BE839480A - Werkwijze voor de bereiding van nieuwe n-(4-piperidinyl)-n-fenylamiden en carbamaten - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van nieuwe n-(4-piperidinyl)-n-fenylamiden en carbamaten

Info

Publication number
BE839480A
BE839480A BE165085A BE165085A BE839480A BE 839480 A BE839480 A BE 839480A BE 165085 A BE165085 A BE 165085A BE 165085 A BE165085 A BE 165085A BE 839480 A BE839480 A BE 839480A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
formula
compound
short chain
methyl
Prior art date
Application number
BE165085A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE839480A publication Critical patent/BE839480A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  "Werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-

  
amiden en -carbamaten. "

  
Voorrangsvordering Internat. Conventie U. S. A. -aanvragen

  
Nr. 558. 511 gedeponeerd op 14 maart 1975 en Nr. 648.685 gedeponeerd

  
op 13 januari 1976 ten name van Paul A. J. Janssen en Georges H. P.

  
Van Daele. 

  
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenylamiden en -carbamaten. De volgens de uitvinding verkregen verbindingen bezitten zeer sterke analgetische werking.

  
Uit de literatuur zijn enkele N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
zien van andere verschillen onderscheiden zich de volgens de uitvinding verkregen verbindingen van de bekende verbindingen door de aard van de substituent op de 4-plaats van de piperidine-ring.

  
De onderstaande literatuurplaatsen vermelden de ons bekende meest nabijkomende stand van de techniek:

  
Amerikaans octrooischrift 3. 164. 600, Riley c. s. , J. Pharm. Sci. , 62, blz. 983 (1973) en Belgisch octrooischrift
818.989.

  
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een

  
 <EMI ID=2.1> 

  
fenylamiden en -carbamaten met formule 1, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin Z waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy of trifluor methylgroep is, L een alkylgroep met 3-10 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep, een 2-arylethylgroep, een 2-arylisopropylgroep, een Z-aryl-2hydroxyethylgroep, een 2-aryl-2-hydroxyisopropylgroep, een l-(arylcaxbonyl)ethylgroep, een 3-arylpropylgroep, een 2-(arylamino)ethylgroep, een 2-aryl-2-(korte keten alkyl-carbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-
(korte keten alkylcarbonyloxy)-isopropyl, 2-/aryl(korte keten alkyl-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
of een korte keten alkenylgroep is; hierin is "aryl" een fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkoxyfenyl,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 
(a) een gesubstitueerde carbonzuurgroep <EMI ID=6.1>  groep is, vooropgesteld, dat wanneer

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl, octyl en decyl; de uit-  drukking "korte keten alkyl" heeft betrekking op rechte of vertakte 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl en hexyl; de uitdrukking ; "korte keten alkenyl" heeft betrekking op een alkenylgroep met 3-6 kool- 

  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 
(a) een groep met de formule -C(0)-0-Rg is,  <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>  <EMI ID=15.1> 

  
substituent in te voeren aan het ringstikstofatocm van een tussenprodukt 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
met behulp van gebruikelijke, de vakman bekende methoden. Afhankelijk van

  
 <EMI ID=17.1> 

  
gebruikt. 

  
Wanneer L. een alkyl, cycloalkylmethyl  2-arylethyl, 2-arylisopropyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-(aryl-

  
 <EMI ID=18.1>  2,3-dihydro-1H-indeen-2-yl is, wordt de voorkeur gegeven aan het gebruik van het methaansulfonaat of het p-tolueensulfonaat. Zie schema A.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
formule 2 met een verbinding met formule 3 wordt geschikt uitgevoerd . 

  
in een inert organisch oplosmiddel, zoals b.v. een aroaatische koolwater- 

  
 <EMI ID=20.1>   <EMI ID=21.1> 

  
zeen. Men kan een geschikte base, zoals b.v. een alkalimetaalcarbonaat of waterstofcarbonaat, of een organische base, zoals b.v. N,N-diethylethaan-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
verloop van de reactie vrijkomt, te binden. In sommige gevallen is het toevoegen van een jodidezout, bij voorkeur een alkalimetaaljodide, geschikt. Iets verhoogde temperaturen kunnen worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
2-aryl-<2>-hydroxyisopropylgroep is, kan de invoering van deze substituent.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
met formule 1a2, geschikt worden uitgevoerd door een verbinding net 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
De reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule kan in een geschikt organisch oplosmiddel of in afwezigheid van enig oplosmiddel worden uitgevoerd.

  
Tot de geschikte oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden behoren b.v. aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals b.v. trichloor-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
dihydro-1H-indeen-2-ylgroep is, kan het invoeren van deze. L. in een verbinding met formule 2 voor het verkrijgen van resp. een verbinding met

  
 <EMI ID=28.1> 

  
hexanon of 2,3-dihydro-1H-indeen-2-on te laten reageren met een verbin- -  ding met formule 2 onder gelijktijdige katalyti sche hydrogenering met behulp van een 'geschikte katalysator, zoals b.v. palladium op kool en een geschikt oplosmiddel zoals b.v. een korte keten alkanol, zoals methanol of ethanol. Zie schema C en schema D.

  
De verbindingen met formule 1 die kunnen worden weergegeven door formule 1b, waarin R, Z en X de bovenstaande

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
een korte keten alkyl- of benzylgroep is, kunnen worden bereid door een geschikt 4-piperidineamine met formule 5 te acyleren. Deze acylerings- 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Wanneer R een korte keten alkyl of cycloalkylgroep is, kan de acylering ook worden uitgevoerd met een zuur-  arihydride dat is afgeleid van het zuur RCOOH of met een gemengd zuur-  anhydride van het zuur RCOOH, .met b.v. methaansulfonzuur, p-tolueensulfon 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
verwijdering van de benzylgroep kan geschikt worden uitgevoerd door katalytische hydrogenering met gebruikmaking van een geschikte katalysator, zoals b.v. palladium óp kool, in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
betekenis hebben, net een geschikt reductiemiddel zoals b.v. natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. een korte keten alkanol. Zie schema G. 

  
 <EMI ID=34.1>   <EMI ID=35.1> 

  
nis hebben, kunnen geschikt worden bereid door acyleren van een verbinding

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
mule 6 volgens algemeen bekende methoden, b.v. met een geschikt zuurhalogenide of zuuranhydride. Zie schema J.. 

  
 <EMI ID=38.1>  <EMI ID=39.1> 

  
hydrogeneren met behulp van een geschikte katalysator, zoals b.v. Raney-  nikkel, of palladium op kool.

  
De verbindingen met formule 1, waarin L een  2-aryl-2-( korte keten alkylcarbonyloxy) ethyl 2-aryl-2-( korte keten 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
afgeleid van een geschikt korte keten alkylcarbonzuur. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
groep in te voeren en daarna de beschermingsgroep uit de aldus verkregen  verbinding met formule 8 te verwijderen volgens bekende methoden, b.v.

  
-door katalytisch hydrogeneren met behulp van palladium op kool katalysator.  <EMI ID=43.1>  <EMI ID=44.1> 

  
Wanneer de in te voeren acylgroep een korte

  
 <EMI ID=45.1> 

  
te laten reageren met een verbinding met formule 10. Zie schema L.

  
Teneinde tussenprodukten met formule 2

  
 <EMI ID=46.1>  te behandelen met een sterk zuur, b.v. zoutzuur of zvavelzuur, of door alkalische hydrolyse met behulp van een geschikte: base, b.v. natrium of 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
zijn beurt omgezet in een metaalzout daarvan, bij voorkeur het natriumzout  <EMI ID=48.1> 

  
carbonzuur met formule 14 behoeft niet te worden geisoleerd of te worden

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
wanneer men een alkalische hydrolyse uitvoert. 

  
Het zout met formule 15 wordt dan omgezet in een ester met formule Tbl,.door reactie met een geschikt korte keten alkyl- of korte keten alkenylhalogenide met formule 16 in een geschikt

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
reageren met een geschikte alkohol in aanwezigheid van een zuur.

  
De bovenstaande reacties worden nader, toegelicht in scheaa N. 

  
.Tussenprodukten met formule 13, waarin X waterstof is en methoden voor de bereiding daarvan zijn beschreven in

  
 <EMI ID=55.1> 

  
De tussenprodukten met fornule 13, met inbegrip van de tussenprodukten waarin X een methylgroep is, kunnen in het algeneen als volgt worden bereid: 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
waardoor de invoering van de nitrilgroep en van de atainegroep op de 4-plaats van de piperidine-ring wordt bewerkstelligd, waardoor een tussen-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
in het amide met fornule 22 door zure hydrolyse. Men kan voor dit doel  geschikt gebruik maken van een sterk waterig anorganisch zuur, zoals  <EMI ID=59.1>  

  
De carbonzure estergroep in de verbinding. met formule 22 vordt vervolgens verwijderd door alkalische hydrolyse of,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
palladium op kool katalysator.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
met formule 25 of een alkalimetaalzout daarvan wordt omgezet in een

  
 <EMI ID=65.1> 

  
alkylgroep of een benzylgroep is, door een verbinding met formule 25 te 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
b.v. tetrahydrofuran, dichloormethaan, benzeen, tolueen, xyleen en derge-  lijke oplosmiddelen.

  
Het aldus verkregen tussenprodukt met for-

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1> 

  
formule 30 te verwijderen waardoor een verbinding met formule 31 wordt verkregen en daarna de benzylgroep op de gebruikelijke wi j ze in te voeren door de verbinding met fornule 31 te laten reageren met een geschikte reactieve ester afgeleid van benzylalkohol.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
De tussenprodukten met fornule 25 die als  uitgangsmateriaal hierbij gebruikt worden, kunnen geschikt worden bereid 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
verwijderen volgens op zichzelf bekende methoden, zoals hierboven be-  schreven. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Ry een korte keten alkylgroep is (7b3), worden geschikt verkregen door  0-alky lering van een verbinding met formule 32 met een geschikt alkyle- 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
door een verbinding met formule 32 te laten reageren met een geschikt halogeen-korte keten alkaan in een geschikt organisch oplosmiddel zoals

  
 <EMI ID=76.1> 

  
metaalbase, zoals natriumhydride. In plaats daarvan kan de 0-alkylering  vorden uitgevoerd door een verbinding met formule 32 te laten reageren  met een alkyleringsniddel, als een halogeen-korte keten alkaan of di- 
(korte keten alkyl)sulfaat in een mengsel van een sterke waterige alkali 
-en een organisch oplosmiddel, zoals b.v. benzeen, tolueen, xyleen, tetra   <EMI ID=77.1> 

  
uitgangsmaterialen worden gebruikt bij de bereiding van verbinding <2>a worden als volgt bereid:

  
Een tussenprodukt met formule 32 wordt omgezet in een benzylether met formule 11b, b.v. door een verbinding met

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
door behandeling van laatstgenoemde verbinding met een benzylcarbono-.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
voor de bereiding van de tussenprodukten met formule 7a uitgaande van 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  34 vordt daarna omgezet in een alkalimetaalzout met fonaule 35 van het 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
een korte keten alkylearbonylgroep is en die voldoen aan formule 5b, 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1>  reageren met methyllithium in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. diethylether. Zie schema V. 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
bereid door een geschikt metaalzout van een 4-piperidinecarbonzuur met formule

  
 <EMI ID=87.1> 

  
zuur door gebruik te maken van de vakman bekende methoden..' ' .

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
bereid: 

  
De tussenprodukten met formule, 5c, waarin

  
 <EMI ID=90.1> 

  
door een benzylgroep uit een tussenprodukt met formule 7b3 op de gebruike-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
boven beschreven methoden in te voeren. 

  
Zie schema W.. ' .

  
 <EMI ID=92.1>   <EMI ID=93.1> 

  
ethoxy)aluminaat, of lithiumboorhydride, of in plaats daarvan de fenyl-  methylgroep uit een verbinding met formule 32 te verwijderen en daarna  op de gebruikeli jke wijze de groep L2 in te voeren. Zie schema Y.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
en vervolgens wordt het verkregen ketal met formule 40 omgezet in een  tt-piperidinon met formule 41 door behandeling met een geschikt sterk zuur, b.v. zoutzuur. Het tussenprodukt met formule 41 laat men daarna reageren  <EMI ID=95.1>  een tussenproduktnitril met formule 42 wordt verkregen, dat op zijn beurt 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
genoemde reacties kunnen worden uitgevoerd overeenkomstig de hierboven beschreven methoden voor de bereiding van de tussenprodukten met formule 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
licht in schema Z. 

  
We nemen aan, dat de verbindingen met formule;

  
 <EMI ID=99.1> 

  
bindingen met formule 1 maakt ook de bereiding van verbindingen met formule 2 onderdeel uit van de uitvinding. 

  
Ook nemen we aan dat de verbindingen met formule 5 en formule 6 nieuv zijn en als bruikbare tussenprodukten bij de onderhavige werkwijze vormt ook de bereiding van deze verbindingen

  
 <EMI ID=100.1>  (b) een groep met de formule -C(O)-R3' waarin

  
 <EMI ID=101.1>  <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
ze kunnen worden bereid volgens bekende, in de literatuur beschreven methoden.

  
De volgens de uitvinding verkregen verbin-  dingen kunnen worden omgezet in therapeutisch werkzame niet-giftige zuur-. additiezouten door behandeling met een geschikt zuur, zoals b.v. een

  
 <EMI ID=104.1> 

  
vrije basevorm door behandeling met alkali.

  
Verscheidene van de verbindingen met formule 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
komen.

  
Wanneer X in formule 1 een methylgroep is,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
en mengsels van dergelijke vormen kunnen afzonderlijk worden verkregen door toepassing van bekende methoden voor het scheiden van isomeren die

  
 <EMI ID=107.1> 
-met optisch actieve zuren en tegenstroomverdeling. 

  
Wanneer X b.v. een methylgroep is, kan de 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
Verbindingen met formule 1 met de cis- of  trans-configuratie, in wezen vrij van de ander, kunnen b.v. worden ver-  kregen door voor hun bereiding uit te gaan van zuivere cis- of trans- 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
derlijk verkregen en de aldus verkregen zuivere vormen vorden geschikt  gebruikt voor de verdere synthese van verbindingen met formule 1 met. de  overeenkomstige configurati e.

  
In plaats daarvan kunnen in vezen zuivere  vormen van de cis- en trans-isoneervormen van verbindingen met fomule 1 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
van dergelijke vormen door tegenstroomverdeling te scheiden.

  
Cis- en trans-vormen kunnen op hun beurt verder vorden gescheiden in hun optische enaritiomeren, die ieder in wezen 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
behoren tot de met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen nieuwe verbindingen.

  
De verbindingen met formule 1 en de farma-  ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn zeer werkzane analgetica zoals b.v. wordt aangetoond bij proefdieren. 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
sv  vermeld die verkregen zijn volgens de ratte-staartteruRtrekproef als ' 

  
 <EMI ID=114.1>  werden bekomen illustreren de werkzaamheid van de volgens

  
de uitvinding verkregen verbindingen.

  
De verbindingen met formule 1 die in de onderstaande tabel zijn vermeld dienen slechts ter illustratie van de sterke analgetische eigenschappen van alle verbindingen met formule 1 . 

  

 <EMI ID=115.1> 


  

 <EMI ID=116.1> 
 

  

 <EMI ID=117.1> 


  

 <EMI ID=118.1> 
 

  

 <EMI ID=119.1> 


  

 <EMI ID=120.1> 
 

  

 <EMI ID=121.1> 


  

 <EMI ID=122.1> 
 

  

 <EMI ID=123.1> 


  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 


  

 <EMI ID=132.1> 
 

  
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere '  toelichting van de uitvinding. Tenzij anders vermeld zijn daarin alle delen op gewichtsbasis.

  
Voorbeeld I

  
 <EMI ID=133.1> 

  
oplossing. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het neergeslagen produkt:
af gefiltreerd en gesuspendeerd in 1500 dln ijsvater. Het ruwe produkt 

  
 <EMI ID=134.1>  gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
wordt verdanpt. Het residu wordt opgelost in 1&#65533;0 dln diisopropylether,  en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatst wordt afgefiltreerd en het filtraat vórdt ingedampt. Het residu wordt omgezet

  
 <EMI ID=137.1>   <EMI ID=138.1> 

  
droogd, af gefiltreerd en ingedampt. Het vaste residu wordt geroerd met  diisopropylether. Het produkt wordt afgefiltreerd, gewassen met hexaan ' 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
roeren: daarbij vormt zich een neerslag. De bovenstaande waterige fase  wordt gedecanteerd en het achterblijvende neerslag wordt opgelost in 

  
 <EMI ID=140.1> 
-mengsel wordt uitgegoten in vater en het geheel wordt aangezuurd met azijn- <EMI ID=141.1> 

  
wordt verkregen..

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1>  genaakt met natriumhydroxyde, gevolgd door extractie met chloroform. De  organische laag wordt gedroogd boven nagnesiumsulfaat, afgefiltreerd en

  
 <EMI ID=145.1> 

  
ether en gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het

  
 <EMI ID=146.1>   <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
filtraat wordt ingedanpt en het residu wordt opgelost in water. De oplos- 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water,  gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over siliciumdioxydegel met gebruik- 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
middel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
met smpt. 206,8[deg.]C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld VI

  
 <EMI ID=152.1>   <EMI ID=153.1> 

  
filtreerd en ingedampt. Het residu vordt opgelost in petroleumether. De  oplossing -wordt afgefi3.treerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olieachtige residu vordt omgezet in het oxalaatzout in aceton. Het zout wordt 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
kregen.. -  Voorbeeld VII 

  
 <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1>   <EMI ID=157.1> 

  
gezet. Tolueen vordt toegevoegd en het geheel wordt uitgegoten in water,  De. lagen worden gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Voorbeeld XI 

  
Een mengsel van 32,5 dln methylester van <EMI ID=159.1>  bij normale druk en kamertemperatuur gehydrogeneerd met 5 dln 10% palla-  dium op kool katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt.

  
 <EMI ID=160.1> 

  
worden verkregen.... Voorbeeld XII 

  
 <EMI ID=161.1>   <EMI ID=162.1> 

  
Met behulp van ethanol als oplosmiddel vorden

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het zout wordt  afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diiso- . 

  
 <EMI ID=165.1>  <EMI ID=166.1>   <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
carbonzuur als een olieachtig residu. 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1>  bonzuur dihydrochloride, smpt. 185,6 C. 

  
' Voorbeeld XVII  <EMI ID=173.1>  wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel  wordt gedecanteerd. Het residu wordt opgelost in water. De waterige oplos- 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het neergeslagen  hydrochloride wordt afgefiltreerd, gewassen met isopropanol, opnieuw afge- .

  
 <EMI ID=176.1>  joodmethaan druppelsgewijze toegevoegd. Na voltooiing wordt het roeren

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en 

  
 <EMI ID=180.1>  . Overeenkomstig de methode van voorbeeld XX en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-. gangsmaterialen. vorden bereid: 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
achtig residu wordt verkregen. 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
voltooiing wordt het roeren bij kamertemperatuur voortgezet, eerst ge-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1>   <EMI ID=186.1> 

  
katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olie-  achtige residu wordt opgelost in water, afgekoeld en alkalisch gemaakt 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
residu wordt verkregen.. ' ... : 

  
Een mengsel van 2 dln 2-broomethylbenzeen, 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
wordt afgescheiden, gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en inge- '  dampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
gen. 

  
Voorbeeld XXV 

  
 <EMI ID=195.1>  

  
Het produkt wordt geëxtraheerd met tolueen. Het extract vordt zorgvuldig gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt

  
 <EMI ID=196.1> 

  
van een mengsel van triehloormethaan en methanol (90:10) als elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het èlutiemiddel wordt verdampt

  
 <EMI ID=197.1> 

  
wordt geëxtraheerd met chloroform. Het organische extract wordt gedroogd !  boven kaliumcarboraat, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu (vast) 

  
 <EMI ID=198.1>  voegd terwijl de temperatuur beneden 25[deg.]C wordt gehouden. Na voltooiing  vordt het roeren een nacht lang bij kamertemperatuur voortgezet. Het  reactiemengsel wordt uitgegoten in een mengsel van 10.000 dln gestampt 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
geheel vordt over hyflo afgefiltreerd. Het filtraat wordt sterk zuur

  
 <EMI ID=200.1>   <EMI ID=201.1> 

  
natriumzout laat men uitkristalliseren uit het filtraat. Dit wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit water, waardoor het natriumzout van 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
temperatuur voortgezet. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in water (800 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVII maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van resp.

  
 <EMI ID=205.1>   <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
'bruikt. De aldus verkregen fracties worden verzameld.en weggeworpen. De 

  
 <EMI ID=211.1>   <EMI ID=212.1> 

  
worden aan het residu toegevoegd.' Het mengsel wordt verder ingedamptten einde alle sporen isopropanol te verwijderen. Het neergeslagen produkt

  
 <EMI ID=213.1> 

  
De oplossing wordt 2, keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en  ingedampt. Het residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het ruwe

  
 <EMI ID=214.1> 
-geconcentreerde natriumhydroxyde-oplossing. Het neergeslagen produkt wordt'  af gefiltreerd, op het filter, gewassen met aceton en diethylether en bi j 

  
 <EMI ID=215.1>  zet. Het reactienengsel wordt uitgegoten in 200 dln water en het produkt wordt 2 keer geëxtraheerd met tolueen. De gecombineerde extracten worden  een paar keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt, 

  
 <EMI ID=216.1> 
50 geroerd en daarna een nacht lang bij kamertemperatuur. Gestampt ijs 
(300 dln) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt alkalisch genaakt met 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
verkregen. 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1>   <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
afgescheiden en alkalisch genaakt met .een geconcentreerde natriumhydrcxyde-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
jóodnethaan toegevoegd. Het roeren wordt eerst 15 min. voortgezet terwijl nog in een waterbad wordt gekoeld en daarna nog 20 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt

  
 <EMI ID=223.1>  ..   <EMI ID=224.1> 

  
geconcentreerd. Methanol wordt toegevoegd en het geheel wordt opnieuw  geconcentreerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het produkt af ge- 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
diethylether vordt de rest van de oplossing druppelsgewijze bij terugvloei-

  
 <EMI ID=229.1>   <EMI ID=230.1> 

  
in ijs-water. Het wordt opnieuw afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen ! 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
waarbij zich een olie afscheidt. Deze laatste wordt in vers water geroerd en geëxtraheerd met chloroform. Het extract wordt 3 keer gewassen met 

  
 <EMI ID=232.1>   <EMI ID=233.1> 

  
dioxan: exotherme reactie (de temperatuur stijgt tot 45[deg.]C). Het roeren

  
 <EMI ID=234.1> 

  
waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde  organische fasen worden gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en inge- j

  
 <EMI ID=235.1>   <EMI ID=236.1> 

  
Voorbeeld XXXIV 

  
' Aan een geroerd en gekoeld mengsel van 13 dln

  
 <EMI ID=237.1> 

  
scheiden, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu vordt opgenomen 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
dampt, waardoor 2-thiofeenethanol methaansulfonaatester als residu wordt verkregen.

  
 <EMI ID=239.1> 

  
27,1&#65533;C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XXXV

  
Aan een geroerde en onder zwak terugvloeien

  
 <EMI ID=240.1>   <EMI ID=241.1> 

  
filterkoek wordt zorgvuldig gewassen met benzeen. Het filtraat wordt ge-  droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit 
385 dln diisopropylether. Het ruwe vaste produkt wordt, af gefiltreerd en

  
 <EMI ID=242.1> 

  
Daarna worden druppelsgewijze 6,3 dln dimethylsulfaat toegevoegd bij een  temperatuur beneden 32[deg.]C onder krachtig roeren. Het geheel wordt 1 uur 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
Het reactiemengsel vordt uitgegoten in water en het produkt wordt geëxtra-.  heerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, afge- 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XXXVI

  
 <EMI ID=245.1>   <EMI ID=246.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutieaiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit 20 dln isopropanol. Dit wordt opnieuw afge-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
geroerd. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt wordt met benzeen geëxtraheerd. Het extract vordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt.

  
 <EMI ID=249.1> 

  
800 dln isopropanol vordt 3 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
tot vrijwel droog ingedatnpt. Na toevoegen van 400 dln water wordt het

  
 <EMI ID=251.1> 

  
met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt.. Het vaste residu wordt  omgekristalliseerd uit acetonitril, waardoor een tveede fractie van 26 dln
(ruw produkt) wordt verkregen. De gecombineerde ruwe oogsten (resp. 20 <EMI ID=252.1>   <EMI ID=253.1> 

  
dukt wordt geëxtraheerd met trichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu

  
 <EMI ID=254.1> 

  
330 dln glycol wordt 28 uur,geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het  reactiemengsel laat men gedurende de nacht afkoelen tot kamertemperatuur 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
een olie neergeslagen en worden 150 dln trichloormethaan toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en ingedampt. Het vaste residu wordt

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
-Na afkoelen worden 12,3 dln joodnethaan druppelsgewijze toegevoegd bij een. 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
wordt 2 keer gewassen met vater, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het

  
 <EMI ID=259.1> 

  
bovenstaande waterige fase wordt gedecanteerd en de resterende olie wordt

  
 <EMI ID=260.1> 

  
droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt 2 keer gezuiverd door kolomehromatografie op siliciumdioxydegel met gebruikmaking.van een 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het produkt wordt 

  
 <EMI ID=262.1>  en uitgegoten in water. Het geheel wordt met azijnzuur geneutraliseerd. Het neergeslagen produkt wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit

  
 <EMI ID=263.1> 

  
Voorbeeld XL . 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld  XXXIX en gebruikmakend van een equivalente hoeveelheid van resp. methyl-

  
 <EMI ID=264.1>   <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
toegevoegd. Nadat de reactie op gang is gebracht door verwarmen worden

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
1 uur voortgezet. Het reactiemengsel wordt gekoeld ia een ijsbad en  ontleend door druppelsgewijs toevoegen van 1000 dln water. De organische laag wordt afgescheiden en weggeworpen. De waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. Het extract vordt. gedroogd, afgefiltreerd en

  
 <EMI ID=271.1> 

  
dinyl}aceetaldehyde met smpt.. 133,7 C worden verkregen.  Voorbeeld XLII 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
maar met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-  gangsmaterialen worden de volgende verbindingen als vrije basen of in

  
 <EMI ID=273.1> 

  
oxalaat, smpt. 188 C..

  
Voorbeeld XLIII

  
Aan een geroerde oplossing van 3,7 dln

  
 <EMI ID=274.1>   <EMI ID=275.1> 

  
carbonzuur als residu worden verkregen.

  
 <EMI ID=276.1>   <EMI ID=277.1> 

  
gewassen, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt opgelost

  
 <EMI ID=278.1> 

  
terugvloeitemperatuur en nog 8 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt gekoeld in een ijs-zoutbad en ontleend door achtereenvolgens druppels-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
2-ethanol als residu worden verkregen.

  
Aan een geroerd en gekoeld (+ 5[deg.]C) nengsel <EMI ID=280.1>   <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
2 keer gewassen net water, gedroogd, afgefiltreerd en ingeda.."11pt., Het olie- 

  
 <EMI ID=286.1>  en . met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van geschikte . uitgangsmaterialen worden de onderstaande verbindingen bereid in de vorm van een oxaalzuurzout na behandeling van de vrije base net oxaalzuur:

  
 <EMI ID=287.1>  

  
 <EMI ID=288.1> 

  
Voorbeeld XLIX 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld

  
 <EMI ID=289.1>   <EMI ID=290.1> 

  
Voorbeeld L

  
Een mengsel van 3,06 dln 1-joodpropaan,

  
 <EMI ID=291.1> 

  
lend? hoeveelheid van 1 dl t-joodpropaan wordt toegevoegd en het roeren en verwarmen onder tcrugvloeiing wordt 3 uur en 40 min. voortgezet. Het 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
filtraat wordt gewassen met vater, gedroogd en afgefiltreerd en ingedampt. 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
benzeen wordt 18 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie-  mengsel wordt gekoeld, 2 keer gewassen met 50 dln water, gedroogd, gefil-

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
Overeenkomstig de nethode van voorbeeld LI

  
 <EMI ID=296.1>   <EMI ID=297.1>  verkregen.

  
Voorbeeld LIV 

  
 <EMI ID=298.1>   <EMI ID=299.1> 

  
toevoeging voltooid is wordt het geheel 72 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoelen worden 100 dln water toegevoegd. De orga-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
Deze oplossing wordt toegevoegd aan een kokende oplossing van 0,9 dln oxaalzuurdihydraat in 20 dln isopropanol en het geheel wordt 5 min. ge- 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
verkregen. 

  
Voorbeeld LV 

  
 <EMI ID=302.1>   <EMI ID=303.1> 

  
wordt opgelost in diisopropylether. De oplossing wordt geroerd met geacti-

  
 <EMI ID=304.1>  vloeiing verwarmd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat wordt 2 keer gewassen met 200 dln water, gedroogd, gefiltreerd

  
 <EMI ID=305.1>   <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
Voorbeeld LIX 

Overeenkonstig de methode van voorbeeld

  
LVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte

  
 <EMI ID=308.1> 

  
Voorbeeld LX 

  
Een mengsel van 1,3 dln 2-fenyloxiran en 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olie- !

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
hydrochloride met smpt. 2C1,9[deg.]C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XLI 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XL en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-

  
 <EMI ID=312.1>  

  
 <EMI ID=313.1> 

  
chloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2. keer gezuiverd door kolom-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
vorden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het

  
 <EMI ID=315.1>   <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
Een mengsel van 3,52 dln ethylester van 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
verkregen.

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1>  

  
 <EMI ID=321.1> 

  
De eerste fractie wordt verzameld en het elutiemiddel wordt ingedanpt. Het residu wordt omgezet in het citraat <EMI ID=322.1> 

  
De tweede fractie wordt verzameld en het  elutiemiddel wordt verdampt. Het residu wordt omgezet in het citraat in  isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en eerst oragekristalliseerd uit 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
Voorbeeld LXVII  . a. Een warme oplossing van 1,76 dln eis-  <EMI ID=324.1> 

  
koeld. 

  
Het neergeslagen produkt wordt afgezogen
(het filtraat wordt terzijde gesteld), gewassen met water, gedroogd en

  
 <EMI ID=325.1>   <EMI ID=326.1> 

  
heerd met trichloormethaan. Het extract wordt gedroogd, gefiltreerd en

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1>   <EMI ID=329.1> 

  
isopropylether, waardoor een kleverig zout wordt verkregen. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt omgekristalliseerd

  
 <EMI ID=330.1> 

  
butaan toegevoegd. Het geheel wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing .  verwarmd. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen net water, 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether ' 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen en door de reactie uit te voeren in het aangegeven '  oplosmiddel worden de volgende verbindingen met formule 1 bereid als <EMI ID=333.1>  In tolueen als oplosmiddel vorden bereid: 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
wordt tot kamertemperatuur afgekoeld, uitgegoten in water en het produkt

  
 <EMI ID=335.1> 

  
gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2 keer

  
 <EMI ID=336.1>   <EMI ID=337.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXX  en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-  gangsmaterialen vorder. de onderstaande verbindingen met foraule 1 ver-  kregen als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling  met een ges ch ikt zuur : 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
worden verzameld en het elutieaiddel wordt verdampt. Het olieachtige  residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en isopro-

  
 <EMI ID=339.1>  

  
 <EMI ID=340.1> 

  
produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met  water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel vordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
met smpt. 185,3 C wordt verkregen.  Voorbeeld LXXIV 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
geheel wordt 12 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie-  mengsel wordt 2 keer gewassen met water en de lagen worden gescheiden.  De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het'olie- 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutieniddel  wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt onbezet in het eitraat in <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXXV en met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van een 'geschikt

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
isopropanol, dat van tevoren net gasvormige chloorwaterstof verzadigd is. 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
vaste residu wordt omgezet in het citraat in aceton en diethylether. Het  <EMI ID=351.1>   <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
Voorbeeld LXXVIII 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
wordt bij tritureren in petroleumether vast. Het produkt wordt af gefiltreerd en omgekristalliseerd uit diisopropylether. Het wordt opnieuw afgefiltrcerd

  
 <EMI ID=355.1> 

  
Voorbeeld LXXIX 

  
Aan een geroerde oplossing van 13,2 dln 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
toegevoegd (zwak exotherme reactie). Na voltooiing wordt het roeren eerst !

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Eet reactiemengsel wordt ingedampt. Het residu wordt opgenomen in 50 dln 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1>   <EMI ID=360.1> 

  
in diethylether en isopropanol. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt oragekristalliseerd uit aceton. Het produkt

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1> 

  
roerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. 

  
 <EMI ID=363.1>  9 dln droge tólueen bij kamertemperatuur toegevoegd..Het geheel wordt

  
 <EMI ID=364.1> 

  
kregen. 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
olieachtige residu wordt bij krassen vast. Het vaste produkt wordt omge- 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
ebloride met smpt. 218,4[deg.]C wordt verkregen..

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
Het olieachtige residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
eluticmiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout laat men in een ijskast uitkristalliseren. 

  
 <EMI ID=373.1>   <EMI ID=374.1> 

  
temperatuur, uitgegoten in water en de lagen worden gescheiden. De

  
 <EMI ID=375.1> 

  
dampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolonchromatografie  op siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en 

  
 <EMI ID=376.1>   <EMI ID=377.1> 

  
oplossing. Het produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt 2 keer gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en in vacuum ingedampt. Het residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt geroerd met geactiveerde kool. Deze laatste vordt afgefiltreerd en het filtraat wordt 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
Voorbeeld LXXXIX 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld ---, LXXXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van het geschikte uitgangsmateriaal worden de onderstaande verbindingen met formule .t bereid als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling met geschikt zuur: 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
amide, smpt. 136,1[deg.]C. 

  
Voorbeeld XC 

  
 <EMI ID=380.1>  worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en inge-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
reactiemengsel uitgegoten in 300 dln ijsvater en het geheel wordt, alkalisch

  
 <EMI ID=383.1>  <EMI ID=384.1>  <EMI ID=385.1>   <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
isopropanol. Na afkoelen wordt het produkt af gefiltreerd en gedroogd waar-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
verkregen... 

  
Voorbeeld XCIV  <EMI ID=389.1>  <EMI ID=390.1> 

  
filtreerd en het filtraat wordt ingedanpt. Het olieachtige residu wordt

  
 <EMI ID=391.1> 

  
Voorbeeld XCV 

  
Volgens de nethode van voorbeeld LXX en met  gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangs-

  
 <EMI ID=392.1>  

  
 <EMI ID=393.1> 

  
Voorbeeld XCVI 

  
Volgens de methode van voorbeeld XCIII en met

  
 <EMI ID=394.1>  

  
Voorbeeld XCVII

  
Volgens de methode van voorbeeld XCIV en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-

  
 <EMI ID=395.1>

Claims (1)

  1. BESLUITEN
    1. Werkwijze voor de bereiding van een chemische <EMI ID=396.1>
    of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of stereochemisch
    <EMI ID=397.1>
    keten alkyloxy of trifluormethyl;
    <EMI ID=398.1> <EMI ID=399.1>
    thienyl, of l-methyl-lH-pyrrool-2-yl;
    X staat voor waterstof of methyl;
    <EMI ID=400.1>
    <EMI ID=401.1>
    of fenylmethyl;
    <EMI ID=402.1>
    b) een alkanoylrest weergegeven door de formule -C-R , waarin R korte keten alkyl is; of c) een oxymethylrest weergegeven door de formule <EMI ID=403.1>
    keten alkyl, fenylmethyl of korte keten alkylcarbonyl;
    met dien verstande, dat:
    <EMI ID=404.1>
    <EMI ID=405.1>
    ..... noemde L staat voor alkyl, cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, l-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)- <EMI ID=406.1>
    korte keten alkenyl; en !
    ii) wanneer genoemde R4 waterstof is, dan genoemde L
    verschillend is van 2-&#65533;ryl(korte keten alkylcarbonyl)-
    <EMI ID=407.1>
    met het kenmerk dat men:
    a) een verbinding met formule ( 2 ) laat reageren met een verbinding <EMI ID=408.1>
    <EMI ID=409.1>
    arylpropyl, 2-(arylarnino)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-
    <EMI ID=410.1>
    of korte keten alkenyl en Y een reaktieve ester groep is, waarbij genoemde reaktie uitgevoerd wordt in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikte base, om een verbinding met formule (lal) te bereiden; of
    b) genoemde verbinding ( 2 ) laat reageren met een verbinding met formule (4 ), om een verbinding met formule (la&#65533; te bereiden, waarin R8 waterstof of methyl is; of c) genoemde verbinding (2 ) laat reageren met een verbinding <EMI ID=411.1>
    hydrogenering, gebruikmakend van een geschikte katalysator en
    -een geschikt solvent om reepektievelijk verbindingen met formule (la3) en (la4) te bereiden; of
    d) ' een verbinding met formule ( 5 ) acyleert met een geschikt acyl halide met de formule R-CO-halogeen dat respektievelijk een korte keten alkylcarbonyl halogenide,
    <EMI ID=412.1>
    carbonohalidaat voorstelt;
    of met een geschikt anhydride afgeleid van het zuur RCOOH of met gemengde anhydrides van het zuur RCOOH
    <EMI ID=413.1>
    een verbinding met formule ( lb) te bereiden, waarin L
    <EMI ID=414.1>
    methylethyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte
    <EMI ID=415.1>
    <EMI ID=416.1> <EMI ID=417.1>
    aangegeven betekenis heeft;
    b) een rest met de formule -CO-R <3>, waarin R <3> de hoger aangegeven betekenis heeft; of <EMI ID=418.1> korte keten alkyl- of fenylmethylreat is, of e) een verbinding met formule ( ld) katalytisch hydrogeneert waarbij gebruik gemaakt wordt van een geschikte katalysator in een geschikt oplosmiddel om een verbinding met formule ( lc) te bereiden, of f) een verbinding met formule ( lf ) reduceert met een geschikt reducerend middel in een geschikt organisch oplosmiddel om een verbinding met formule (ie ) te bereiden, of
    <EMI ID=419.1>
    acyleert met een geschikt acyl halogenide of anhydride om een verbinding met formule (lg ) te bereiden, of h) een verbinding met formule ( 6 ) onderwerpt aan gelijktijdige O- en N-acylering met een geschikt acyl halogenide of anhydride om een verbinding met formule (lg]) te bereiden, waarin de R -groepen twee identieke korte keten alkylresten zijn. of
    i) ingeval de L-substituent van een verbinding met formule
    ( 1 ) in zijn struktuur een nitrofenylgroep heeft, genoemde nitrogroep reduceert tot de overeenkomstige aminegroep volgens gekende werkwijzen voor nitro-tot-amine reductie; o:
    j) met betrekking tot verbindingen met formule ( 1 ) waarin
    L 2-aryl-2-hydroxyethyl, 2-aryl-2-hydroxy-l-methylethyl
    <EMI ID=420.1>
    werpt aan respectievelijk O-of N-acylering met een geschikt acyl halogenide of anhydride om verbindingen te bereiden waarin L 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl,
    <EMI ID=421.1>
    en dat men, indien gewenst, therapeutisch, werkzame, niettoxische zuuradditiezouten van de in etappen a) tot j) bekomer. produkten bereidt, of stereochemisch optisch isomere vorme daarvan bereidt.
    2. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=422.1>
    fenylpropaanamide laat reageren met 2-thiofeenethanol, methaansulfonaat ester, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-
    <EMI ID=423.1> ..
    <EMI ID=424.1>
    <EMI ID=425.1>
    verbinding laat reageren met (2-broomethyl)benzeen, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. '
    4. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=426.1>
    piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten daarvan, met . het kenmerk dat men de overeenkometige 1- ongeaubstitueerde verbinding laat reageren met 2-thiofeenethanol, methaansulfonaat ester, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    5. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=427.1>
    piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten daarvan, met het kenmerk dat men de overeenkomstige 1 -ongesubstitueerde verbinding laat reageren met a-methylfenethyl alcohol,
    <EMI ID=428.1>
    bare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    6. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=429.1>
    anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten van het aldus bekomen produkt bereidt. 7. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=430.1>
    4-piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men cis-methyl 3-methyl-4-(fenyl-
    <EMI ID=431.1>
    propaanzuur anhydride, en , desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    8. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=432.1>
    piperidinecarboxylaat of de pharmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men methyl 4-(fenylamino)-l- (2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylaat laat reageren met cyclopropaancarbonyl chloride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    <EMI ID=433.1>
    reageren met propaanzuur anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    10. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande
    <EMI ID=434.1>
    aldus bekomen produkt bereidt. 11. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding
    <EMI ID=435.1>
    N-fenylpropaanamide of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men 4-(methoxymethyl)-N-fenyll-(2-fenylethyl)-4-piperidinamine laat reageren met propaanzuur anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt.
    12. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 2 ) of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin:
    Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten
    alkyloxy of trifluor methyl;;
    X staat voor waterstof of methyl;
    R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl; en
    <EMI ID=436.1>
    6
    a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl of korte keten alkenyl is; <EMI ID=437.1>
    R <3> korte keten alkyl is; of <EMI ID=438.1>
    waarin R waterstof of korte keten alkyl is, met het kenmerk dat men een verbinding met formule ( 7 ), waarin P een geschikte beschermende groep is, acyleert met een geschikt acylerend middel
    om de RCO-acylgroep in te voeren, en vervolgens de beschermende groep P uitdrijft volgens gekende werkwijzen, waarbij, ingeval de in
    te voeren acylgroep korte keten alkoxycarbonyl is, de beschermende groep
    <EMI ID=439.1>
    gewone wijze om een verbinding met formule ( 12) te bereiden en vervolgens gelijktijdig de beschermende groep P en de fenylmethyl- groep op de oxymethylrest te elimineren door katalytische hydrogenering.
    13. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 43), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin:
    Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten
    alkyloxy of trifluormethyl;
    X staat voor waterstof of methyl;
    L staat voor alkyl bevattende van 3 tot 10 koolstofatomen, cycloalkyl-
    <EMI ID=440.1>
    3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-l-methylethyl, 4-fenylcyclo-
    <EMI ID=441.1>
    genoemde aryl fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)fenyl, nitrofenyl, naftalenyl,
    <EMI ID=442.1>
    en genoemde cycloalkyl van 3 tot 6 koolstofatomen bevat.
    R 13 staat voor
    a) een carboxylaatrect weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl, korte keten alkenyl of fenylmethyl is; <EMI ID=443.1> waarin R 14 waterstof, korte keten alkyl of fenylmethyl is, met het kenmerk dat men a) een verbinding met formule ( 33) laat reageren met een verbinding <EMI ID=444.1>
    <EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1>
    aryl verschillend is van aminofenyl; Y een reaktieve esterrest
    <EMI ID=447.1>
    <EMI ID=448.1>
    b) genoemde verbinding (33) laat reageren met een verbinding met de formule (44 ) of ( 45) met gelijktijdige katalytische hydrogenering om respectievelijk verbindingen met formules (46)en (47) te bereiden;
    of
    c) een verbinding met formule (-35) waarin L staat voor alkyl, <EMI ID=449.1>
    waterstof of een alkalimetaal is, laat reageren met een geschikt esterificerend middel volgens bekende werkwijzen, om een verbinding met formule (5a2) te bereiden; of
    d) een verbinding met formule (31) laat reageren met een verbinding <EMI ID=450.1>
    hebben, om een verbinding met formule ( 5b) te bereiden of de <EMI ID=451.1>
    invoert in verbinding (36 ) volgens de in hogervermelde stap b) aangegeven werkwijze; of
    e) een verbinding met formule ( 36) laat reageren met methyl lithium in een geschikt oplosmiddel om een verbinding met formule (5bl) te bereiden; of f) de substituent L2 invoert in een verbinding met formule ( 37) volgens de hoger aangegeven werkwijzen a) of b); of
    g) een verbinding met formule ( 6 ) laat reageren met een geschikt halogeen-korte keten alkaan of (halogeenmethyl)benzeen, om een
    <EMI ID=452.1>
    alkyl of fenylmethyl is; of
    h) de substituent L invoert in een verbinding met formule ( 38 )
    volgens de hoger aangegeven werkwijzen a) of b) om een verbinding met de hoger aangegeven formule ( 6 ) te bereiden; of
    <EMI ID=453.1>
    met een geschikt reducerend middel om een verbinding met hoger aangegeven formule ( 6 ) te bereiden.
    14. Werkwijze voor de bereiding van methyl 4-&#65533;1-oxopropyl fenylamino7-4-piperidinecarboxylaat, met het kenmerk dat men methyl
    <EMI ID=454.1>
    xylaat hydrogeneert.
    <EMI ID=455.1>
    <EMI ID=456.1>
    <EMI ID=457.1>
    waterstof reduceert.
    16. Werkwijze voor de bereiding van methyl 4-(fenylamino)l-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylaat, met het kenmerk dat men
    <EMI ID=458.1>
    zout laat reageren met joodmethaan. 17. Werkwijze voor de bereiding van methyl 3-methyl-
    <EMI ID=459.1>
    kenmerk dat men 3-methyl-4-(fenylamino)-l-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylzuur, natrium zout laat reageren rnet joodmethaan.
    <EMI ID=460.1>
    piperidinecarboxylzuur, natrium zout laat reageren met joodmethaan.
    <EMI ID=461.1>
    (fenylamino)-l -(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylzuur, lithium zout laat reageren met joodmethaan.
    20. Werkwijze voor de, bereiding van 4-(methoxymethyl)-N-
    <EMI ID=462.1>
    ethylbenzeen.
    21. Een chemische verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 1 ) of de farmaceutisch aanvaardbare zuur-
    <EMI ID=463.1>
    Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten
    alkyloxy of trifluormethyl;
    <EMI ID=464.1>
    cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, 2-aryl-2- <EMI ID=465.1>
    ethyl, 3-arylpropyl,2-(arylamino)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-
    <EMI ID=466.1>
    alkenyl; waarin genoemde "aryl" staat voor fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)-
    <EMI ID=467.1>
    X staat voor waterstof of methyl;
    R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl; en
    R staat voor
    a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , <EMI ID=468.1>
    fenylmethyl:
    3
    b) een alkanoylrest weergegeven door de formule -C-R , waarin <EMI ID=469.1> c) een oxymethylrest weergegeven door de formule -CHL-O-R , <EMI ID=470.1>
    of korte keten alkylcarbonyl;
    met dien verstande, dat:
    <EMI ID=471.1> <EMI ID=472.1>
    farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
    25. Een verbinding bestaande uit methyl l-(l-methyl-2-
    <EMI ID=473.1>
    farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. <EMI ID=474.1>
    aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
    32. Een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 2 ), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin:
    <EMI ID=475.1>
    alkyloxy of trifluormethyl;
    X staat voor waterstof of methyl;
    R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl.; en <EMI ID=476.1>
    a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl of korte keten alkenyl is; b) een alkanoylrest weergegeven door de formule <EMI ID=477.1>
    met formule ( 43), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin:
    Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten
    alkyloxy of trifluormethyl;
    X staat voor waterstof of methyl;
    <EMI ID=478.1>
    alkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, l-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbon.yloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-l-methylethyl, 4-fenylcycla hexyl, 2, 3-dihydro-lH-indeen-2-yl, of korte keten alkenyl, waarin genoemde aryl fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl. korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)fenyl, nitrofenyl, naftalenyl, pyridinyl, 2-furanyl, 2-thienyl of l-methyl-lH-pyrrool-2-yl is;
    <EMI ID=479.1>
    R <1><3> staat voor
    <EMI ID=480.1>
    a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , <EMI ID=481.1> <EMI ID=482.1> waar R korte keten alkyl is; of
    14 <EMI ID=483.1>
    38. Cis-methyl 3-methyl-4-(fenylamino)-l-(2-fenylethyl)4-piperidinecarboxylaat.
    <EMI ID=484.1> 40. 4- (Methoxymethyl)-N-fenyl-l-(2-fenylethyl)-4-
    piperidinamine.
    41. Een analgeticum, met het kenmerk dat het werkzame
    bestanddeel de hierin beschreven formule ( 1 ) heeft. <EMI ID=485.1> <EMI ID=486.1> <EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1> <EMI ID=489.1> <EMI ID=490.1> <EMI ID=491.1> <EMI ID=492.1> <EMI ID=493.1> <EMI ID=494.1>
BE165085A 1975-03-14 1976-03-12 Werkwijze voor de bereiding van nieuwe n-(4-piperidinyl)-n-fenylamiden en carbamaten BE839480A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE839480A true BE839480A (nl) 1976-09-13

Family

ID=24229834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE165085A BE839480A (nl) 1975-03-14 1976-03-12 Werkwijze voor de bereiding van nieuwe n-(4-piperidinyl)-n-fenylamiden en carbamaten

Country Status (2)

Country Link
BE (1) BE839480A (nl)
ZA (1) ZA761528B (nl)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA761528B (en) 1977-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1080232A (en) N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and carbamates
US5366981A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparaion, and their use as pharmaceuticals
JPH0570463A (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法
US4968678A (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
BG107199A (bg) Производни на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения
CZ390792A3 (en) Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use
WO2006034092A2 (en) Process for production of piperidine derivatives
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
US5322848A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
US4411902A (en) Salts of endo-8-methyl-8-syn-alkyl-8-azoniabicyclo-[3.2.1]-octane-3-alkylcarboxylates, and therapeutic compositions containing them
EP2261209A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4- hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenene acetic acid and its hydrochloride
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
BE839480A (nl) Werkwijze voor de bereiding van nieuwe n-(4-piperidinyl)-n-fenylamiden en carbamaten
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
US5214148A (en) Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
US4939160A (en) Hydropyridine derivatives
JP2012232980A (ja) 新規製造方法
NO860008L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1,3-disubstituert tetrahydropyridin.
SE460418B (sv) Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt
JPH02215779A (ja) カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途
US3855229A (en) Benzopyran-5-ols
US5808082A (en) Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
FR2758326A1 (fr) Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

Effective date: 19960312