exemple 13 :
<EMI ID=45.1>
cette solution, on ajoute graduellement, après refroidissement,
<EMI ID=46.1>
dans du chloroforme. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, la solution obtenue est lavée avec une solution à 10 % de carbonate de sodium et ensuite avec de l'eau. Après élimination du solvant, le résidu montre, après recristallisation à partir de l'acétate d'hexane-éthyle, un point de fusion de 76 à 78[deg.]C. Rendement 14 g (82,3 %).
On chauffe 10,1 g (0,032 mole) du produit précédent dans un tube fermé, pendant 4 heures, à 120[deg.]C, avec 100 ml d'une solution à 5 % (0,11 mole) de diméthylamine dans le toluène. A la fin du cycle de chauffage, on lave la solution dans le toluène avec de l'eau, puis soumet à une extraction avec 100 ml d'HCl N. On sépare la phase aqueuse et la rend basique avec NaOH ; l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther, et on fait évaporer le solvant. Le résidu (7,5 g) est dissous dans l'éthanol absolu, puis l'on ajoute à la solution 2,68 g d'acide maléique. Le maléate, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-alcool absolu, montre un point de fusion de 147 à 149[deg.]C. Rendement : 6 g (42,5 %).
Exemple 14 :
Sulfone de 2-benzvle-3-(3-diméthylamino-propylthio)-2H-indazol
On dissout 16,2 g (0,051 mole) de 2-benzyl-3-
(3-chloropropylthio)-indazol, dans 60 ml d'acide acétique. A cette solution, on ajoute 20 ml de peroxyde d'hydrogène (concentration 30 %), et on chauffe la solution pendant 3 heures au bain-marie. A la fin du cycle de chauffage, on verse le mélange dans de l'eau et extrait l'huile qui se sépare avec de l'éthyléther. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau et du bicarbonate, puis on fait évaporer le solvant. Le résidu, après recristallisation à partir d'acétate d'éthylehexane montre un point de fusion de 91 à 93[deg.]C.
Rendement : 16,2 g (90%).
On chauffe 11 g (0,032 pole) du produit précédent dans un tube fermé avec 110 ml d'une solution à 5 % (0,12 mole) de diméthylamine dans le toluène. Après 6 heures à 160[deg.]C, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, extrait l'huile qui se sépare avec de l'éther et extrait à nouveau de la solution dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique. L'huile que l'on obtient quand on a rendue basique la phase aqueuse est reprise à nouveau avec de l'éther. On sèche cette nouvelle solution, élimine le solvant et transforme le résidu (10 g) en chlorhydrate avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique anhydre. Le chlorhydrate recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-éthanol montre un point de fusion de 151 à 153[deg.]C. Rendement : 7,4 g (56,4 %).
La base libre correspondante recristallisée à partir d'hexane présente un point de fusion de 58 à 60[deg.]C.
<EMI ID=47.1>
REVENDICATIONS
1[deg.]) Produit chimique caractérisé er. ce qu'il est constitué par un composé choisi dans le groupe formé par le
<EMI ID=48.1>
sulfoxyde (II) et son sulfone (III) et leurs sels pharmaceuti-.quement acceptables suivant les formules ci-dessous :
<EMI ID=49.1>
2[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2Hindazol (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfoxyde de 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazole (II) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfone de 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazol (III) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5[deg.]) Procédé pour préparer le composé (I) sous la forme de chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on fait réagir
<EMI ID=50.1>
diméthylamine dans un solvant approprié, et que l'on sépare et fait recristalliser le solide ainsi obtenu.
6[deg.]) Procédé pour préparer le composé (I) suivant la