L'invention concerne le 2-benzyl-3-(3-diméthyl-aminopropylthio )-2H-indazol (1), ainsi que son sulfoxyde (II) et son sulfone (III), répondant aux formules générales I, II et III suivantes :
<EMI ID=1.1>
Les composés de l'invention (que l'on désignera dans la suite comme les "produits"), appartiennent à la classe des indazols substitués par des groupes 2-alcoyl-3-alcoylthio.
Cette classe de composés n'a pas encore été décrite jusqu'à présent ; pour une information complète à ce sujet, voir :
L. Baiocchi et al. (Synthesis, (9), 1978 p. 633 à 648.
Les composés qui se rapprocheraient le plus étroitement des produits décrits dans l'invention sont les dérivés l-alcoyl-3-alcoyloxy des indazols, tels que la benzydamine
(G. Palazzo, brevet U.S. N[deg.] 3 318 905 du 9 mai 1967), et un dérivé l-alcoyl-3-alcoylthio indazolique (T. Kuroda et al., Japan Kokai 75 130 759 du 16 octobre 1975).
Entre ces derniers et les "produits", il existe toutefois des différences essentielles, à la fois sur le plan physico-chimique et sur le plan pharmacologique.
Par rapport à la benzydamine, par exemple, le composé (1) présente un spectre de fluorescence, en solution aqueuse, 100 fois moins intense (benzydamine : excitation à
311 nm, émission à 360 nm -composé (1) : excitation à 320 nm :
<EMI ID=2.1>
Les études pharmacologiques exécutées sur des animaux de laboratoire ont montré que les "produits" possèdent une activité anti-inflammatoire, qui se manifeste à la fois par la voie topique ou locale et par la voie systématique, ainsi qu'une activité anesthèsique locale et une activité désinfectante, qui se manifestent seulement après une application topique. Par rapport à la benzydamine et aux dérivés 1-alcoyl3-alcoylthio mentionnés plus haut, les "produits"possèdent, comme on le décrira mieux plus loin, un rapport plus favorable entre l'activité pharmacologique et les effets irritants ou toxiques, qui favorise et élargit les perspectives d'utilisation de ces "produits".
En sa basant sur ces résultats, on peut leur prédire un intêret thérapeutique dans les troubles courants du type inflammatoire aussi bien par la voie topique que par la voie systématique. En administrations locales, les activités anesthésiques locales et désinfectantes constituent un appréciable complément de l'activité inflammatoire, car beaucoup de troubles inflammatoires s'accompagnent de phénomènes pénibles d'hyperesthésie et d'infection.
Les études de laboratoire ont été conduites en utilisant les tests suivants :
Activité anti-inflammatoire :
Pour la voie systématique, on a étudié l'activité anti-inflammatoire en utilisant la méthode de l'oedème plantaire chez le rat, suivant la méthode de Winter et al. (C. A. Winter, E. A. Risley G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
111 544, 1962). Outre la carragénine, on a utilisé, comme agents phlogogènes, la levure de bière (5 %), et l'on a préparé un produit homogène à partir de tissus de liaison suivant la méthode de Zucker & Borrelli (M. B. Zucker, J. Borrelli, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 109, 779, 1962). Comme produits de référence, on a utilisé l'acide acétylsalicylique, la phénylbutazone, l'indométacine, et la benzydamine. Ces produits pharmaceutiques ont été administrés oralement, 30 minutes avant l'injection d'agent irritant.
Sur les trois agents irritants utilisés, les "produits" ont fait preuve d'un effet antiinflammatoire statistiquement significatif, à partir de la dose :le 60 mg/kg p. o..A doses plus fortes, les effets de "produits" s'accroissent, montrant une bonne corrélation entre la dose
<EMI ID=3.1>
La benzydamine a donné des résultats positifs à dose plus forte dans le rapport de 1 :2. L'indométacine est active seulement dans le test à la carragénine, ce qui est bien conforme à ce qui avait été précédemment rapporté par Winter et al. (1962), alors qu'elle est sans effet dans le test à la levure de bière et dans les tests par tissus homogénéisés. La phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique sont aussi actifs avec la carragénine, mais non avec la levure de bière et les tissus homogénéisés. Les doses actives de ces deux produits pharmaceutiques sont comparables à celles des trois "produits" cités ici.
On peut par suite en conclure que ces derniers présentent un plus large spectre d'effets anti-inflammatoires que l'indométacine, la phénylbutazone et l'aspirine. Ils présentent en outre, par rapport à la benzydamine, l'avantage d'une activité anti-inflammatoire plus notable.
Topiquement, les "produits" ont été étudiés en utilisant les mêmes tests que l'on a décrits ci-dessus ; on les a appliqués localement sous la forme d'un onguent à la
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en commun avec l'agent irritant. Comme produit de référence, on a utilisé la benzydamine, pour laquelle il a déjà été décrit des utilisations de type local analogues à celles que l'on prévoyait pour les "produits". Ces derniers ont fait preuve de leur activité anti-inflammatoire à la fois quand on les a utilisés en onctions sur la patte et quand on les a injectés localement. Dans ce dernier cas, la dose active s'est située entre 0,032 et 0,064 mg/kg. Il existe ainsi, entre les doses actives par la voie orale et les doses actives topiquement, un rapport d'environ 1000 : 1 qui montre que les "produits" inhibent le processus inflammatoire par des mécanismes locaux.
La benzydamine s'est montrée environ deux fois moins active que les produits.
Action anesthésique locale - On a utilisé le test classique d'anesthésie locale sur l'oeil du lapin et le test d'infiltration dans la queue de la souris (C. Bianchi,
J. Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, 290, 1954).
Avec la première de ces deux méthodes, on détermine non seulement l'activité anesthésique locale, mais aussi la capacité de pénétration par les membranes muqueuses ; avec la seconde d'autre part, on détermine l'activité anesthésique indépendamment de la capacité de pénétration dans les tissu,
du fait que le composé pharmaceutique est injecté à l'intérieur même des tissus.
Quand les deux chiffres se rapprochent l'un de l'autre de plus en plus, on peut en conclure que la pénétration de l'agent pharmaceutique dans les tissus est bonne. Les "produits" se sont montrés actifs dans les deux tests à la même concentration, c'est-à-dire à 0,1 %.
Ces résultats indiquent qu'ils possèdent de très bonnes caractéristiques de pénétration dans les tissus. La benzydamine montre une activité qui est la moitié de celle des "produits", tout en montrant un comportement analogue en ce
qui concerne la pénétration dans les tissus.
Dans les mêmes conditions expérimentales, l'indométacine, la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique, d'autre part, montrent un défaut total d'effets anesthésiques locaux.
<EMI ID=5.1>
sique local, on a étudié l'effet d'irritation locale qui se manifeste de lui-même avec des phénomènes d'oedème et de rougissement, respectivement dans l'oeil, dans le cas d'anesthésie locale du lapin et sur la queue, en cas d'anesthésie par infiltration chez la souris. Les "produits" n'ont provoqué aucun phénomène local d'irritation même à des doses doubles
de celles où ils possèdent des effets anesthésiques locaux.
Avec la benzydamine, d'autre part, on a observé la concordance entre les doses ayant des effets anesthésiques locaux et les doses provoquant une irritation.
Action désinfectante - On a utilisé le test courant en cuvette sur un terrain de culture solide. On a étudié les microorganismes suivants : Escherichia Coli, Streptococcus Aureus et Faecalis, Klebsellia Pneumoniae, Pseudomonas Aerouginosa,
<EMI ID=6.1>
Les "produits" ont exercé une action anti-microbienne non spécifique c'est-à-dire du type désinfection, commençant avec une concentration de 0,05 %. La benzydamine a exercé un effet similaire, qualitativement et quantitativement. D'autre part les phénylbutazone, indométacine et acide acétylsalicylique se sont montrés inactifs.
Action ulcéroqène - Les "produits" n'ont montré aucun effet ulcércgène jusqu'à la dose de 250 mg/kg p. o., quand on les a étudiés sur le rat, en utilisant les conditions décrites par Cioli et al. (V. Cioli, B. Silvestrini, F. Dordoni, Exp. mol. Pathol. 6, 68, 1967).
Les données pharmacologiques indiquent ainsi que les "produits" sont des agents pharmaceutiques qui possèdent principalement des effets anti-inflammatoires. Ils se différencient ainsi nettement des agents dits analogues à l'aspirine aussi bien en raison de l'absence d'effets ulcérogène sur la membrane muqueuse gastro-intestinale qu'en raison de leur plus grande efficacité par la-voie orale.
On peut préparer le 2-benzyle-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazol (1) par différentes synthèses que l'on peut subdiviser en quatre types différents.
A) Par alcoylation des 2-benzyl-indazoline-3-thione
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246 à 258, 1970), d'après le schéma suivant :
<EMI ID=8.1>
où X est un groupe approprié que l'on peut remplacer. La nature de X peut varier et le choix dépend de raisons d'opportunité, telles que la 'facilité que l'on a pour se procurer les substrats afférents, les problèmes d'installations et la sécurité du travail.
Il peut être par exemple un halogène (Cl en particulier), un ester sulfonique,
<EMI ID=9.1>
ou même un groupe hydroxy si l'on opère en présence d'un catalyseur approprié.
<EMI ID=10.1>
Les conditions de la réaction pourront varier suivant le;groupe remplaçable que l'on aura choisi.
On pourra ainsi transformer le 2-benzylindazoline-3-thione en l'anion correspondant, la réaction pouvant s'effectuer dans des solvants organiques polaires ou non-polaires très variés, ou dans une double phase eau-solvant.
Les modalités permettant d'obtenir l'anion seront choisies en fonction du solvant ainsi que de la facilité de se procurer et de manipuler la base que l'on utilisera. Il sera ainsi possible de mettre en suspension un sel alcalin,
<EMI ID=11.1>
préparé par les techniques standard, dans un. solvant organique et en ajoutant une solution dans le même solvant ou dans un autre solvant compatible avec lui, de 3-chloropropyl-N;N'-
<EMI ID=12.1>
qui sont connus,. En variante, il sera possible de former l'anion in situ, par exemple en mélangeant les deux composants de la réaction dans un solvant, en présence d'un carbonate alcalin.
La réaction peut s'opérer dans une phase
unique en utilisant un solvant polaire tel que l'éthanol.
Dans ce cas. il sera possible d'utiliser le sel de sodium
<EMI ID=13.1>
en l'ajoutant à une solution équimolaire d'un éthylate alcalin.
Enfin, il est aussi possible de traiter une solution aqueuse du sel de sodium de 2-benzyl (in.dazoline-3thione (IV) avec une solution dans un solvant organique approprié de l'agent alcoylant en présence d'un agent de transfert de phase.
D'autre part, il n'est pas toujours nécessaire de
<EMI ID=14.1>
correspondant.
Deuils le cas particulier où X = Ci, si l'on désir*
<EMI ID=15.1>
-2H-indazol (I), il est possible de faire réagir la 2-benzyl- <EMI ID=16.1>
chloropropyl-N,N-diméthylamine dans un solvant organique
<EMI ID=17.1>
rature du reflux du solvant. lui-même. Si le solvant choisi est un solvant non-polaire, le chlorhydrate de (I).. se séparera directement tel que au cours de la réaction, pendant que, si le solvant est polaire, le chlorhydrate cristallisera en général quand la solution refroidira à la fin de la réaction.
On pourra aussi, si l'on utilise comme groupe remplaçable le groupe OH, opérer la réaction sur le thiol non-salifié et en présence de catalyseurs appropriés. Comme catalyseurs, on aura avantage à utiliser le dicyclohexylcarbodiimide et une petite quantité de chlorure cuivreux.
Comme le verront nettement les personnes compétentes, on pourra choisir d'autres conditions de réaction, de temps et de température par exemple, d'un cas à l'autre, en fonction des réactions spéciales choisies et des installations dont on dispose pour les réaliser.
Les températures maximum utilisables seront naturellement celles du point d'ébullition du solvant, à la pression atmosphérique, pendant qu'il ne sera pas nécessaire de faire descendre les températures en-dessous de la température ambiante.
Pour des raisons pratiques, la durée de réaction pourra varier entre quelques minutes (pour des réactions opérées à des températures élevées et dans un appareil à marche continue) et un maximum de 18 heures dans les cas les plus défavorables.
B) En variante, on pourra obtenir le 2-benzyl-3-
(3-dyméthylaminopropylthio)-2H-indazol (1) par l'action du 3-diméthylaminopropylthiol sur un 2-benzyl-3-halo-indazol (V) d'après le schéma suivant :
<EMI ID=18.1>
Comme dans les réactions du type A, dans ce cas aussi, les conditions de la réaction, solvant, température, durée, varieront en fonction de la technique particulière que l'on aura choisie, et on aura généralement avantage à agir sur l'anion du 3-diméthylaminopropylthiol.
Le 2-benzyl-3-chloro-indazole a été décrit dans la littérature, alors que le 3-bromo peut être préparé par des procédés standard en partant du 2-benzyl-l,2-dihydro-3H-indazol3-one déjà connu.
C) Un troisième type de synthèse du 2-benzyl-3-
(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazole (I) est illustré par le schéma suivant :
<EMI ID=19.1>
Dans ce cas aussi X peut être un halogène, ou un dérivé ester sulfonique ou peut aussi être-un OH.
Dans le cas particulier où X = Cl, on utilisera comme intermédiaire le 2-benzyl-3-(3-chloropropylthio)-indazol
(VIa) que l'on peut se procurer facilement.
a
Le 2-benzyl-indazoline-3-thione (IV) réagit en fait
<EMI ID=20.1>
base appropriée pour les salifier, aussi bien dans les solvants polaires que non-polaires, pour donner le 2-benzyl-3-(3-chloropropylthio)-indazol (VI ) avec de bons rendements.
Pour X = OH, on prépare le 2-benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)-indazol par l'action du 3-chloropropanol sur le
<EMI ID=21.1>
transformé en le dérivé sulfonyle par les techniques courantes.
Le composé (VI) (X = halogène ou ester sulfonique) réagit avec des solutions de diméthylamine aussi bien dans les solvants polaires que non-polaires pour donner (I) sous forme
de chlorhydrate.
On peut aussi naturellement utiliser le diméthylamine gazeuse, mais en général, à moins d'utiliser des installations spéciales, il est moins avantageux, comme le comprendront facilement les personnes compétentes.
Quand dans (VI), X = OH, la réaction avec la diméthylamine demande un catalyseur tel que le dicyclohexylcarbodiimider déjà mentionné pour la synthèse du type A.
Ce même type de synthèse est applicable pour la préaration du sulfoxyde (II) et du sulfone (III) correspondants à (I). En fait, on peut avec des peracides oxyder (VI) en sulfoxyde ou sulfone (VII et VIII) correspondants, suivant le peracide utilisé et les conditions choisies pour la réaction. Sous l'effet de la diméthylamine, dans des conditions similaires à ce qui a été décrit pour la préparation de (I), on peut obtenir (II) et (III) à partir de (VII) et de (VIII) :
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D) Le 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2Hindazol (I) peut enfin être obtenu par la réduction de l'amide
(IX) au moyen d'un agent réducteur approprié tel que par exemple l'hydrure de lithium-aluminium :
<EMI ID=23.1>
L'amide (IX) est à son tour préparé par l'action du 3-chloro-N,N-diméthyl-propanamide sur l'anion du 2-benzy'-indazoline-3-thione (IV) aussi bien dans des solvants polaires que non-polaires.
Les composés (I), (II), et (III) peuvent être utilisés dans la thérapeutique aussi bien sous la forme de bases que sous la forme de sels d'acides pharmacologiquement compatibles. Les personnes compétentes connaissent ces sels qui peuvent être minéraux (comme les chlorhydrate , sulfate, phosphate, nitrate, etc) ou organiques (maléate, citrate, tartrate, etc. ) .
En se basant sur des informations pharmacologiques, les "produits" trouvent leur usage thérapeutique sous l'un des formes pharmaceutiques appropriées bien connues des personnes compétentes : la formulation pharmaceutique variera en fonctions des différentes indications.
Ainsi, pour l'administration systématique, dans les désordres inflammatoires courants, on utilisera un ou plusieurs des "produits", sous forme de comprimés, d'ampoules, ou de suppositoires ou sous une autre forme quelconque, en doses entre 10 et 100 mg, trois fois par jour, l'administration pouvant se faire par voie orale, parentérale ou rectale.
Pour l'administration topique, il est prévu une utilisation différenciée, par exemple sous une ou plusieurs des formes pharmaceutiques suivantes :
a) lavage de la bouche (0,05 à 0,20 % dans les troubles inflammatoires de la cavité orale) :
b) onction (1 à 5 % dans l'onguent) dans les formes inflammatoires des articulations et de l'appareil musculaire et squelettique en général :
c) lavage gynécologique (0,05 à 2 %) dans les désordres inflammatoires de l'appareil génital externe et du vagin :
d) crème proctologique (0,5 à 2 %) dans la proctite et les infections hémorroïdales :
ou sous toute autre forme, appropriée pour des usages particuliers, connue des personnes compétentes.
Les exemples non-limitatifs suivants permettront une meilleure compréhension de l'invention.
Exemple I .
On dissout, dans une solution de 3,3 g de sodium
(0,14 mole) dans 350 ml de méthanol, 34,5 g (0,14 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione.
Quand la dissolution est totale, on fait évaporer le méthanol, complètement, sous pression réduite et sur un bain-marie. Le sel de sodium sec ainsi obtenu est mis en suspension dans 370 ml de toluène contenant 21,7 g (0,17 mole)
de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine. On fait bouillir le mélange en agitant vigoureusement pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange, lave la phase organique avec de l'eau et fait évaporer le solvant. Le résidu (45,6 g) est une huile légèrement jaunâtre que l'on dissout dans l'éther anhydre. A
la solution obtenue, on ajoute une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique anhydre en solution dans l'éther.
On recueille par filtration:le chlorhydrate ainsi obtenu et le fait recristalliser à partir d'isopropanol.
Rendement : 44,5 g (87,8 %) : p. f. 152 à 153 [deg.]C.
<EMI ID=24.1>
En libérant la base et en la salifiant avec les acides respectifs par les techniques.standard, il est possible
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
maléate p. f. 114 à 116[deg.]C, le mésylate p. f. 127 à 130 [deg.]C.
Exemple 2 :
<EMI ID=27.1>
sodium (0,0041 mole). On ajoute ensuite, dans l'ordre, 1 g
(0,0041 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione, et 0,6 g
(0,0041 mole) de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine.
On traite le mélange au reflux pendant 2 heures et le verse dans un excès d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec de l'hexane. Le résidu que l'on obtient en éliminant le solvant est transformé en chlorhydrate comme il est décrit dans l'exemple 1.
<EMI ID=28.1>
Exemple 3 :
On traire au reflux, pendant deux heures, un mélange formé de 10 ml de NaOH 2N (0,02 mole), 2,4 g (0,01 mole) de
<EMI ID=29.1>
solution contenant, dans du xylène, 1,82 g (0,015 mole) de
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
l'acide chlorhyirique anhydre et sépare le chlorhydrate que l'on fait recristalliser à partir d'isopropanol.
<EMI ID=32.1>
Exemple 4 :
On met en suspension dans 50 ml de toluène le sel de sodium de 2-benzyl-indazoline-3-thione (5,26 g, 0,02 mole), préparé suivant l'exemple 1. On y ajoute ensuite une solution dans l'éther de paratoluènesulfonate de 3-diméthylaminopropanol, contenant 6,5 g de ce composé (0,02 mole) et 50 ml d'éthyléther, et l'on traite le mélange au reflux en agitant pendant 7 heures.
A la fin du cycle de chauffage, on extrait le mélange réactionnel avec 50 ml de HCL 2N, sépare la phase aqueuse et la rend basique au moyen de NaOH. L'huile qui se
sépare est extraite avec de l'éthyléther. La solution dans l'éther obtenue est ensuite traitée directement avec une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique anhydre. On filtre le chlorhydrate obtenu et le fait recristalliser à partir de l'éthanol. On obtient 3,8 g (52,6 %) de produit : p. f. 152 à
153[deg.]C.
Exemple 5 :
On dissout 6 g (0,025 mole) de 2-benzyl-indazoline3-thione dans 24,3 ml d'une solution dans le xylène contenant
<EMI ID=33.1>
traite le mélange au reflux pendant 2 heures, refroidit, et élimine le solvant par décantation. Le résidu gommeux est repris par l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que, à la suite d'un grattage, la cristallisation se produise. Le solide ainsi obtenu est recueilli par filtration et on le fait recristalliser à partir de l'isopropanol.
Rendement : 5 g (55,5 %) : p. f. 151 à 152[deg.]C.
Exemple 6 :
On chauffe pendant deux heures à 90[deg.]C, en agitant, sous atmosphère d'azote, un mélange de 2,5 g (0,012 mole') de dicyclohexylcarbodiimide, 1 g (0,01 mole) de 3-diméthylaminopropanol et 25 mg de CuCl. On y ajoute ensuite une suspension de 2,4 g (0,01 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione dans
10 ml de toluène. On traite le mélange au reflux pendant 9 heures et dilue ensuite le mélange réactionnel avec du benzène et extrait avec 20 ml d'HCl 2N. L'extrait acide est rendu alcalin avec NaOH et l'on recueille le résidu huileux qui se sépare et le transforme en chlorhydrate suivant les techniques qui ont été déjà décrites dans les exemples précédents.
On obtient 2 g (55,3 %) de chlorhydrate : p. f.
151 à 153[deg.]C.
Exemple 7 :
On porte à son point d'ébullition une suspension contenant 12 g (0,0049 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione
et 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium dans 120 ml de xylène. On y ajoute ensuite lentement, en environ 30 min,
24,3 ml d'une solution à 25 % de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine
(0,05 mole) dans le xylène. Après avoir fait bouillir le
mélange pendant 3 heures, on le refroidit et le lave avec de l'eau. Le résidu que l'on obtient après élimination du solvant est transformé en chlorhydrate par la technique décrite dans l'exemple 1. On obtient 10 g (55,3 %) de produit : p. f. 150
à 151[deg.]C.
Exemple 8 :
A une solution de 0,5 (0,02 pole) de sodium dans
50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,3 g (0,01 mole) de 2-benzyl3-chloro-indazole et ensuite 1,6 g (0,01 mole) de chlorhydrate
de 3-diméthylaminopropanethiol. On fait bouillir le mélange pendant 16 heures, et, après refroidissement, le verse dans
100 ml d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec de l'éther, et transforme le résidu, que l'on obtient après élimination
du solvant, en chlorhydrate, comme il est décrit dans l'exemple 1.
Rendement : 1, 4 g (39 %) : p. f. 150 à 153[deg.]C.
Exemple 9 :
<EMI ID=34.1>
On dissout 44,3 g (0,185 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione dans une solution de 12,9 g (0,230 mole) de KOH dans 500 ml d'eau. Quand la dissolution est totale, on ajoute
31,9 g (0,203 mole) de l-bromo-3-chloropropane. On chauffe le mélange tout,en agitant, sur un bain-marie, pendant 3 heures et refroidit ensuite. On extrait l'huile qui se forme avec de l'éther : le résidu que l'on obtient après élimination du sol-
<EMI ID=35.1>
présente, en résonance magnétique nucléaire, une structure conforme à ce que l'on attendait.
<EMI ID=36.1>
On dépose dans un tube à essais que l'on ferme 5,5 g du produit précédent (0,017 mole) avec 15 ml' d'une solution de diméthylamine dans le toluène (concentration 10 % :
0,033 mole). On chauffe le tube à essais pendant 6 heures à
140[deg.]C et le refroidit ensuite. On verse le mélange réactionnel . dans de l'eau et sépare la phase organique. De cette phase on précipite le chlorhydrate, comme il est décrit dans l'exemple 1.
Rendement : 4 g (65 %) : p. f . 150 à 153 [deg.]C .
Exemple 10 :
<EMI ID=37.1>
A une solution de 0,92 g (0,04 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 9,6 g (0,04 mole) de 2-benzyl-indazoline-3-thione. On élimine l'éthanol sur un bainmarie, sous pression réduite, et met en suspension le sel sodique sec ainsi obtenu dans 50 ml de 3-chloropropanol. On chauffe le mélange pendant 3 heures, sous agitation, dans un
<EMI ID=38.1>
chauffage, on verse le mélange dans de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait à l'éther est séché et l'on élimine le solvant sous un vide poussé tout en chauffant sur un bain d'huile à 130[deg.]C pour éliminer aussi l'excès de 3-chloropropanol qui a été extrait avec l'éther.
On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.
L'huile obtenue (7,3 g, rendement 61 %) qui tenci à se décomposer si l'on essaye de la distiller, montre, par analyse élémentaire et par le spectre de résonance magnétique nucléaire qu'elle est constituée de 2-benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)-indazol pratiquement pur.
b) A une solution de 3 g (0,01 mole) du produit précédent dans 15 ml de pyridine, on ajoute 1,9 g (0,01 mole) <EMI ID=39.1>
pendant 3 heures à la température ambiante sous agitation, le verse dans un mélange d'eau et de glace, et extrait l'huile
qui se sépare avec de l'éthyléther. L'huile que l'on obtient en éliminant le solvant est dissoute dans 20 ml d'une solution à
10 % (0,044 mole) de diméthylamine dans le toluène et on chauffe la solution obtenue pendant 16 heures dans un tube à essais fermé. A la fin du cycle de chauffage, on extrait la solution dans le toluène avec un volume égal de HC1 2N, et rend basique
<EMI ID=40.1>
et l'on ajoute à cette solution dans l'éther de l'HCl gazeux. Le chlorhydrate qui précipite est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'isopropanol-isopropyléther.
Rendement : 2 g (55 %) : p. f. 149 à 152[deg.]C.
Exemple 11 :
Dans un tube en Pyrex de dimensions appropriées, on dépose 2,5 g (0,012 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, 2,98 g
<EMI ID=41.1>
25 mg de CuCl.
On chauffage le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 120[deg.]C. On y ajoute 20 ml d'une solution à
10 % de diméthylamine (0,044 mole) dans le toluène. On scelle le tube à la flamme et le chauffe pendant 9 heures à 130[deg.]C.. A la fin du cycle de chauffage, on ouvre le tube et dilue le mélange réactionnel avec du toluène, puis extrait avec HC1 2N. La solution acide est rendue basique et l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther. On dissout le résidu que l'on obtient après avoir éliminé le solvant dans de l'éther anhydre et le transforme en chlorhydrate comme il est décrit dans l'exemple 1.
<EMI ID=42.1>
Exemple 12 :
On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 7,6 g
(0,06 mole) de chlorure de 3-chloro-propionyl dans 60 ml d'une solution à 10 % de diméthylamine (0,12 mole) dans le toluène, pendant que l'on refroidit avec un mélange glace et eau. Après avoir agité pendant 1 heure pendant que l'on refroidit continuellement avec la glace et l'eau, on filtre la solution
(solution A).
A une suspension de 13,15 g (0,05 mole) de sel de sodium de 2-benzyl-indazoline-3-thione, préparée suivant l'exem-
<EMI ID=43.1>
on ajoute goutte à qoutte, en une demi-heure, la solution A. On traite le mélange au reflux pendant encore 5,5 heures puis
<EMI ID=44.1>
solvant, le résidu (16,6 g : rendement 89 %) montre un spectre de résonance magnétique nucléaire qui concorde bien avec la structure (IX).
On dissout 4,5 g (0,01 mole) du produit précédent dans 20 ml d'éther anhydre. On ajoute cette solution goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau et de la glace, à une suspension de 0,4 g (0,01 mole) de LiAlH4 dans
40 ml d'éther anhydre. Cette addition terminée, on traite le mélange au reflux pendant 4 heures. On décompose l'excès d'hydrure par les techniques habituelles, et le chlorhydrate précipite directement de la solution dans l'éther obtenue.
Rendement : 3,2 g (88,5 %) : p. f. 151 à 152[deg.]C.
Exemple 13 :
<EMI ID=45.1>
cette solution, on ajoute graduellement, après refroidissement,
<EMI ID=46.1>
dans du chloroforme. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, la solution obtenue est lavée avec une solution à 10 % de carbonate de sodium et ensuite avec de l'eau. Après élimination du solvant, le résidu montre, après recristallisation à partir de l'acétate d'hexane-éthyle, un point de fusion de 76 à 78[deg.]C. Rendement 14 g (82,3 %).
On chauffe 10,1 g (0,032 mole) du produit précédent dans un tube fermé, pendant 4 heures, à 120[deg.]C, avec 100 ml d'une solution à 5 % (0,11 mole) de diméthylamine dans le toluène. A la fin du cycle de chauffage, on lave la solution dans le toluène avec de l'eau, puis soumet à une extraction avec 100 ml d'HCl N. On sépare la phase aqueuse et la rend basique avec NaOH ; l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther, et on fait évaporer le solvant. Le résidu (7,5 g) est dissous dans l'éthanol absolu, puis l'on ajoute à la solution 2,68 g d'acide maléique. Le maléate, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-alcool absolu, montre un point de fusion de 147 à 149[deg.]C. Rendement : 6 g (42,5 %).
Exemple 14 :
Sulfone de 2-benzvle-3-(3-diméthylamino-propylthio)-2H-indazol
On dissout 16,2 g (0,051 mole) de 2-benzyl-3-
(3-chloropropylthio)-indazol, dans 60 ml d'acide acétique. A cette solution, on ajoute 20 ml de peroxyde d'hydrogène (concentration 30 %), et on chauffe la solution pendant 3 heures au bain-marie. A la fin du cycle de chauffage, on verse le mélange dans de l'eau et extrait l'huile qui se sépare avec de l'éthyléther. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau et du bicarbonate, puis on fait évaporer le solvant. Le résidu, après recristallisation à partir d'acétate d'éthylehexane montre un point de fusion de 91 à 93[deg.]C.
Rendement : 16,2 g (90%).
On chauffe 11 g (0,032 pole) du produit précédent dans un tube fermé avec 110 ml d'une solution à 5 % (0,12 mole) de diméthylamine dans le toluène. Après 6 heures à 160[deg.]C, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, extrait l'huile qui se sépare avec de l'éther et extrait à nouveau de la solution dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique. L'huile que l'on obtient quand on a rendue basique la phase aqueuse est reprise à nouveau avec de l'éther. On sèche cette nouvelle solution, élimine le solvant et transforme le résidu (10 g) en chlorhydrate avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique anhydre. Le chlorhydrate recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-éthanol montre un point de fusion de 151 à 153[deg.]C. Rendement : 7,4 g (56,4 %).
La base libre correspondante recristallisée à partir d'hexane présente un point de fusion de 58 à 60[deg.]C.
<EMI ID=47.1>
REVENDICATIONS
1[deg.]) Produit chimique caractérisé er. ce qu'il est constitué par un composé choisi dans le groupe formé par le
<EMI ID=48.1>
sulfoxyde (II) et son sulfone (III) et leurs sels pharmaceuti-.quement acceptables suivant les formules ci-dessous :
<EMI ID=49.1>
2[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2Hindazol (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfoxyde de 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazole (II) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4[deg.]) Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfone de 2-benzyl-3-(3-diméthylaminopropylthio)-2H-indazol (III) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5[deg.]) Procédé pour préparer le composé (I) sous la forme de chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on fait réagir
<EMI ID=50.1>
diméthylamine dans un solvant approprié, et que l'on sépare et fait recristalliser le solide ainsi obtenu.
6[deg.]) Procédé pour préparer le composé (I) suivant la
The invention relates to 2-benzyl-3- (3-dimethyl-aminopropylthio) -2H-indazol (1), as well as its sulfoxide (II) and its sulfone (III), corresponding to the following general formulas I, II and III :
<EMI ID = 1.1>
The compounds of the invention (which will hereinafter be referred to as "products") belong to the class of indazols substituted with 2-alkyl-3-alkylthio groups.
This class of compounds has not yet been described so far; for full information on this, see:
L. Baiocchi et al. (Synthesis, (9), 1978 p. 633 to 648.
The compounds which would most closely resemble the products described in the invention are the 1-alkyl-3-alkyloxy derivatives of indazols, such as benzydamine
(G. Palazzo, US patent N [deg.] 3,318,905 of May 9, 1967), and an indazolic l-alcoyl-3-alcoylthio derivative (T. Kuroda et al., Japan Kokai 75 130 759 of October 16, 1975) .
Between the latter and the "products", however, there are essential differences, both on the physico-chemical level and on the pharmacological level.
Compared to benzydamine, for example, compound (1) has a fluorescence spectrum, in aqueous solution, 100 times less intense (benzydamine: excitation at
311 nm, emission at 360 nm - compound (1): excitation at 320 nm:
<EMI ID = 2.1>
Pharmacological studies carried out on laboratory animals have shown that the "products" have anti-inflammatory activity, which manifests itself both topically or locally and systematically, as well as local anesthetic activity and disinfectant activity, which manifest themselves only after topical application. Compared to benzydamine and the 1-alkyl3-alkylthio derivatives mentioned above, the "products" have, as will be described better below, a more favorable relationship between the pharmacological activity and the irritant or toxic effects, which promotes and widens the prospects for using these "products".
Based on these results, we can predict a therapeutic interest in common inflammatory disorders, both topically and systematically. In local administrations, local anesthetic and disinfectant activities constitute an appreciable complement to inflammatory activity, since many inflammatory disorders are accompanied by painful phenomena of hyperesthesia and infection.
Laboratory studies were conducted using the following tests:
Anti-inflammatory activity:
For the systematic route, anti-inflammatory activity was studied using the method of plantar edema in rats, according to the method of Winter et al. (C. A. Winter, E. A. Risley G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
111 544, 1962). In addition to carrageenan, brewer's yeast (5%) was used as phlogogenic agents, and a homogeneous product was prepared from binding fabrics according to the method of Zucker & Borrelli (MB Zucker, J. Borrelli , Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 109, 779, 1962). As reference products, acetylsalicylic acid, phenylbutazone, indomethacin, and benzydamine were used. These pharmaceutical products were administered orally, 30 minutes before the injection of the irritant.
Of the three irritants used, the "products" demonstrated a statistically significant anti-inflammatory effect, from the dose: 60 mg / kg w. o..At higher doses, the effects of "products" increase, showing a good correlation between the dose
<EMI ID = 3.1>
Benzydamine has shown positive results at a higher dose in the ratio of 1: 2. Indomethacin is active only in the carrageenan test, which is well in line with what was previously reported by Winter et al. (1962), while it has no effect in the brewer's yeast test and in the homogenized tissue tests. Phenylbutazone and acetylsalicylic acid are also active with carrageenan, but not with brewer's yeast and homogenized tissues. The active doses of these two pharmaceutical products are comparable to those of the three "products" mentioned here.
We can therefore conclude that the latter have a broader spectrum of anti-inflammatory effects than indomethacin, phenylbutazone and aspirin. They also have the advantage of a more significant anti-inflammatory activity compared to benzydamine.
Topically, the "products" have been studied using the same tests as described above; we applied them locally as an ointment to the
<EMI ID = 4.1>
in common with the irritant. As a reference product, benzydamine was used, for which local uses similar to those envisaged for the "products" have already been described. The latter have shown their anti-inflammatory activity both when they have been used as anointings on the paw and when they have been injected locally. In the latter case, the active dose was between 0.032 and 0.064 mg / kg. There is thus, between the active doses by the oral route and the topically active doses, a ratio of approximately 1000: 1 which shows that the "products" inhibit the inflammatory process by local mechanisms.
Benzydamine has been shown to be about half as active as the products.
Local anesthetic action - The standard local anesthesia test on the rabbit eye and the infiltration test in the tail of the mouse were used (C. Bianchi,
J. Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, 290, 1954).
With the first of these two methods, one determines not only the local anesthetic activity, but also the capacity of penetration by the mucous membranes; with the second, on the other hand, the anesthetic activity is determined independently of the capacity of penetration into the tissues,
because the pharmaceutical compound is injected inside the tissue itself.
When the two numbers move closer and closer together, it can be concluded that the penetration of the pharmaceutical agent into the tissues is good. The "products" proved to be active in both tests at the same concentration, that is to say at 0.1%.
These results indicate that they have very good tissue penetration characteristics. Benzydamine shows an activity which is half that of the "products", while showing similar behavior in this respect.
which concerns penetration into tissues.
Under the same experimental conditions, indomethacin, phenylbutazone and acetylsalicylic acid, on the other hand, show a total lack of local anesthetic effects.
<EMI ID = 5.1>
local sic, we studied the effect of local irritation which manifests itself with phenomena of edema and reddening, respectively in the eye, in the case of local anesthesia of the rabbit and on the tail, in case of anesthesia by infiltration in mice. The "products" did not cause any local irritation even at double doses
those where they have local anesthetic effects.
With benzydamine, on the other hand, concordance was observed between the doses having local anesthetic effects and the doses causing irritation.
Disinfectant action - The current test in a cuvette was used on solid culture ground. The following microorganisms have been studied: Escherichia Coli, Streptococcus Aureus and Faecalis, Klebsellia Pneumoniae, Pseudomonas Aerouginosa,
<EMI ID = 6.1>
The "products" exerted a non-specific anti-microbial action, that is to say of the disinfection type, starting with a concentration of 0.05%. Benzydamine exerted a similar effect, qualitatively and quantitatively. On the other hand, phenylbutazone, indomethacin and acetylsalicylic acid have been shown to be inactive.
Ulcerogenic action - The "products" did not show any ulcerogenic effects up to the dose of 250 mg / kg w. o., when studied in rats, using the conditions described by Cioli et al. (V. Cioli, B. Silvestrini, F. Dordoni, Exp. Mol. Pathol. 6, 68, 1967).
The pharmacological data thus indicate that the "products" are pharmaceutical agents which have mainly anti-inflammatory effects. They thus clearly differ from so-called aspirin-like agents both because of the absence of ulcerogenic effects on the gastrointestinal mucous membrane and because of their greater effectiveness by the oral route.
2-Benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio) -2H-indazol (1) can be prepared by different syntheses which can be subdivided into four different types.
A) By alkylation of 2-benzyl-indazoline-3-thione
<EMI ID = 7.1>
246 to 258, 1970), according to the following diagram:
<EMI ID = 8.1>
where X is an appropriate group that can be replaced. The nature of X may vary and the choice depends on reasons of expediency, such as the ease of obtaining the relevant substrates, installation problems and occupational safety.
It can for example be a halogen (Cl in particular), a sulfonic ester,
<EMI ID = 9.1>
or even a hydroxy group if it is operated in the presence of a suitable catalyst.
<EMI ID = 10.1>
The reaction conditions may vary depending on the replaceable group that has been chosen.
It will thus be possible to transform 2-benzylindazoline-3-thione into the corresponding anion, the reaction being able to be carried out in polar or non-polar organic solvents very varied, or in a double water-solvent phase.
The methods for obtaining the anion will be chosen according to the solvent as well as the ease of obtaining and handling the base that will be used. It will thus be possible to suspend an alkaline salt,
<EMI ID = 11.1>
prepared by standard techniques, in one. organic solvent and adding a solution in the same solvent or in another solvent compatible with it, of 3-chloropropyl-N; N'-
<EMI ID = 12.1>
who are known. Alternatively, it will be possible to form the anion in situ, for example by mixing the two components of the reaction in a solvent, in the presence of an alkali carbonate.
The reaction can take place in a phase
unique using a polar solvent such as ethanol.
In that case. it will be possible to use sodium salt
<EMI ID = 13.1>
by adding it to an equimolar solution of an alkaline ethylate.
Finally, it is also possible to treat an aqueous solution of the sodium salt of 2-benzyl (in.dazoline-3thione (IV) with a solution in an appropriate organic solvent of the alkylating agent in the presence of a transfer agent. phase.
On the other hand, it is not always necessary to
<EMI ID = 14.1>
corresponding.
Mourning the special case where X = Ci, if we desire *
<EMI ID = 15.1>
-2H-indazol (I), it is possible to react 2-benzyl- <EMI ID = 16.1>
chloropropyl-N, N-dimethylamine in an organic solvent
<EMI ID = 17.1>
rature of the reflux of the solvent. himself. If the solvent chosen is a non-polar solvent, the hydrochloride of (I) .. will separate directly as during the reaction, while, if the solvent is polar, the hydrochloride will generally crystallize when the solution cools to end of reaction.
It is also possible, if the OH group is used as replaceable group, to carry out the reaction on non-salified thiol and in the presence of suitable catalysts. As catalysts, it will be advantageous to use dicyclohexylcarbodiimide and a small amount of cuprous chloride.
As the competent persons will clearly see, other reaction conditions, time and temperature, for example, may be chosen from one case to another, depending on the special reactions chosen and the facilities available for carrying them out. .
The maximum usable temperatures will naturally be those of the boiling point of the solvent, at atmospheric pressure, while it will not be necessary to bring the temperatures below room temperature.
For practical reasons, the reaction time may vary between a few minutes (for reactions carried out at high temperatures and in a continuous running apparatus) and a maximum of 18 hours in the most unfavorable cases.
B) As a variant, it will be possible to obtain 2-benzyl-3-
(3-dymethylaminopropylthio) -2H-indazol (1) by the action of 3-dimethylaminopropylthiol on a 2-benzyl-3-halo-indazol (V) according to the following scheme:
<EMI ID = 18.1>
As in type A reactions, in this case too, the reaction conditions, solvent, temperature, duration, will vary depending on the particular technique that we have chosen, and it will generally be advantageous to act on the anion 3-dimethylaminopropylthiol.
2-Benzyl-3-chloro-indazole has been described in the literature, while 3-bromo can be prepared by standard methods starting from the already known 2-benzyl-1,2,2-dihydro-3H-indazol3-one .
C) A third type of synthesis of 2-benzyl-3-
(3-dimethylaminopropylthio) -2H-indazole (I) is illustrated by the following diagram:
<EMI ID = 19.1>
In this case also X can be a halogen, or a sulfonic ester derivative or can also be an OH.
In the particular case where X = Cl, 2-benzyl-3- (3-chloropropylthio) -indazol will be used as an intermediate
(VIa) which can be obtained easily.
at
2-benzyl-indazoline-3-thione (IV) actually reacts
<EMI ID = 20.1>
suitable base for salifying them, both in polar and non-polar solvents, to give 2-benzyl-3- (3-chloropropylthio) -indazol (VI) with good yields.
For X = OH, 2-benzyl-3- (3-hydroxypropylthio) -indazol is prepared by the action of 3-chloropropanol on the
<EMI ID = 21.1>
transformed into the sulfonyl derivative by standard techniques.
Compound (VI) (X = halogen or sulfonic ester) reacts with solutions of dimethylamine in both polar and non-polar solvents to give (I) in the form
hydrochloride.
One can also naturally use dimethylamine gas, but in general, unless using special facilities, it is less advantageous, as readily understood by those skilled in the art.
When in (VI), X = OH, the reaction with dimethylamine requires a catalyst such as the dicyclohexylcarbodiimider already mentioned for the synthesis of type A.
This same type of synthesis is applicable for the preparation of the sulfoxide (II) and the sulfone (III) corresponding to (I). In fact, it is possible with peracids to oxidize (VI) to the corresponding sulfoxide or sulfone (VII and VIII), depending on the peracid used and the conditions chosen for the reaction. Under the effect of dimethylamine, under conditions similar to what has been described for the preparation of (I), (II) and (III) can be obtained from (VII) and from (VIII):
<EMI ID = 22.1>
D) 2-Benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio) -2Hindazol (I) can finally be obtained by reduction of the amide
(IX) by means of an appropriate reducing agent such as for example lithium aluminum hydride:
<EMI ID = 23.1>
The amide (IX) is in turn prepared by the action of 3-chloro-N, N-dimethyl-propanamide on the anion of 2-benzy'-indazoline-3-thione (IV) as well in solvents polar than non-polar.
Compounds (I), (II), and (III) can be used in therapy both in the form of bases and in the form of salts of pharmacologically compatible acids. Competent people know these salts which can be mineral (like hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) or organic (maleate, citrate, tartrate, etc.).
Based on pharmacological information, the "products" find their therapeutic use in one of the appropriate pharmaceutical forms well known to competent persons: the pharmaceutical formulation will vary according to the different indications.
Thus, for systematic administration, in common inflammatory disorders, one or more of the "products" will be used, in the form of tablets, ampoules, or suppositories or in any other form, in doses between 10 and 100 mg , three times a day, administration can be by oral, parenteral or rectal route.
For topical administration, differentiated use is provided, for example in one or more of the following pharmaceutical forms:
a) washing the mouth (0.05 to 0.20% in inflammatory disorders of the oral cavity):
b) anointing (1 to 5% in the ointment) in inflammatory forms of the joints and of the muscular and skeletal system in general:
c) gynecological lavage (0.05 to 2%) in inflammatory disorders of the external genitalia and the vagina:
d) proctological cream (0.5 to 2%) in proctitis and hemorrhoidal infections:
or in any other form, suitable for particular uses, known to the competent persons.
The following nonlimiting examples will allow a better understanding of the invention.
Example I.
It is dissolved in a solution of 3.3 g of sodium
(0.14 mole) in 350 ml of methanol, 34.5 g (0.14 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione.
When the dissolution is complete, the methanol is evaporated, completely, under reduced pressure and on a water bath. The dry sodium salt thus obtained is suspended in 370 ml of toluene containing 21.7 g (0.17 mole)
of 3-chloropropyl-N, N-dimethylamine. The mixture is boiled with vigorous stirring for 5 hours. The mixture is then cooled, the organic phase is washed with water and the solvent is evaporated. The residue (45.6 g) is a slightly yellowish oil which is dissolved in anhydrous ether. AT
the solution obtained, an equimolar amount of anhydrous hydrochloric acid in solution in ether is added.
Is collected by filtration: the hydrochloride thus obtained and recrystallized from isopropanol.
Yield: 44.5 g (87.8%): p. f. 152 to 153 [deg.] C.
<EMI ID = 24.1>
By releasing the base and salifying it with the respective acids by standard techniques, it is possible
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
maleate p. f. 114 to 116 [deg.] C, mesylate p. f. 127 to 130 [deg.] C.
Example 2:
<EMI ID = 27.1>
sodium (0.0041 mole). Then add, in order, 1 g
(0.0041 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione, and 0.6 g
(0.0041 mole) of 3-chloropropyl-N, N-dimethylamine.
The mixture is treated at reflux for 2 hours and poured into an excess of water. The oil which separates is extracted with hexane. The residue which is obtained by removing the solvent is transformed into the hydrochloride as described in Example 1.
<EMI ID = 28.1>
Example 3:
A mixture consisting of 10 ml of 2N NaOH (0.02 mole), 2.4 g (0.01 mole) of
<EMI ID = 29.1>
solution containing, in xylene, 1.82 g (0.015 mole) of
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
anhydrous chlorhyiric acid and separates the hydrochloride which is recrystallized from isopropanol.
<EMI ID = 32.1>
Example 4:
The sodium salt of 2-benzyl-indazoline-3-thione (5.26 g, 0.02 mole), prepared according to Example 1, is suspended in 50 ml of toluene. ether of 3-dimethylaminopropanol paratoluenesulfonate, containing 6.5 g of this compound (0.02 mole) and 50 ml of ethyl ether, and the mixture is treated at reflux with stirring for 7 hours.
At the end of the heating cycle, the reaction mixture is extracted with 50 ml of 2N HCL, the aqueous phase is separated and made basic with NaOH. The oil that
separates is extracted with ethyl ether. The ether solution obtained is then treated directly with an ether solution of anhydrous hydrochloric acid. The hydrochloride obtained is filtered and recrystallized from ethanol. 3.8 g (52.6%) of product are obtained: p. f. 152 to
153 [deg.] C.
Example 5:
6 g (0.025 mole) of 2-benzyl-indazoline3-thione are dissolved in 24.3 ml of a solution in xylene containing
<EMI ID = 33.1>
treats the mixture at reflux for 2 hours, cools, and removes the solvent by decantation. The gummy residue is taken up in ethyl acetate until, after scraping, crystallization occurs. The solid thus obtained is collected by filtration and it is recrystallized from isopropanol.
Yield: 5 g (55.5%): p. f. 151 to 152 [deg.] C.
Example 6:
The mixture is heated for two hours at 90 ° C., with stirring, under a nitrogen atmosphere, a mixture of 2.5 g (0.012 mole ') of dicyclohexylcarbodiimide, 1 g (0.01 mole) of 3-dimethylaminopropanol and 25 mg CuCl. Then added a suspension of 2.4 g (0.01 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione in
10 ml of toluene. The mixture is treated at reflux for 9 hours and then the reaction mixture is diluted with benzene and extracted with 20 ml of 2N HCl. The acid extract is made alkaline with NaOH and the oily residue is collected which separates and transforms it into hydrochloride according to the techniques which have already been described in the preceding examples.
2 g (55.3%) of hydrochloride are obtained: p. f.
151 to 153 [deg.] C.
Example 7:
A suspension containing 12 g (0.0049 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione is brought to its boiling point.
and 6.9 g (0.05 mole) of potassium carbonate in 120 ml of xylene. Then slowly added, in about 30 min,
24.3 ml of a 25% solution of 3-chloropropyl-N, N-dimethylamine
(0.05 mole) in xylene. After boiling the
mixture for 3 hours, cooled and washed with water. The residue which is obtained after removal of the solvent is converted into the hydrochloride by the technique described in Example 1. 10 g (55.3%) of product are obtained: p. f. 150
at 151 [deg.] C.
Example 8:
To a solution of 0.5 (0.02 pole) of sodium in
50 ml of absolute ethanol, 2.3 g (0.01 mole) of 2-benzyl3-chloro-indazole are added and then 1.6 g (0.01 mole) of hydrochloride
of 3-dimethylaminopropanethiol. The mixture is boiled for 16 hours, and, after cooling, poured into
100 ml of water. The oil which separates is extracted with ether, and the residue is transformed, which is obtained after elimination
solvent, as hydrochloride, as described in Example 1.
Yield: 1.4 g (39%): p. f. 150 to 153 [deg.] C.
Example 9:
<EMI ID = 34.1>
44.3 g (0.185 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione are dissolved in a solution of 12.9 g (0.230 mole) of KOH in 500 ml of water. When the dissolution is complete, we add
31.9 g (0.203 mole) of 1-bromo-3-chloropropane. The mixture is heated while stirring on a water bath for 3 hours and then cooled. The oil which forms is extracted with ether: the residue which is obtained after elimination of the sol-
<EMI ID = 35.1>
presents, in nuclear magnetic resonance, a structure in accordance with what was expected.
<EMI ID = 36.1>
Is deposited in a test tube which is closed 5.5 g of the above product (0.017 mole) with 15 ml 'of a solution of dimethylamine in toluene (concentration 10%:
0.033 mole). The test tube is heated for 6 hours at
140 [deg.] C and then cools it. The reaction mixture is poured. in water and separates the organic phase. From this phase the hydrochloride is precipitated, as described in Example 1.
Yield: 4 g (65%): p. f. 150 to 153 [deg.] C.
Example 10:
<EMI ID = 37.1>
To a solution of 0.92 g (0.04 mole) of sodium in 100 ml of absolute ethanol, 9.6 g (0.04 mole) of 2-benzyl-indazoline-3-thione are added. Ethanol is removed on a water bath, under reduced pressure, and the dry sodium salt thus obtained is suspended in 50 ml of 3-chloropropanol. The mixture is heated for 3 hours, with stirring, in a
<EMI ID = 38.1>
heating, pour the mixture into water and extract with ether. The ether extract is dried and the solvent is removed under a high vacuum while heating on an oil bath at 130 [deg.] C to also remove the excess of 3-chloropropanol which has been extracted. with ether.
The oily residue is purified by chromatography on a column of silica gel, using ethyl acetate as eluent.
The oil obtained (7.3 g, yield 61%) which tends to decompose if an attempt is made to distill it, shows, by elementary analysis and by the nuclear magnetic resonance spectrum, that it consists of 2-benzyl -3- (3-hydroxypropylthio) -indazol practically pure.
b) To a solution of 3 g (0.01 mole) of the above product in 15 ml of pyridine, 1.9 g (0.01 mole) are added <EMI ID = 39.1>
for 3 hours at room temperature with stirring, pour it into a mixture of water and ice, and extract the oil
which separates with ethyl ether. The oil obtained by removing the solvent is dissolved in 20 ml of a solution
10% (0.044 mole) of dimethylamine in toluene and the solution obtained is heated for 16 hours in a closed test tube. At the end of the heating cycle, the toluene solution is extracted with an equal volume of 2N HCl, and made basic
<EMI ID = 40.1>
and gaseous HCl is added to this ether solution. The hydrochloride which precipitates is collected by filtration and recrystallized from isopropanol-isopropyl ether.
Yield: 2 g (55%): p. f. 149 to 152 [deg.] C.
Example 11:
2.5 g (0.012 mole) of dicyclohexylcarbodiimide, 2.98 g are placed in a Pyrex tube of appropriate dimensions.
<EMI ID = 41.1>
25 mg CuCl.
The mixture is heated under a nitrogen atmosphere for 2 hours at 120 [deg.] C. 20 ml of a solution are added thereto.
10% dimethylamine (0.044 mole) in toluene. The tube is sealed with a flame and heated for 9 hours at 130 [deg.] C. At the end of the heating cycle, the tube is opened and the reaction mixture is diluted with toluene, then extracted with 2N HCl. The acid solution is made basic and the oil which separates is extracted with ether. The residue obtained is dissolved after removing the solvent in anhydrous ether and transformed into the hydrochloride as described in Example 1.
<EMI ID = 42.1>
Example 12:
7.6 g are added dropwise while stirring.
(0.06 mole) of 3-chloropropionyl chloride in 60 ml of a 10% solution of dimethylamine (0.12 mole) in toluene, while cooling with an ice-water mixture. After stirring for 1 hour while continuously cooling with ice and water, the solution is filtered
(solution A).
To a suspension of 13.15 g (0.05 mole) of sodium salt of 2-benzyl-indazoline-3-thione, prepared according to example
<EMI ID = 43.1>
solution A is added dropwise over half an hour. The mixture is treated at reflux for another 5.5 hours and then
<EMI ID = 44.1>
solvent, the residue (16.6 g: yield 89%) shows a nuclear magnetic resonance spectrum which agrees well with the structure (IX).
4.5 g (0.01 mole) of the above product are dissolved in 20 ml of anhydrous ether. This solution is added dropwise while stirring and cooling with water and ice, to a suspension of 0.4 g (0.01 mole) of LiAlH4 in
40 ml of anhydrous ether. When this addition is complete, the mixture is treated at reflux for 4 hours. The excess hydride is decomposed by the usual techniques, and the hydrochloride precipitates directly from the solution in ether obtained.
Yield: 3.2 g (88.5%): p. f. 151 to 152 [deg.] C.
Example 13:
<EMI ID = 45.1>
this solution, gradually added, after cooling,
<EMI ID = 46.1>
in chloroform. After 2 hours of stirring at room temperature, the solution obtained is washed with a 10% solution of sodium carbonate and then with water. After removal of the solvent, the residue shows, after recrystallization from hexane-ethyl acetate, a melting point of 76 to 78 [deg.] C. Yield 14 g (82.3%).
10.1 g (0.032 mole) of the above product is heated in a closed tube, for 4 hours, at 120 [deg.] C, with 100 ml of a 5% solution (0.11 mole) of dimethylamine in the toluene. At the end of the heating cycle, the toluene solution is washed with water, then subjected to extraction with 100 ml of HCl N. The aqueous phase is separated and made basic with NaOH; the oil which separates is extracted with ether, and the solvent is evaporated. The residue (7.5 g) is dissolved in absolute ethanol, then 2.68 g of maleic acid are added to the solution. The maleate, recrystallized from ethyl acetate-absolute alcohol, shows a melting point of 147 to 149 [deg.] C. Yield: 6 g (42.5%).
Example 14:
2-Benzvle-3- (3-dimethylamino-propylthio) -2H-indazol sulfone
16.2 g (0.051 mole) of 2-benzyl-3- are dissolved
(3-chloropropylthio) -indazol, in 60 ml of acetic acid. To this solution, 20 ml of hydrogen peroxide (30% concentration) are added, and the solution is heated for 3 hours in a water bath. At the end of the heating cycle, the mixture is poured into water and the oil which separates is extracted with ethyl ether. The ether solution is washed with water and bicarbonate, then the solvent is evaporated. The residue, after recrystallization from ethyl acetatehexane shows a melting point of 91 to 93 [deg.] C.
Yield: 16.2 g (90%).
11 g (0.032 pole) of the above product are heated in a closed tube with 110 ml of a 5% solution (0.12 mole) of dimethylamine in toluene. After 6 hours at 160 [deg.] C, pour the reaction mixture into water, extract the oil which separates with ether and again extract the solution in ether with acid hydrochloric. The oil which is obtained when the aqueous phase has been made basic is taken up again with ether. This new solution is dried, the solvent is eliminated and the residue (10 g) is transformed into the hydrochloride with an alcoholic solution of anhydrous hydrochloric acid. The hydrochloride recrystallized from ethyl acetate-ethanol shows a melting point of 151 to 153 [deg.] C. Yield: 7.4 g (56.4%).
The corresponding free base recrystallized from hexane has a melting point of 58 to 60 [deg.] C.
<EMI ID = 47.1>
CLAIMS
1 [deg.]) Characterized chemical er. what it consists of a compound chosen from the group formed by
<EMI ID = 48.1>
sulfoxide (II) and its sulfone (III) and their pharmaceutically acceptable salts according to the formulas below:
<EMI ID = 49.1>
2 [deg.]) Chemical product characterized in that it consists of 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio) -2Hindazol (I) and its pharmaceutically acceptable salts.
3 [deg.]) Chemical product characterized in that it consists of 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio) -2H-indazole (II) sulfoxide and its pharmaceutically acceptable salts.
4 [deg.]) Chemical product characterized in that it is constituted by the sulfone of 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio) -2H-indazol (III) and its pharmaceutically acceptable salts.
5 [deg.]) Process for preparing the compound (I) in the form of hydrochloride, characterized in that it is reacted
<EMI ID = 50.1>
dimethylamine in an appropriate solvent, and which is separated and recrystallized from the solid thus obtained.
6 [deg.]) Process for preparing the compound (I) according to the