"Werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-
amiden en -carbamaten. "
Voorrangsvordering Internat. Conventie U. S. A. -aanvragen
Nr. 558. 511 gedeponeerd op 14 maart 1975 en Nr. 648.685 gedeponeerd
op 13 januari 1976 ten name van Paul A. J. Janssen en Georges H. P.
Van Daele.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenylamiden en -carbamaten. De volgens de uitvinding verkregen verbindingen bezitten zeer sterke analgetische werking.
Uit de literatuur zijn enkele N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-
<EMI ID=1.1>
zien van andere verschillen onderscheiden zich de volgens de uitvinding verkregen verbindingen van de bekende verbindingen door de aard van de substituent op de 4-plaats van de piperidine-ring.
De onderstaande literatuurplaatsen vermelden de ons bekende meest nabijkomende stand van de techniek:
Amerikaans octrooischrift 3. 164. 600, Riley c. s. , J. Pharm. Sci. , 62, blz. 983 (1973) en Belgisch octrooischrift
818.989.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een
<EMI ID=2.1>
fenylamiden en -carbamaten met formule 1, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin Z waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy of trifluor methylgroep is, L een alkylgroep met 3-10 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep, een 2-arylethylgroep, een 2-arylisopropylgroep, een Z-aryl-2hydroxyethylgroep, een 2-aryl-2-hydroxyisopropylgroep, een l-(arylcaxbonyl)ethylgroep, een 3-arylpropylgroep, een 2-(arylamino)ethylgroep, een 2-aryl-2-(korte keten alkyl-carbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-
(korte keten alkylcarbonyloxy)-isopropyl, 2-/aryl(korte keten alkyl-
<EMI ID=3.1>
of een korte keten alkenylgroep is; hierin is "aryl" een fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkoxyfenyl,
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
(a) een gesubstitueerde carbonzuurgroep <EMI ID=6.1> groep is, vooropgesteld, dat wanneer
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl, octyl en decyl; de uit- drukking "korte keten alkyl" heeft betrekking op rechte of vertakte
<EMI ID=9.1>
propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl en hexyl; de uitdrukking ; "korte keten alkenyl" heeft betrekking op een alkenylgroep met 3-6 kool-
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
(a) een groep met de formule -C(0)-0-Rg is, <EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
substituent in te voeren aan het ringstikstofatocm van een tussenprodukt
<EMI ID=16.1>
met behulp van gebruikelijke, de vakman bekende methoden. Afhankelijk van
<EMI ID=17.1>
gebruikt.
Wanneer L. een alkyl, cycloalkylmethyl 2-arylethyl, 2-arylisopropyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-(aryl-
<EMI ID=18.1> 2,3-dihydro-1H-indeen-2-yl is, wordt de voorkeur gegeven aan het gebruik van het methaansulfonaat of het p-tolueensulfonaat. Zie schema A.
<EMI ID=19.1>
formule 2 met een verbinding met formule 3 wordt geschikt uitgevoerd .
in een inert organisch oplosmiddel, zoals b.v. een aroaatische koolwater-
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
zeen. Men kan een geschikte base, zoals b.v. een alkalimetaalcarbonaat of waterstofcarbonaat, of een organische base, zoals b.v. N,N-diethylethaan-
<EMI ID=22.1>
verloop van de reactie vrijkomt, te binden. In sommige gevallen is het toevoegen van een jodidezout, bij voorkeur een alkalimetaaljodide, geschikt. Iets verhoogde temperaturen kunnen worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen.
<EMI ID=23.1>
2-aryl-<2>-hydroxyisopropylgroep is, kan de invoering van deze substituent.
<EMI ID=24.1>
met formule 1a2, geschikt worden uitgevoerd door een verbinding net
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
De reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule kan in een geschikt organisch oplosmiddel of in afwezigheid van enig oplosmiddel worden uitgevoerd.
Tot de geschikte oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden behoren b.v. aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals b.v. trichloor-
<EMI ID=27.1>
dihydro-1H-indeen-2-ylgroep is, kan het invoeren van deze. L. in een verbinding met formule 2 voor het verkrijgen van resp. een verbinding met
<EMI ID=28.1>
hexanon of 2,3-dihydro-1H-indeen-2-on te laten reageren met een verbin- - ding met formule 2 onder gelijktijdige katalyti sche hydrogenering met behulp van een 'geschikte katalysator, zoals b.v. palladium op kool en een geschikt oplosmiddel zoals b.v. een korte keten alkanol, zoals methanol of ethanol. Zie schema C en schema D.
De verbindingen met formule 1 die kunnen worden weergegeven door formule 1b, waarin R, Z en X de bovenstaande
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
een korte keten alkyl- of benzylgroep is, kunnen worden bereid door een geschikt 4-piperidineamine met formule 5 te acyleren. Deze acylerings-
<EMI ID=31.1>
Wanneer R een korte keten alkyl of cycloalkylgroep is, kan de acylering ook worden uitgevoerd met een zuur- arihydride dat is afgeleid van het zuur RCOOH of met een gemengd zuur- anhydride van het zuur RCOOH, .met b.v. methaansulfonzuur, p-tolueensulfon
<EMI ID=32.1>
verwijdering van de benzylgroep kan geschikt worden uitgevoerd door katalytische hydrogenering met gebruikmaking van een geschikte katalysator, zoals b.v. palladium óp kool, in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v.
<EMI ID=33.1>
betekenis hebben, net een geschikt reductiemiddel zoals b.v. natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. een korte keten alkanol. Zie schema G.
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1>
nis hebben, kunnen geschikt worden bereid door acyleren van een verbinding
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
mule 6 volgens algemeen bekende methoden, b.v. met een geschikt zuurhalogenide of zuuranhydride. Zie schema J..
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
hydrogeneren met behulp van een geschikte katalysator, zoals b.v. Raney- nikkel, of palladium op kool.
De verbindingen met formule 1, waarin L een 2-aryl-2-( korte keten alkylcarbonyloxy) ethyl 2-aryl-2-( korte keten
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
afgeleid van een geschikt korte keten alkylcarbonzuur.
<EMI ID=42.1>
groep in te voeren en daarna de beschermingsgroep uit de aldus verkregen verbinding met formule 8 te verwijderen volgens bekende methoden, b.v.
-door katalytisch hydrogeneren met behulp van palladium op kool katalysator. <EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
Wanneer de in te voeren acylgroep een korte
<EMI ID=45.1>
te laten reageren met een verbinding met formule 10. Zie schema L.
Teneinde tussenprodukten met formule 2
<EMI ID=46.1> te behandelen met een sterk zuur, b.v. zoutzuur of zvavelzuur, of door alkalische hydrolyse met behulp van een geschikte: base, b.v. natrium of
<EMI ID=47.1>
zijn beurt omgezet in een metaalzout daarvan, bij voorkeur het natriumzout <EMI ID=48.1>
carbonzuur met formule 14 behoeft niet te worden geisoleerd of te worden
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
wanneer men een alkalische hydrolyse uitvoert.
Het zout met formule 15 wordt dan omgezet in een ester met formule Tbl,.door reactie met een geschikt korte keten alkyl- of korte keten alkenylhalogenide met formule 16 in een geschikt
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
reageren met een geschikte alkohol in aanwezigheid van een zuur.
De bovenstaande reacties worden nader, toegelicht in scheaa N.
.Tussenprodukten met formule 13, waarin X waterstof is en methoden voor de bereiding daarvan zijn beschreven in
<EMI ID=55.1>
De tussenprodukten met fornule 13, met inbegrip van de tussenprodukten waarin X een methylgroep is, kunnen in het algeneen als volgt worden bereid:
<EMI ID=56.1>
waardoor de invoering van de nitrilgroep en van de atainegroep op de 4-plaats van de piperidine-ring wordt bewerkstelligd, waardoor een tussen-
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
in het amide met fornule 22 door zure hydrolyse. Men kan voor dit doel geschikt gebruik maken van een sterk waterig anorganisch zuur, zoals <EMI ID=59.1>
De carbonzure estergroep in de verbinding. met formule 22 vordt vervolgens verwijderd door alkalische hydrolyse of,
<EMI ID=60.1>
palladium op kool katalysator.
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
met formule 25 of een alkalimetaalzout daarvan wordt omgezet in een
<EMI ID=65.1>
alkylgroep of een benzylgroep is, door een verbinding met formule 25 te
<EMI ID=66.1>
b.v. tetrahydrofuran, dichloormethaan, benzeen, tolueen, xyleen en derge- lijke oplosmiddelen.
Het aldus verkregen tussenprodukt met for-
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
formule 30 te verwijderen waardoor een verbinding met formule 31 wordt verkregen en daarna de benzylgroep op de gebruikelijke wi j ze in te voeren door de verbinding met fornule 31 te laten reageren met een geschikte reactieve ester afgeleid van benzylalkohol.
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
De tussenprodukten met fornule 25 die als uitgangsmateriaal hierbij gebruikt worden, kunnen geschikt worden bereid
<EMI ID=71.1>
verwijderen volgens op zichzelf bekende methoden, zoals hierboven be- schreven.
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
Ry een korte keten alkylgroep is (7b3), worden geschikt verkregen door 0-alky lering van een verbinding met formule 32 met een geschikt alkyle-
<EMI ID=75.1>
door een verbinding met formule 32 te laten reageren met een geschikt halogeen-korte keten alkaan in een geschikt organisch oplosmiddel zoals
<EMI ID=76.1>
metaalbase, zoals natriumhydride. In plaats daarvan kan de 0-alkylering vorden uitgevoerd door een verbinding met formule 32 te laten reageren met een alkyleringsniddel, als een halogeen-korte keten alkaan of di-
(korte keten alkyl)sulfaat in een mengsel van een sterke waterige alkali
-en een organisch oplosmiddel, zoals b.v. benzeen, tolueen, xyleen, tetra <EMI ID=77.1>
uitgangsmaterialen worden gebruikt bij de bereiding van verbinding <2>a worden als volgt bereid:
Een tussenprodukt met formule 32 wordt omgezet in een benzylether met formule 11b, b.v. door een verbinding met
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
door behandeling van laatstgenoemde verbinding met een benzylcarbono-.
<EMI ID=80.1>
voor de bereiding van de tussenprodukten met formule 7a uitgaande van
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1> 34 vordt daarna omgezet in een alkalimetaalzout met fonaule 35 van het
<EMI ID=83.1>
een korte keten alkylearbonylgroep is en die voldoen aan formule 5b,
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1> reageren met methyllithium in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. diethylether. Zie schema V.
<EMI ID=86.1>
bereid door een geschikt metaalzout van een 4-piperidinecarbonzuur met formule
<EMI ID=87.1>
zuur door gebruik te maken van de vakman bekende methoden..' ' .
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
bereid:
De tussenprodukten met formule, 5c, waarin
<EMI ID=90.1>
door een benzylgroep uit een tussenprodukt met formule 7b3 op de gebruike-
<EMI ID=91.1>
boven beschreven methoden in te voeren.
Zie schema W.. ' .
<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>
ethoxy)aluminaat, of lithiumboorhydride, of in plaats daarvan de fenyl- methylgroep uit een verbinding met formule 32 te verwijderen en daarna op de gebruikeli jke wijze de groep L2 in te voeren. Zie schema Y.
<EMI ID=94.1>
en vervolgens wordt het verkregen ketal met formule 40 omgezet in een tt-piperidinon met formule 41 door behandeling met een geschikt sterk zuur, b.v. zoutzuur. Het tussenprodukt met formule 41 laat men daarna reageren <EMI ID=95.1> een tussenproduktnitril met formule 42 wordt verkregen, dat op zijn beurt
<EMI ID=96.1>
genoemde reacties kunnen worden uitgevoerd overeenkomstig de hierboven beschreven methoden voor de bereiding van de tussenprodukten met formule
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
licht in schema Z.
We nemen aan, dat de verbindingen met formule;
<EMI ID=99.1>
bindingen met formule 1 maakt ook de bereiding van verbindingen met formule 2 onderdeel uit van de uitvinding.
Ook nemen we aan dat de verbindingen met formule 5 en formule 6 nieuv zijn en als bruikbare tussenprodukten bij de onderhavige werkwijze vormt ook de bereiding van deze verbindingen
<EMI ID=100.1> (b) een groep met de formule -C(O)-R3' waarin
<EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
ze kunnen worden bereid volgens bekende, in de literatuur beschreven methoden.
De volgens de uitvinding verkregen verbin- dingen kunnen worden omgezet in therapeutisch werkzame niet-giftige zuur-. additiezouten door behandeling met een geschikt zuur, zoals b.v. een
<EMI ID=104.1>
vrije basevorm door behandeling met alkali.
Verscheidene van de verbindingen met formule
<EMI ID=105.1>
komen.
Wanneer X in formule 1 een methylgroep is,
<EMI ID=106.1>
en mengsels van dergelijke vormen kunnen afzonderlijk worden verkregen door toepassing van bekende methoden voor het scheiden van isomeren die
<EMI ID=107.1>
-met optisch actieve zuren en tegenstroomverdeling.
Wanneer X b.v. een methylgroep is, kan de
<EMI ID=108.1>
Verbindingen met formule 1 met de cis- of trans-configuratie, in wezen vrij van de ander, kunnen b.v. worden ver- kregen door voor hun bereiding uit te gaan van zuivere cis- of trans-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
derlijk verkregen en de aldus verkregen zuivere vormen vorden geschikt gebruikt voor de verdere synthese van verbindingen met formule 1 met. de overeenkomstige configurati e.
In plaats daarvan kunnen in vezen zuivere vormen van de cis- en trans-isoneervormen van verbindingen met fomule 1
<EMI ID=111.1>
van dergelijke vormen door tegenstroomverdeling te scheiden.
Cis- en trans-vormen kunnen op hun beurt verder vorden gescheiden in hun optische enaritiomeren, die ieder in wezen
<EMI ID=112.1>
behoren tot de met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen nieuwe verbindingen.
De verbindingen met formule 1 en de farma- ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn zeer werkzane analgetica zoals b.v. wordt aangetoond bij proefdieren.
<EMI ID=113.1>
sv vermeld die verkregen zijn volgens de ratte-staartteruRtrekproef als '
<EMI ID=114.1> werden bekomen illustreren de werkzaamheid van de volgens
de uitvinding verkregen verbindingen.
De verbindingen met formule 1 die in de onderstaande tabel zijn vermeld dienen slechts ter illustratie van de sterke analgetische eigenschappen van alle verbindingen met formule 1 .
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere ' toelichting van de uitvinding. Tenzij anders vermeld zijn daarin alle delen op gewichtsbasis.
Voorbeeld I
<EMI ID=133.1>
oplossing. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het neergeslagen produkt:
af gefiltreerd en gesuspendeerd in 1500 dln ijsvater. Het ruwe produkt
<EMI ID=134.1> gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
wordt verdanpt. Het residu wordt opgelost in 1�0 dln diisopropylether, en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatst wordt afgefiltreerd en het filtraat vórdt ingedampt. Het residu wordt omgezet
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
droogd, af gefiltreerd en ingedampt. Het vaste residu wordt geroerd met diisopropylether. Het produkt wordt afgefiltreerd, gewassen met hexaan '
<EMI ID=139.1>
roeren: daarbij vormt zich een neerslag. De bovenstaande waterige fase wordt gedecanteerd en het achterblijvende neerslag wordt opgelost in
<EMI ID=140.1>
-mengsel wordt uitgegoten in vater en het geheel wordt aangezuurd met azijn- <EMI ID=141.1>
wordt verkregen..
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1> genaakt met natriumhydroxyde, gevolgd door extractie met chloroform. De organische laag wordt gedroogd boven nagnesiumsulfaat, afgefiltreerd en
<EMI ID=145.1>
ether en gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het
<EMI ID=146.1> <EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
filtraat wordt ingedanpt en het residu wordt opgelost in water. De oplos-
<EMI ID=149.1>
geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over siliciumdioxydegel met gebruik-
<EMI ID=150.1>
middel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt
<EMI ID=151.1>
met smpt. 206,8[deg.]C wordt verkregen.
Voorbeeld VI
<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>
filtreerd en ingedampt. Het residu vordt opgelost in petroleumether. De oplossing -wordt afgefi3.treerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olieachtige residu vordt omgezet in het oxalaatzout in aceton. Het zout wordt
<EMI ID=154.1>
kregen.. - Voorbeeld VII
<EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1> <EMI ID=157.1>
gezet. Tolueen vordt toegevoegd en het geheel wordt uitgegoten in water, De. lagen worden gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met
<EMI ID=158.1>
Voorbeeld XI
Een mengsel van 32,5 dln methylester van <EMI ID=159.1> bij normale druk en kamertemperatuur gehydrogeneerd met 5 dln 10% palla- dium op kool katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt.
<EMI ID=160.1>
worden verkregen.... Voorbeeld XII
<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
Met behulp van ethanol als oplosmiddel vorden
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diiso- .
<EMI ID=165.1> <EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
carbonzuur als een olieachtig residu.
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1> bonzuur dihydrochloride, smpt. 185,6 C.
' Voorbeeld XVII <EMI ID=173.1> wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel wordt gedecanteerd. Het residu wordt opgelost in water. De waterige oplos-
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het neergeslagen hydrochloride wordt afgefiltreerd, gewassen met isopropanol, opnieuw afge- .
<EMI ID=176.1> joodmethaan druppelsgewijze toegevoegd. Na voltooiing wordt het roeren
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en
<EMI ID=180.1> . Overeenkomstig de methode van voorbeeld XX en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-. gangsmaterialen. vorden bereid:
<EMI ID=181.1>
achtig residu wordt verkregen.
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
voltooiing wordt het roeren bij kamertemperatuur voortgezet, eerst ge-
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1> <EMI ID=186.1>
katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olie- achtige residu wordt opgelost in water, afgekoeld en alkalisch gemaakt
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
residu wordt verkregen.. ' ... :
Een mengsel van 2 dln 2-broomethylbenzeen,
<EMI ID=191.1>
wordt afgescheiden, gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en inge- ' dampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
gen.
Voorbeeld XXV
<EMI ID=195.1>
Het produkt wordt geëxtraheerd met tolueen. Het extract vordt zorgvuldig gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt
<EMI ID=196.1>
van een mengsel van triehloormethaan en methanol (90:10) als elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het èlutiemiddel wordt verdampt
<EMI ID=197.1>
wordt geëxtraheerd met chloroform. Het organische extract wordt gedroogd ! boven kaliumcarboraat, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu (vast)
<EMI ID=198.1> voegd terwijl de temperatuur beneden 25[deg.]C wordt gehouden. Na voltooiing vordt het roeren een nacht lang bij kamertemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een mengsel van 10.000 dln gestampt
<EMI ID=199.1>
geheel vordt over hyflo afgefiltreerd. Het filtraat wordt sterk zuur
<EMI ID=200.1> <EMI ID=201.1>
natriumzout laat men uitkristalliseren uit het filtraat. Dit wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit water, waardoor het natriumzout van
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
temperatuur voortgezet. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in water (800
<EMI ID=204.1>
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVII maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van resp.
<EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
'bruikt. De aldus verkregen fracties worden verzameld.en weggeworpen. De
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
worden aan het residu toegevoegd.' Het mengsel wordt verder ingedamptten einde alle sporen isopropanol te verwijderen. Het neergeslagen produkt
<EMI ID=213.1>
De oplossing wordt 2, keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het ruwe
<EMI ID=214.1>
-geconcentreerde natriumhydroxyde-oplossing. Het neergeslagen produkt wordt' af gefiltreerd, op het filter, gewassen met aceton en diethylether en bi j
<EMI ID=215.1> zet. Het reactienengsel wordt uitgegoten in 200 dln water en het produkt wordt 2 keer geëxtraheerd met tolueen. De gecombineerde extracten worden een paar keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt,
<EMI ID=216.1>
50 geroerd en daarna een nacht lang bij kamertemperatuur. Gestampt ijs
(300 dln) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt alkalisch genaakt met
<EMI ID=217.1>
verkregen.
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
afgescheiden en alkalisch genaakt met .een geconcentreerde natriumhydrcxyde-
<EMI ID=222.1>
jóodnethaan toegevoegd. Het roeren wordt eerst 15 min. voortgezet terwijl nog in een waterbad wordt gekoeld en daarna nog 20 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt
<EMI ID=223.1> .. <EMI ID=224.1>
geconcentreerd. Methanol wordt toegevoegd en het geheel wordt opnieuw geconcentreerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het produkt af ge-
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
diethylether vordt de rest van de oplossing druppelsgewijze bij terugvloei-
<EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>
in ijs-water. Het wordt opnieuw afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen !
<EMI ID=231.1>
waarbij zich een olie afscheidt. Deze laatste wordt in vers water geroerd en geëxtraheerd met chloroform. Het extract wordt 3 keer gewassen met
<EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
dioxan: exotherme reactie (de temperatuur stijgt tot 45[deg.]C). Het roeren
<EMI ID=234.1>
waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde organische fasen worden gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en inge- j
<EMI ID=235.1> <EMI ID=236.1>
Voorbeeld XXXIV
' Aan een geroerd en gekoeld mengsel van 13 dln
<EMI ID=237.1>
scheiden, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu vordt opgenomen
<EMI ID=238.1>
dampt, waardoor 2-thiofeenethanol methaansulfonaatester als residu wordt verkregen.
<EMI ID=239.1>
27,1�C wordt verkregen.
Voorbeeld XXXV
Aan een geroerde en onder zwak terugvloeien
<EMI ID=240.1> <EMI ID=241.1>
filterkoek wordt zorgvuldig gewassen met benzeen. Het filtraat wordt ge- droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit
385 dln diisopropylether. Het ruwe vaste produkt wordt, af gefiltreerd en
<EMI ID=242.1>
Daarna worden druppelsgewijze 6,3 dln dimethylsulfaat toegevoegd bij een temperatuur beneden 32[deg.]C onder krachtig roeren. Het geheel wordt 1 uur
<EMI ID=243.1>
Het reactiemengsel vordt uitgegoten in water en het produkt wordt geëxtra-. heerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, afge-
<EMI ID=244.1>
wordt verkregen.
Voorbeeld XXXVI
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
fracties worden verzameld en het elutieaiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit 20 dln isopropanol. Dit wordt opnieuw afge-
<EMI ID=247.1>
geroerd. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt wordt met benzeen geëxtraheerd. Het extract vordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt
<EMI ID=248.1>
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt.
<EMI ID=249.1>
800 dln isopropanol vordt 3 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd.
<EMI ID=250.1>
tot vrijwel droog ingedatnpt. Na toevoegen van 400 dln water wordt het
<EMI ID=251.1>
met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt.. Het vaste residu wordt omgekristalliseerd uit acetonitril, waardoor een tveede fractie van 26 dln
(ruw produkt) wordt verkregen. De gecombineerde ruwe oogsten (resp. 20 <EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1>
dukt wordt geëxtraheerd met trichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu
<EMI ID=254.1>
330 dln glycol wordt 28 uur,geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel laat men gedurende de nacht afkoelen tot kamertemperatuur
<EMI ID=255.1>
een olie neergeslagen en worden 150 dln trichloormethaan toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en ingedampt. Het vaste residu wordt
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
-Na afkoelen worden 12,3 dln joodnethaan druppelsgewijze toegevoegd bij een.
<EMI ID=258.1>
wordt 2 keer gewassen met vater, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het
<EMI ID=259.1>
bovenstaande waterige fase wordt gedecanteerd en de resterende olie wordt
<EMI ID=260.1>
droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt 2 keer gezuiverd door kolomehromatografie op siliciumdioxydegel met gebruikmaking.van een
<EMI ID=261.1>
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het produkt wordt
<EMI ID=262.1> en uitgegoten in water. Het geheel wordt met azijnzuur geneutraliseerd. Het neergeslagen produkt wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit
<EMI ID=263.1>
Voorbeeld XL .
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXIX en gebruikmakend van een equivalente hoeveelheid van resp. methyl-
<EMI ID=264.1> <EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
toegevoegd. Nadat de reactie op gang is gebracht door verwarmen worden
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
1 uur voortgezet. Het reactiemengsel wordt gekoeld ia een ijsbad en ontleend door druppelsgewijs toevoegen van 1000 dln water. De organische laag wordt afgescheiden en weggeworpen. De waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. Het extract vordt. gedroogd, afgefiltreerd en
<EMI ID=271.1>
dinyl}aceetaldehyde met smpt.. 133,7 C worden verkregen. Voorbeeld XLII
<EMI ID=272.1>
maar met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit- gangsmaterialen worden de volgende verbindingen als vrije basen of in
<EMI ID=273.1>
oxalaat, smpt. 188 C..
Voorbeeld XLIII
Aan een geroerde oplossing van 3,7 dln
<EMI ID=274.1> <EMI ID=275.1>
carbonzuur als residu worden verkregen.
<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>
gewassen, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt opgelost
<EMI ID=278.1>
terugvloeitemperatuur en nog 8 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt gekoeld in een ijs-zoutbad en ontleend door achtereenvolgens druppels-
<EMI ID=279.1>
2-ethanol als residu worden verkregen.
Aan een geroerd en gekoeld (+ 5[deg.]C) nengsel <EMI ID=280.1> <EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
2 keer gewassen net water, gedroogd, afgefiltreerd en ingeda.."11pt., Het olie-
<EMI ID=286.1> en . met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van geschikte . uitgangsmaterialen worden de onderstaande verbindingen bereid in de vorm van een oxaalzuurzout na behandeling van de vrije base net oxaalzuur:
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
Voorbeeld XLIX
Overeenkomstig de methode van voorbeeld
<EMI ID=289.1> <EMI ID=290.1>
Voorbeeld L
Een mengsel van 3,06 dln 1-joodpropaan,
<EMI ID=291.1>
lend? hoeveelheid van 1 dl t-joodpropaan wordt toegevoegd en het roeren en verwarmen onder tcrugvloeiing wordt 3 uur en 40 min. voortgezet. Het
<EMI ID=292.1>
filtraat wordt gewassen met vater, gedroogd en afgefiltreerd en ingedampt.
<EMI ID=293.1>
benzeen wordt 18 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie- mengsel wordt gekoeld, 2 keer gewassen met 50 dln water, gedroogd, gefil-
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
Overeenkomstig de nethode van voorbeeld LI
<EMI ID=296.1> <EMI ID=297.1> verkregen.
Voorbeeld LIV
<EMI ID=298.1> <EMI ID=299.1>
toevoeging voltooid is wordt het geheel 72 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoelen worden 100 dln water toegevoegd. De orga-
<EMI ID=300.1>
Deze oplossing wordt toegevoegd aan een kokende oplossing van 0,9 dln oxaalzuurdihydraat in 20 dln isopropanol en het geheel wordt 5 min. ge-
<EMI ID=301.1>
verkregen.
Voorbeeld LV
<EMI ID=302.1> <EMI ID=303.1>
wordt opgelost in diisopropylether. De oplossing wordt geroerd met geacti-
<EMI ID=304.1> vloeiing verwarmd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat wordt 2 keer gewassen met 200 dln water, gedroogd, gefiltreerd
<EMI ID=305.1> <EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
Voorbeeld LIX
Overeenkonstig de methode van voorbeeld
LVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte
<EMI ID=308.1>
Voorbeeld LX
Een mengsel van 1,3 dln 2-fenyloxiran en
<EMI ID=309.1>
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olie- !
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
hydrochloride met smpt. 2C1,9[deg.]C wordt verkregen.
Voorbeeld XLI
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XL en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
chloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2. keer gezuiverd door kolom-
<EMI ID=314.1>
vorden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het
<EMI ID=315.1> <EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
Een mengsel van 3,52 dln ethylester van
<EMI ID=318.1>
verkregen.
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
De eerste fractie wordt verzameld en het elutiemiddel wordt ingedanpt. Het residu wordt omgezet in het citraat <EMI ID=322.1>
De tweede fractie wordt verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het residu wordt omgezet in het citraat in isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en eerst oragekristalliseerd uit
<EMI ID=323.1>
Voorbeeld LXVII . a. Een warme oplossing van 1,76 dln eis- <EMI ID=324.1>
koeld.
Het neergeslagen produkt wordt afgezogen
(het filtraat wordt terzijde gesteld), gewassen met water, gedroogd en
<EMI ID=325.1> <EMI ID=326.1>
heerd met trichloormethaan. Het extract wordt gedroogd, gefiltreerd en
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1> <EMI ID=329.1>
isopropylether, waardoor een kleverig zout wordt verkregen. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt omgekristalliseerd
<EMI ID=330.1>
butaan toegevoegd. Het geheel wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing . verwarmd. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen net water,
<EMI ID=331.1>
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether '
<EMI ID=332.1>
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen en door de reactie uit te voeren in het aangegeven ' oplosmiddel worden de volgende verbindingen met formule 1 bereid als <EMI ID=333.1> In tolueen als oplosmiddel vorden bereid:
<EMI ID=334.1>
wordt tot kamertemperatuur afgekoeld, uitgegoten in water en het produkt
<EMI ID=335.1>
gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2 keer
<EMI ID=336.1> <EMI ID=337.1>
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXX en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit- gangsmaterialen vorder. de onderstaande verbindingen met foraule 1 ver- kregen als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling met een ges ch ikt zuur :
<EMI ID=338.1>
worden verzameld en het elutieaiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en isopro-
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt
<EMI ID=341.1>
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel vordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout
<EMI ID=342.1>
met smpt. 185,3 C wordt verkregen. Voorbeeld LXXIV
<EMI ID=343.1>
geheel wordt 12 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie- mengsel wordt 2 keer gewassen met water en de lagen worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het'olie-
<EMI ID=344.1>
elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutieniddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt onbezet in het eitraat in <EMI ID=345.1> <EMI ID=346.1>
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXXV en met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van een 'geschikt
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
isopropanol, dat van tevoren net gasvormige chloorwaterstof verzadigd is.
<EMI ID=350.1>
vaste residu wordt omgezet in het citraat in aceton en diethylether. Het <EMI ID=351.1> <EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
Voorbeeld LXXVIII
<EMI ID=354.1>
wordt bij tritureren in petroleumether vast. Het produkt wordt af gefiltreerd en omgekristalliseerd uit diisopropylether. Het wordt opnieuw afgefiltrcerd
<EMI ID=355.1>
Voorbeeld LXXIX
Aan een geroerde oplossing van 13,2 dln
<EMI ID=356.1>
toegevoegd (zwak exotherme reactie). Na voltooiing wordt het roeren eerst !
<EMI ID=357.1>
Eet reactiemengsel wordt ingedampt. Het residu wordt opgenomen in 50 dln
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1> <EMI ID=360.1>
in diethylether en isopropanol. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt oragekristalliseerd uit aceton. Het produkt
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
roerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt.
<EMI ID=363.1> 9 dln droge tólueen bij kamertemperatuur toegevoegd..Het geheel wordt
<EMI ID=364.1>
kregen.
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
olieachtige residu wordt bij krassen vast. Het vaste produkt wordt omge-
<EMI ID=367.1>
<EMI ID=368.1>
ebloride met smpt. 218,4[deg.]C wordt verkregen..
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
<EMI ID=371.1>
Het olieachtige residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het
<EMI ID=372.1>
eluticmiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout laat men in een ijskast uitkristalliseren.
<EMI ID=373.1> <EMI ID=374.1>
temperatuur, uitgegoten in water en de lagen worden gescheiden. De
<EMI ID=375.1>
dampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolonchromatografie op siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en
<EMI ID=376.1> <EMI ID=377.1>
oplossing. Het produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt 2 keer gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en in vacuum ingedampt. Het residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt geroerd met geactiveerde kool. Deze laatste vordt afgefiltreerd en het filtraat wordt
<EMI ID=378.1>
Voorbeeld LXXXIX
Overeenkomstig de methode van voorbeeld ---, LXXXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van het geschikte uitgangsmateriaal worden de onderstaande verbindingen met formule .t bereid als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling met geschikt zuur:
<EMI ID=379.1>
amide, smpt. 136,1[deg.]C.
Voorbeeld XC
<EMI ID=380.1> worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en inge-
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
reactiemengsel uitgegoten in 300 dln ijsvater en het geheel wordt, alkalisch
<EMI ID=383.1> <EMI ID=384.1> <EMI ID=385.1> <EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
isopropanol. Na afkoelen wordt het produkt af gefiltreerd en gedroogd waar-
<EMI ID=388.1>
verkregen...
Voorbeeld XCIV <EMI ID=389.1> <EMI ID=390.1>
filtreerd en het filtraat wordt ingedanpt. Het olieachtige residu wordt
<EMI ID=391.1>
Voorbeeld XCV
Volgens de nethode van voorbeeld LXX en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangs-
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
Voorbeeld XCVI
Volgens de methode van voorbeeld XCIII en met
<EMI ID=394.1>
Voorbeeld XCVII
Volgens de methode van voorbeeld XCIV en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-
<EMI ID=395.1>
"Process for the preparation of new N- (4-piperidinyl) -N-phenyl-
amides and carbamates. "
Priority claim Internat. Convention U.S A. Applications
No. 558,511 filed March 14, 1975 and no. 648,685 deposited
on January 13, 1976 in the name of Paul A. J. Janssen and Georges H. P.
Van Daele.
The invention relates to a process for the preparation of new N- (4-piperidinyl) -N-phenylamides and carbamates. The compounds obtained according to the invention have a very strong analgesic effect.
Some N- (4-piperidinyl) -N-phenyl-
<EMI ID = 1.1>
Seeing other differences, the compounds obtained according to the invention are distinguished from the known compounds by the nature of the substituent at the 4-position of the piperidine ring.
The references below mention the closest state of the art known to us:
U.S. Patent 3,164,600, Riley c. s. , J. Pharm. Sci. , 62, p. 983 (1973) and Belgian patent
818,989.
In particular, the invention relates to a
<EMI ID = 2.1>
phenylamides and carbamates of the formula 1, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein Z is hydrogen, halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoro methyl group, L an alkyl group having 3-10 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group, a 2-arylethyl group, a 2-arylisopropyl group, a Z-aryl-2-hydroxyethyl group, a 2-aryl-2-hydroxyisopropyl group, a 1- (arylcaxbonyl) ethyl group, a 3-arylpropyl group, a 2- (arylamino) ethyl group, a 2-aryl-2- ( short chain alkyl-carbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2-
(short chain alkylcarbonyloxy) -isopropyl, 2- / aryl (short chain alkyl-
<EMI ID = 3.1>
or is a short chain alkenyl group; herein "aryl" is phenyl, halophenyl, short chain alkylphenyl, short chain alkoxyphenyl,
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
(a) a substituted carboxylic acid group <EMI ID = 6.1> group, provided that when
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl, octyl and decyl; the term "short chain alkyl" refers to straight or branched chain
<EMI ID = 9.1>
propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl and hexyl; the expression ; "short chain alkenyl" refers to an alkenyl group having 3-6 carbon
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
(a) is a group of formula -C (0) -0-Rg, <EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>
substituent to the ring nitrogen atom of an intermediate
<EMI ID = 16.1>
using conventional methods known to those skilled in the art. Depending on
<EMI ID = 17.1>
used.
When L. is an alkyl, cycloalkylmethyl 2-arylethyl, 2-arylisopropyl, 1- (arylcarbonyl) ethyl, 3-arylpropyl, 2- (aryl-
<EMI ID = 18.1> is 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, it is preferred to use the methanesulfonate or p-toluenesulfonate. See scheme A.
<EMI ID = 19.1>
formula 2 with a compound of formula 3 is suitably carried out.
in an inert organic solvent, such as e.g. an aromatic hydrocarbon
<EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>
sea. A suitable base such as e.g. an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, or an organic base such as e.g. N, N-diethylethane
<EMI ID = 22.1>
the course of the reaction. In some cases adding an iodide salt, preferably an alkali metal iodide, is suitable. Slightly elevated temperatures can be used to increase the rate of the reaction.
<EMI ID = 23.1>
2-aryl- <2> -hydroxyisopropyl group, the introduction of this substituent.
<EMI ID = 24.1>
of formula 1a2, can be conveniently carried out through a compound net
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
The reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula can be carried out in a suitable organic solvent or in the absence of any solvent.
Suitable solvents that can be used include e.g. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as e.g. trichloro
<EMI ID = 27.1>
dihydro-1H-inden-2-yl group, input of this. L. in a compound of formula 2 to obtain resp. a connection with
<EMI ID = 28.1>
reacting hexanone or 2,3-dihydro-1H-inden-2-one with a compound of formula II with simultaneous catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, such as e.g. palladium on carbon and a suitable solvent such as e.g. a short chain alkanol, such as methanol or ethanol. See scheme C and scheme D.
The compounds of formula 1 which can be represented by formula 1b, wherein R, Z and X are the above
<EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1>
is a short chain alkyl or benzyl group can be prepared by acylating a suitable 4-piperidine amine of formula 5. This acylation
<EMI ID = 31.1>
When R is a short chain alkyl or cycloalkyl group, the acylation can also be carried out with an acid arydride derived from the acid RCOOH or with a mixed acid anhydride of the acid RCOOH, e.g. methanesulfonic acid, p-toluenesulfone
<EMI ID = 32.1>
removal of the benzyl group can conveniently be carried out by catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, such as e.g. palladium on carbon, in a suitable solvent, such as e.g.
<EMI ID = 33.1>
meaning, just a suitable reducing agent such as e.g. sodium borohydride in a suitable solvent, such as e.g. a short chain alkanol. See scheme G.
<EMI ID = 34.1> <EMI ID = 35.1>
can conveniently be prepared by acylation of a compound
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
mule 6 by well known methods, e.g. with a suitable acid halide or acid anhydride. See scheme J.
<EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>
hydrogenation with the aid of a suitable catalyst, such as e.g. Raney nickel, or palladium on carbon.
The compounds of formula 1 wherein L is 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl 2-aryl-2- (short chain
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
derived from a suitable short chain alkyl carboxylic acid.
<EMI ID = 42.1>
group and then removing the protecting group from the compound of formula 8 thus obtained by known methods, e.g.
by catalytic hydrogenation with the aid of palladium on carbon catalyst. <EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>
When the acyl group to be entered is a short
<EMI ID = 45.1>
react with a compound of formula 10. See scheme L.
In order to obtain intermediates of formula 2
<EMI ID = 46.1> to be treated with a strong acid, e.g. hydrochloric or sulfuric acid, or by alkaline hydrolysis with the aid of a suitable base, e.g. sodium or
<EMI ID = 47.1>
in turn converted into a metal salt thereof, preferably the sodium salt <EMI ID = 48.1>
carboxylic acid of formula 14 does not need to be isolated or to be
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
when carrying out an alkaline hydrolysis.
The salt of formula 15 is then converted to an ester of formula Tbl by reaction with an appropriate short chain alkyl or short chain alkenyl halide of formula 16 in a suitable
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
react with a suitable alcohol in the presence of an acid.
The above reactions are further illustrated in scheaa N.
Intermediates of Formula 13, wherein X is hydrogen and methods for their preparation are described in
<EMI ID = 55.1>
The intermediates of formula 13, including the intermediates in which X is a methyl group, can be prepared in the algae as follows:
<EMI ID = 56.1>
thereby effecting the introduction of the nitrile group and of the atain group at the 4-position of the piperidine ring, thereby creating an intermediate
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
in the amide of formula 22 by acid hydrolysis. Suitably a strong aqueous mineral acid such as <EMI ID = 59.1> can be used for this purpose
The carboxylic ester group in the compound. of formula 22 is then removed by alkaline hydrolysis or,
<EMI ID = 60.1>
palladium on carbon catalyst.
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
of formula 25 or an alkali metal salt thereof is converted to a
<EMI ID = 65.1>
alkyl group or a benzyl group, by preparing a compound of formula 25
<EMI ID = 66.1>
e.g. tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, toluene, xylene and the like solvents.
The intermediate product thus obtained with formula
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
removing formula 30 to give a compound of formula 31 and then introducing the benzyl group in the usual way by reacting the compound of formula 31 with a suitable reactive ester derived from benzyl alcohol.
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
The intermediates of formula 25 used as starting material herein can be conveniently prepared
<EMI ID = 71.1>
removal by methods known per se, as described above.
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
Ry is a short chain alkyl group (7b3), conveniently obtained by O-alkylation of a compound of formula 32 with an appropriate alkyl
<EMI ID = 75.1>
by reacting a compound of formula 32 with a suitable halogen lower alkane in a suitable organic solvent such as
<EMI ID = 76.1>
metal base, such as sodium hydride. Alternatively, the O-alkylation can be carried out by reacting a compound of formula 32 with an alkylating agent, such as a halogen lower alkane or di-
(short chain alkyl) sulfate in a mixture of a strong aqueous alkali
and an organic solvent, such as e.g. benzene, toluene, xylene, tetra <EMI ID = 77.1>
starting materials used in the preparation of compound <2> a are prepared as follows:
An intermediate of formula 32 is converted into a benzyl ether of formula 11b, e.g. through a connection with
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
by treating the latter compound with a benzylcarbono.
<EMI ID = 80.1>
for the preparation of the intermediates of formula 7a starting from
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1> 34 is then converted into an alkali metal salt with fonaule 35 of the
<EMI ID = 83.1>
is a short chain alkyl carbonyl group and satisfying formula 5b,
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1> react with methyl lithium in a suitable solvent, such as e.g. diethyl ether. See scheme V.
<EMI ID = 86.1>
prepared from a suitable metal salt of a 4-piperidine carboxylic acid of formula
<EMI ID = 87.1>
acidic using methods known to those skilled in the art. ''.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
prepared:
The intermediates of formula, 5c, wherein
<EMI ID = 90.1>
by a benzyl group from an intermediate of formula 7b3 at the usual
<EMI ID = 91.1>
methods described above.
See scheme W .. '.
<EMI ID = 92.1> <EMI ID = 93.1>
ethoxy) aluminate, or lithium borohydride, or alternatively removing the phenylmethyl group from a compound of formula 32 and then introducing the group L 2 in the usual manner. See scheme Y.
<EMI ID = 94.1>
and then the resulting ketal of formula 40 is converted into a tt-piperidinone of formula 41 by treatment with a suitable strong acid, e.g. hydrochloric acid. The intermediate of formula 41 is then reacted <EMI ID = 95.1> an intermediate of nitrile of formula 42 is obtained, which in turn
<EMI ID = 96.1>
said reactions can be carried out according to the methods described above for the preparation of the intermediates of formula
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
light in scheme Z.
We assume that the compounds of formula;
<EMI ID = 99.1>
compounds of formula 1 also form part of the invention for the preparation of compounds of formula 2.
We also believe that the compounds of Formula 5 and Formula 6 are novel and as useful intermediates in the present process also form the preparation of these compounds
<EMI ID = 100.1> (b) a group of the formula -C (O) -R3 'where
<EMI ID = 101.1> <EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
they can be prepared by known methods described in the literature.
The compounds obtained according to the invention can be converted into therapeutically active non-toxic acids. addition salts by treatment with a suitable acid, such as e.g. a
<EMI ID = 104.1>
free base form by treatment with alkali.
Several of the compounds of formula
<EMI ID = 105.1>
come.
When X in formula 1 is a methyl group,
<EMI ID = 106.1>
and mixtures of such forms can be obtained individually using known methods of separating isomers
<EMI ID = 107.1>
-with optically active acids and counter-current distribution.
When X e.g. is a methyl group, the
<EMI ID = 108.1>
Compounds of formula 1 having the cis or trans configuration, essentially free of the other, can e.g. are obtained by starting from pure cis or trans-
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
Thus obtained and the pure forms thus obtained are suitably used for the further synthesis of compounds of formula 1 with. the corresponding configuration.
Rather, pure forms of the cis and trans isoner forms of compounds of formula 1
<EMI ID = 111.1>
from such shapes by separating countercurrent distribution.
Cis and trans forms, in turn, can be further separated into their optical enaritiomers, each of which is essentially
<EMI ID = 112.1>
are among the new compounds obtained by the process according to the invention.
The compounds of formula 1 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are highly active analgesics such as e.g. is demonstrated in laboratory animals.
<EMI ID = 113.1>
sv obtained by the rat tail pullback test as'
<EMI ID = 114.1> were obtained illustrating the efficacy of the following
compounds obtained in the invention.
The compounds of formula 1 listed in the table below are merely illustrative of the strong analgesic properties of all compounds of formula 1.
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
The examples below serve to further illustrate the invention. Unless otherwise stated, all parts are on a weight basis.
Example I.
<EMI ID = 133.1>
solution. After cooling to room temperature, the precipitated product becomes:
filtered and suspended in 1500 parts of ice vessel. The crude product
<EMI ID = 134.1> dried, filtered and evaporated. The residue is purified through
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
is evaporated. The residue is dissolved in 1.0 parts of diisopropyl ether, and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the filtrate is evaporated beforehand. The residue is converted
<EMI ID = 137.1> <EMI ID = 138.1>
dried, filtered and evaporated. The solid residue is stirred with diisopropyl ether. The product is filtered, washed with hexane.
<EMI ID = 139.1>
stirring: a precipitate forms. The above aqueous phase is decanted and the remaining precipitate is dissolved in
<EMI ID = 140.1>
mixture is poured into water and the whole is acidified with vinegar- <EMI ID = 141.1>
is acquired..
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1> quenched with sodium hydroxide, followed by extraction with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and
<EMI ID = 145.1>
ether and gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution. It
<EMI ID = 146.1> <EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
filtrate is evaporated and the residue is dissolved in water. The solution
<EMI ID = 149.1>
extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using
<EMI ID = 150.1>
means. The pure fractions are collected and the eluent becomes
<EMI ID = 151.1>
with mp. 206.8 [deg.] C is obtained.
Example VI
<EMI ID = 152.1> <EMI ID = 153.1>
filtered and evaporated. The residue is dissolved in light petroleum. The solution is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is converted to the oxalate salt in acetone. It becomes salt
<EMI ID = 154.1>
received .. Example VII
<EMI ID = 155.1> <EMI ID = 156.1> <EMI ID = 157.1>
put. Toluene is added and the whole is poured into water, De. layers are separated and the aqueous phase is extracted with
<EMI ID = 158.1>
Example XI
A mixture of 32.5 parts methyl ester of <EMI ID = 159.1> hydrogenated at normal pressure and room temperature with 5 parts of 10% palladium on carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
<EMI ID = 160.1>
are obtained .... Example XII
<EMI ID = 161.1> <EMI ID = 162.1>
Using ethanol as a solvent
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
hydrochloride salt in diisopropyl ether and isopropanol. The salt is filtered and recrystallized from a mixture of ethanol and diiso-.
<EMI ID = 165.1> <EMI ID = 166.1> <EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
carboxylic acid as an oily residue.
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
silica gel using a mixture of trichloromethane and
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1> carboxylic acid dihydrochloride, m.p. 185.6 C.
Example XVII <EMI ID = 173.1> is stirred and heated to reflux for 16 hours. The solvent is decanted. The residue is dissolved in water. The aqueous solution
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution. The precipitated hydrochloride is filtered, washed with isopropanol, again drained.
<EMI ID = 176.1> iodomethane added dropwise. After completion it will be stirred
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
like residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether and
<EMI ID = 180.1>. According to the method of Example XX and using equivalent amounts of the appropriate from. gangue materials. be prepared:
<EMI ID = 181.1>
like residue is obtained.
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
completion, stirring is continued at room temperature, first
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1> <EMI ID = 186.1>
catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in water, cooled and made alkaline
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
residue is obtained ... '...:
A mixture of 2 parts of 2-bromoethylbenzene,
<EMI ID = 191.1>
is separated, washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride salt in
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
gene.
Example XXV
<EMI ID = 195.1>
The product is extracted with toluene. The extract is carefully washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue becomes
<EMI ID = 196.1>
of a mixture of trichloromethane and methanol (90:10) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated
<EMI ID = 197.1>
is extracted with chloroform. The organic extract is dried! over potassium carbate, filtered and evaporated. The residue (solid)
<EMI ID = 198.1> added while keeping the temperature below 25 [deg.] C. After completion, stirring is continued overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into a mixture of 10,000 parts by crushing
<EMI ID = 199.1>
the whole is filtered over hyflo. The filtrate becomes strongly acidic
<EMI ID = 200.1> <EMI ID = 201.1>
sodium salt is allowed to crystallize from the filtrate. This is filtered and recrystallized from water, leaving the sodium salt of it
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
temperature continued. The reaction mixture is poured into water (800
<EMI ID = 204.1>
According to the method of Example XXVII but using an equivalent amount of resp.
<EMI ID = 205.1> <EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
'uses. The fractions thus obtained are collected and discarded. The
<EMI ID = 211.1> <EMI ID = 212.1>
are added to the residue. ' The mixture is further evaporated to remove all traces of isopropanol. The precipitated product
<EMI ID = 213.1>
The solution is washed twice with water, dried, filtered and evaporated. The residue is suspended in diisopropyl ether. It's raw
<EMI ID = 214.1>
concentrated sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off, washed on the filter, with acetone and diethyl ether and thus
<EMI ID = 215.1> put. The reaction mixture is poured into 200 parts of water and the product is extracted twice with toluene. The combined extracts are washed several times with water, dried, filtered and evaporated,
<EMI ID = 216.1>
50 and then at room temperature overnight. Crushed ice
(300 parts) is added. The mixture is made alkaline with
<EMI ID = 217.1>
obtained.
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
separated and made alkaline with a concentrated sodium hydroxide
<EMI ID = 222.1>
iodnethane added. Stirring is first continued for 15 minutes while cooling in a water bath and then for a further 20 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into 100 parts of water and the product
<EMI ID = 223.1> .. <EMI ID = 224.1>
concentrated. Methanol is added and the whole is concentrated again. After cooling to room temperature, the product is cooled.
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
diethyl ether makes up the rest of the solution dropwise at reflux
<EMI ID = 229.1> <EMI ID = 230.1>
in ice-water. It is filtered again and washed successively!
<EMI ID = 231.1>
whereby an oil separates. The latter is stirred in fresh water and extracted with chloroform. The extract is washed 3 times with
<EMI ID = 232.1> <EMI ID = 233.1>
dioxane: exothermic reaction (the temperature rises to 45 [deg.] C). Stirring
<EMI ID = 234.1>
aqueous phase is extracted with diethyl ether. The combined organic phases are washed with water, dried, filtered and injected
<EMI ID = 235.1> <EMI ID = 236.1>
Example XXXIV
To a stirred and cooled mixture of 13 parts
<EMI ID = 237.1>
separate, dried, filtered and evaporated. The residue is absorbed
<EMI ID = 238.1>
evaporates to give 2-thiophene ethanol methanesulfonate ester as a residue.
<EMI ID = 239.1>
27.1 ~ C is obtained.
Example XXXV
At a stirred and under weak return flow
<EMI ID = 240.1> <EMI ID = 241.1>
filter cake is carefully washed with benzene. The filtrate is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from
385 parts of diisopropyl ether. The crude solid product is filtered and
<EMI ID = 242.1>
Then 6.3 parts of dimethyl sulfate are added dropwise at a temperature below 32 deg. C with vigorous stirring. The whole will be 1 hour
<EMI ID = 243.1>
The reaction mixture is poured into water and the product is extracted. mated with benzene. The extract is washed with water, dried,
<EMI ID = 244.1>
is acquired.
Example XXXVI
<EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>
fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt is filtered and recrystallized from 20 parts of isopropanol. This will be displayed again
<EMI ID = 247.1>
stirred. The reaction mixture is poured into 100 parts of water and the product is extracted with benzene. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue becomes
<EMI ID = 248.1>
pure fractions are collected and the eluent is evaporated.
<EMI ID = 249.1>
800 parts of isopropanol is stirred and refluxed for 3 hours.
<EMI ID = 250.1>
evaporated to near dryness. After adding 400 parts of water it becomes
<EMI ID = 251.1>
with water, dried, filtered and evaporated. The solid residue is recrystallized from acetonitrile, yielding a second fraction of 26 parts.
(crude product) is obtained. The combined raw harvests (resp. 20 <EMI ID = 252.1> <EMI ID = 253.1>
The product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue
<EMI ID = 254.1>
330 parts of glycol is stirred and refluxed for 28 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature overnight
<EMI ID = 255.1>
an oil is precipitated and 150 parts of trichloromethane are added. The organic phase is separated and evaporated. The solid residue becomes
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
After cooling, 12.3 parts of iodoethane are added dropwise to a.
<EMI ID = 258.1>
is washed twice with water, dried, filtered and evaporated. It
<EMI ID = 259.1>
the above aqueous phase is decanted and the remaining oil becomes
<EMI ID = 260.1>
dried, filtered and evaporated. The residue is purified 2 times by column chromatography on silica gel using a
<EMI ID = 261.1>
fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is suspended in diisopropyl ether. The product becomes
<EMI ID = 262.1> and poured into water. The whole is neutralized with acetic acid. The precipitated product is filtered and crystallized from
<EMI ID = 263.1>
Example XL.
According to the method of Example XXXIX and using an equivalent amount of resp. methyl
<EMI ID = 264.1> <EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
added. After the reaction has been initiated by heating
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
Continued for 1 hour. The reaction mixture is cooled in an ice bath and extracted by adding 1000 parts of water dropwise. The organic layer is separated and discarded. The aqueous phase is extracted with diethyl ether. The extract forms. dried, filtered and
<EMI ID = 271.1>
vinyl} acetaldehyde, m.p. 133.7 DEG C. are obtained. Example XLII
<EMI ID = 272.1>
but using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are identified as free bases or in
<EMI ID = 273.1>
oxalate, m.p. 188 C ..
Example XLIII
To a stirred solution of 3.7 parts
<EMI ID = 274.1> <EMI ID = 275.1>
carboxylic acid as a residue.
<EMI ID = 276.1> <EMI ID = 277.1>
washed, dried, filtered and evaporated. The residue is dissolved
<EMI ID = 278.1>
reflux temperature and an additional 8 hours at room temperature. The reaction mixture is cooled in an ice-salt bath and extracted by successively dropping
<EMI ID = 279.1>
2-ethanol as a residue.
To a stirred and cooled (+ 5 [deg.] C) mixture <EMI ID = 280.1> <EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
Washed twice with water, dried, filtered and evaporated. "11pt., The oil
<EMI ID = 286.1> and. using equivalent amounts of suitable. Starting materials, the following compounds are prepared in the form of an oxalic acid salt after treatment of the free base with oxalic acid:
<EMI ID = 287.1>
<EMI ID = 288.1>
Example XLIX
In accordance with the example method
<EMI ID = 289.1> <EMI ID = 290.1>
Example L.
A mixture of 3.06 parts of 1-iodopropane,
<EMI ID = 291.1>
lend? 1 part of t-iodopropane is added and stirring and heating under reflux is continued for 3 hours and 40 minutes. It
<EMI ID = 292.1>
filtrate is washed with water, dried, filtered and evaporated.
<EMI ID = 293.1>
benzene is stirred and refluxed for 18 hours. The reaction mixture is cooled, washed twice with 50 parts of water, dried, filtered.
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
In accordance with the network method of example LI
<EMI ID = 296.1> <EMI ID = 297.1> obtained.
Example LIV
<EMI ID = 298.1> <EMI ID = 299.1>
addition is complete, the whole is stirred and refluxed for 72 hours. After cooling, 100 parts of water are added. The organ
<EMI ID = 300.1>
This solution is added to a boiling solution of 0.9 parts oxalic acid dihydrate in 20 parts isopropanol and the whole is left for 5 minutes.
<EMI ID = 301.1>
obtained.
Example LV
<EMI ID = 302.1> <EMI ID = 303.1>
is dissolved in diisopropyl ether. The solution is stirred with activated
<EMI ID = 304.1> flow heated. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed twice with 200 parts of water, dried, filtered
<EMI ID = 305.1> <EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
Example LIX
Follow the example method
LVIII and using equivalent amounts of the appropriate
<EMI ID = 308.1>
Example LX
A mixture of 1.3 parts of 2-phenyloxirane and
<EMI ID = 309.1>
fractions are collected and the eluent is evaporated. The oil!
<EMI ID = 310.1>
<EMI ID = 311.1>
hydrochloride, m.p. 2C1.9 [deg.] C is obtained.
Example XLI
According to the method of Example XL and using equivalent amounts of the appropriate output
<EMI ID = 312.1>
<EMI ID = 313.1>
chloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified 2 times by columnar
<EMI ID = 314.1>
are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in diisopropyl ether and isopropanol. It
<EMI ID = 315.1> <EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
A mixture of 3.52 parts of ethyl ester
<EMI ID = 318.1>
obtained.
<EMI ID = 319.1>
<EMI ID = 320.1>
<EMI ID = 321.1>
The first fraction is collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the citrate <EMI ID = 322.1>
The second fraction is collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the citrate in isopropanol. The salt is filtered off and crystallized from it first
<EMI ID = 323.1>
Example LXVII. a. A warm solution of 1.76 parts of cis- <EMI ID = 324.1>
cooled.
The precipitated product is suctioned off
(the filtrate is discarded), washed with water, dried and
<EMI ID = 325.1> <EMI ID = 326.1>
with trichloromethane. The extract is dried, filtered and
<EMI ID = 327.1>
<EMI ID = 328.1> <EMI ID = 329.1>
isopropyl ether, giving a sticky salt. The above phase is decanted and the remaining salt is recrystallized
<EMI ID = 330.1>
butane added. The whole is stirred for 16 hours and under reflux. heated. The organic phase is separated, washed with water,
<EMI ID = 331.1>
like residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether '
<EMI ID = 332.1>
According to the method of Example LXVIII and using equivalent amounts of the appropriate starting materials and conducting the reaction in the indicated solvent, the following compounds of formula 1 are prepared as <EMI ID = 333.1> Prepared in toluene as solvent:
<EMI ID = 334.1>
is cooled to room temperature, poured into water and the product
<EMI ID = 335.1>
dried, filtered and evaporated. The oily residue turns 2 times
<EMI ID = 336.1> <EMI ID = 337.1>
Proceed according to the method of Example LXX and using equivalent amounts of the appropriate starting materials. the following compounds of formula 1 obtained as a free base or in the form of an acid addition salt after treatment with a chiked acid:
<EMI ID = 338.1>
are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether and isopro-
<EMI ID = 339.1>
<EMI ID = 340.1>
product is extracted with benzene. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue becomes
<EMI ID = 341.1>
pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt
<EMI ID = 342.1>
with mp. 185.3 C is obtained. Example LXXIV
<EMI ID = 343.1>
the whole is stirred and refluxed for 12 hours. The reaction mixture is washed 2 times with water and the layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. It'oil-
<EMI ID = 344.1>
eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue becomes unoccupied in the protein in <EMI ID = 345.1> <EMI ID = 346.1>
According to the method of Example LXXV and using an equivalent amount of an appropriate
<EMI ID = 347.1>
<EMI ID = 348.1>
<EMI ID = 349.1>
isopropanol, which has previously been saturated with gaseous hydrogen chloride.
<EMI ID = 350.1>
solid residue is converted into the citrate in acetone and diethyl ether. The <EMI ID = 351.1> <EMI ID = 352.1>
<EMI ID = 353.1>
Example LXXVIII
<EMI ID = 354.1>
solidifies in light petroleum on trituration. The product is filtered and recrystallized from diisopropyl ether. It is filtered again
<EMI ID = 355.1>
Example LXXIX
To a stirred solution of 13.2 parts
<EMI ID = 356.1>
added (slightly exothermic reaction). After completion, stirring first!
<EMI ID = 357.1>
The reaction mixture is evaporated. The residue is taken up in 50 parts
<EMI ID = 358.1>
<EMI ID = 359.1> <EMI ID = 360.1>
in diethyl ether and isopropanol. The supernatant phase is decanted and the residual salt is ora crystallized from acetone. The product
<EMI ID = 361.1>
<EMI ID = 362.1>
stirred. The latter is filtered and the filtrate is evaporated.
<EMI ID = 363.1> Add 9 parts of dry tóluene at room temperature
<EMI ID = 364.1>
got.
<EMI ID = 365.1>
<EMI ID = 366.1>
oily residue solidifies on scratching. The solid product is turned
<EMI ID = 367.1>
<EMI ID = 368.1>
ebloride with m.p. 218.4 [deg.] C is obtained.
<EMI ID = 369.1>
<EMI ID = 370.1>
<EMI ID = 371.1>
The oily residue is dissolved in diethyl ether and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the
<EMI ID = 372.1>
elutant is evaporated. The oily residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt is allowed to crystallize in a refrigerator.
<EMI ID = 373.1> <EMI ID = 374.1>
temperature, poured into water and the layers are separated. The
<EMI ID = 375.1>
vapor. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and
<EMI ID = 376.1> <EMI ID = 377.1>
solution. The product is extracted with benzene. The extract is washed twice with water, dried, filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in diethyl ether and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the filtrate becomes
<EMI ID = 378.1>
Example LXXXIX
Following the method of Example ---, LXXXVIII, and using equivalent amounts of the appropriate starting material, the following compounds of formula t are prepared as free base or in the form of an acid addition salt after treatment with a suitable acid:
<EMI ID = 379.1>
amide, m.p. 136.1 [deg.] C.
Example XC
<EMI ID = 380.1> are separated. The organic phase is dried, filtered and
<EMI ID = 381.1>
<EMI ID = 382.1>
reaction mixture is poured into 300 parts of ice vessel and the whole becomes alkaline
<EMI ID = 383.1> <EMI ID = 384.1> <EMI ID = 385.1> <EMI ID = 386.1>
<EMI ID = 387.1>
isopropanol. After cooling, the product is filtered and dried whereupon
<EMI ID = 388.1>
obtained ...
Example XCIV <EMI ID = 389.1> <EMI ID = 390.1>
filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue becomes
<EMI ID = 391.1>
Example XCV
Following the method of Example LXX and using equivalent amounts of the appropriate starting
<EMI ID = 392.1>
<EMI ID = 393.1>
Example XCVI
According to the method of example XCIII and with
<EMI ID = 394.1>
Example XCVII
Following the method of Example XCIV and using equivalent amounts of the appropriate output
<EMI ID = 395.1>