BE835759A - Nouveaux dibenzocycloheptenes a portion cycloprupyle condensee, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

  Nouveaux dibenzocycloheptènes à portion. cyclopropyle condensée, leur préparation

  
et compositions pharmaceutiques les contenant. 

  
L'invention concerne des agents antidépression tétracycliques qui sont des dibenzocycloheptènes comportant une portion cyclopropyle condensée sur le noyau.

  
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taché à l'azote du groupe imino mais sans portion cyclopropyle condensée sur le noyau.

  
Des composés comportant le même squelette carboné fondamental mais avec différents substituants en position. 6 sont décrits dans le brevet des E.U.A. nI! 3 574 199 (substi-

  
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et le brevet français n[deg.] 2 201 089 (imine alcoylée).

  
Les maladies mentales comprennent tant des psychoses que des névroses. Les symptômes nécessitant un traitement comprennent la dépression, l'anxiété, l'agitation et les hallucinations. Parmi les médicaments qu'on utilise particulièrement pour le traitement des dépressions tant réactives qu'endogènes <EMI ID=3.1>  que l'iproniazide, la tranylcypromine,, le nialamide, la phénelzine et la pargyline, et les dibenzazépines aromatiques tricycllques non inhibitrices de la MAO, comme l'imipramine,

  
et les dibenzocycloheptènes comme l'amitriptyline.

  
Tous ces médicaments ont des effets secondaires nuisibles qui limitent leur utilité. Les inhibitures de la MAO peuvent être utiles dans des formes légères de dépression mais le risque d'effets toxiques sérieux est un fort argument contre leur utilisation. Ils peuvent causer des dommages au foie et une hypertension aiguë, spécialement si on les absorbe en même temps que du fromage, des bananes ou d'autres aliments aminés. Les inhibiteurs de la MAO peuvent aussi causer des tremblements, de l'insomnie, de l'hyperhydrose, de l'agitation, un comportement hypsrmaniaque , de la confusion, des hallucinations,

  
des convulsions et de l'hypotension orthostatique. Ils causent  <EMI ID=4.1> 

  
une inhibition de l'éjaculation, des difficultés de miction, de la faiblesse, de la fatigue, une sensation de bouche sèche, de la constipation et une vision confuse.

  
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piratoire, un infarctus du myocarde, et une défaillance cardiaque congestive. On observe des difficultés similaires avec

  
 <EMI ID=6.1> 

  
On a continuellement besoin d'agents psychothérapeutiques présentant moins d'effets secondaires que les drogues actuellement employées; on a aussi besoin d'agents psychothérapeutiques ayant des modes d'action différents des agents actuellement utilisés car aucun de ceux-ci n'est complètement efficace .

  
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point des composés psychothérapeutiques nouveaux, sans danger et efficaces exerçant le minimum d'effets secondaires.

  
L'invention concerne de nouveaux composés de la for-

  
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des procédés pour leur fabrication, des compositions qui les contiennent, et des procédés d'utilisation de ces composée pour le soulagement de dépressions chez les êtres vivants à sang chaud, y compris l'homme.

  

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la condition que l'un des deux désigne H; 

  
Z désigne un groupe alcoylène en C2 ou C3;

  
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dans lequel W peut désigner 

  

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Des composés préférés &#65533; cause de leur activité élevée sont ceux dans lesquels R. et R2 représentent H ou CH,.

  
Des composés encore plus préférés sont ceux dans

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Le composé le plus préféré est celui dame lequel

  
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 <EMI ID=18.1> 

  
ceptables de ces composés comprennent ceux qui sont formés avec des acides physiologiquement acceptables; ces sels comprennent le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le ci-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
On prépare les composés de l'invention de la façon indiquée par le schéma réactionnel général suivant :

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
plus haut et M est un métal alcalin.

  
Un autre procédé de préparation de certains des composés consiste à faire réagir l'oxime d'un dibenz ocyclopropacycloheptène, sous la forme de son sel de métal alcalin, par exemple

  
 <EMI ID=22.1> 

  
née en donnant les aminoalcoyloximee comme indiqué ci-dessous 

  

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 <EMI ID=24.1> 

  
éthyloxime, comme montré ci-dessous : 

  

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 <EMI ID=26.1> 

  
par le méthylate de sodium et le trichloroacétate d'éthyle ou en chauffant au reflux une solution de la cétone et de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
cycloheptèn-6-ones de la formule générale :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
puis en réduisant la dichlorocétone en carbinol correspondant par traitement en solution avec du borohydrure de sodium pour former l'alcool. On peut remplacer par de l'hydrogène les atomes de chlore géminés et tous halogènes éventuellement portée par les noyaux benzéniques en traitant le dichloralcool par du lithium et du tert-butanol, puis en oxydant le produit par

  
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l'anhydride chromique dans de la pyridine pour former les précurseurs (II).

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tuer la synthèse des composés analogues substitués sur les noyaux benzèniques en adaptant les procédés de synthèse décrits

  
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 <EMI ID=32.1> 

  
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 <EMI ID=34.1> 

  
heptèn-6-one. Un avantage de cette synthèse eat que l'on peut conserver des substituants, tels que des halogènes, sur un ou plusieurs des noyaux benzèniques.

  
Un autre procédé de préparation des précurseurs consis-

  
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a été décrite pour la première fois par S. Winstein et

  
 <EMI ID=36.1>  

  

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 <EMI ID=38.1> 

  
6-one.

  
On forme facilement l'oxime en traitant le composé

  
 <EMI ID=39.1> 

  
pendant 10 à 24 heures, en présence d'une aminé tertiaire comme la pyridine, comme l'illustre l'exemple 1 A ci-après.

  
Un autre mode de préparation du précurseur oxime

  
 <EMI ID=40.1> 

  
heptén-6-one, consiste à faire réagir le cétal diméthylique correspondant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans de la pyridine, comme l'illustre l'exemple 1 c .

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
tion avec une quantité molaire d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium qui est facilement disponible. On fait alors réagir le sel de métal alcalin avec un halogé- <EMI ID=43.1> 

  
méthylphosphoramide, généralement entre 10 et 50[deg.]C, pendant quelques minutes à une heure ou davantage. On élimine- par lavage l'halogénure de métal alcalin minéral, on sépare l'oxime o-substitué et on la purifie.

  
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dans de la pyridine, comme montré ci-dessous : 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
de l'atome d'oxygène de groupe éther par 2 à 4 atomes de carbone. Ce groupe amino est salifiable et facilite la préparation de solutions aqueuses pour utilisation pharmaceutique.

  
En outre, contrairement aux imines correspondantes, ces composés ont une stabilité supérieure dans des conditions hydrolytiques. Par exemple, on agite à 25 [deg.]C pendant 20 heures

  
 <EMI ID=48.1> 

  
l'huile à deux reprises par une solution de chlorure de méthylène à 25% dans de l'éther. On réunit les extraits organiques, on les lave soigneusement avec une saumure saturée, on les sèche et on chasse le solvant. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) du résidu (0,5 g) indique une décompo-

  
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 <EMI ID=50.1> 

  
composition détectable. Cette stabilité à l'hydrolyse est  avantageuse pour la préparation, le stockage et l'utilisation de formes de dosage pharmaceutiques, Dans les exemples non limitatifs suivants, toutes les parties sont en :poids sauf indication contraire.

  
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 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
dans un mélange d'eau, et de chlorure de méthylène. On sépare les couches, on lave successivement la couche organique avec

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1> 

  
2,5 g d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile minérale  <EMI ID=57.1> 

  
réunit les couches organiques et on les extrait à deux reprises par 50 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On lave soigneusement à l'éther la solution acide, puis on la traite par un excès de solution de soude. On extrait l'huile à l'éther, on la lave avec de la saumure saturée, on sèche et on chasse le solvant. On triture le résidu, avec de l'hexane pour obtenir

  
 <EMI ID=58.1> 

  
saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure saturée, on sèche et on chasse le solvant pour obtenir l'oxime de

  
 <EMI ID=59.1>  6-one. Toutes les propriétés physiques sont identiques à celles

  
 <EMI ID=60.1> 

  
produit de solvatation avec le méthanol.

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
On lave soigneusement à l'hexane une dispersion de

  
 <EMI ID=65.1>  tographie sur 25 g de gel de silice avec de l'éther comme éluant, on élimine l'oxime de départ n'ayant pas réagi. On obtient

  
le produit brut en utilisant comme éluant du méthanol contenant 1% de triéthylamine. Une distillation éclair (0,1/u, bain

  
 <EMI ID=66.1> 

  
trouvé : 292,1546.

  
Dans les exemples 4 à 11 , la réaction de l'oxime de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
coyle mentionné, comme indiqué à l'exemple 1, donne le produit indiqué.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
Ou prépare ce composé par le procéda de l'exemple 1 en utilisant comme composé aminé halogène le chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle . Des cris-taux tirés de sa solution dans du cyclohexane ont un point de fusion de

  
 <EMI ID=71.1>  trouvé s 321,2009. EXEMPLE 5 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
1

  

 <EMI ID=73.1> 


  
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple

  
 <EMI ID=74.1> 

  
isopropylique.

  
RMN (CDC13) : multiplet à 5 7,0-7,6 (8H), triplet
(J=6Hz) à 4,3 (2H), multiplet à 3,5-3,9 (4H), multiplet à 2,2-2,8 (8H), et multiplet à 1,4-1,8 (2H).

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 


  
On prépare ce composé en utilisant du chlorhydrate

  
 <EMI ID=77.1>  
 <EMI ID=78.1> 
 On prépare ce composé en utilisant du chlorhydrate

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
On prépare ce composé en utilisant du chlorhydrate

  
 <EMI ID=81.1> 

  
à 1,3-1,8 (EU).

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=82.1> 
 <EMI ID=83.1> 
 On prépare ce compose en utilisant du chlorhydrate

  
 <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
On prépare ce composé en utilisant du chlorhydrate 

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  
réagir le sel de sodium avec du chlorhydrate de chlorure de  <EMI ID=89.1> 
 <EMI ID=90.1> 
  <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
On peut administrer les agents anti-dépression de  l'invention pour le traitement de dépressions psychiatriques  des types réactif et endogène, par tout moyen qui assure le contact de l'agent actif avec le lieu d'action dans l'organisme d'un être vivant à. sang chaud, y compris l'homme. Outre leur activité antidépressive, ils ont aussi une action sédative bienfaisante. On peut les administrer par tous moyens classiques utilisables pour les produits pharmaceutiques, soit sous la forme d'agents isolés, soit en une association d'agents.

  
On peut lea administrer seuls mais on les administre généralement avec un véhicule pharmaceutique choisi selon la voie d'administration adoptée et la pratique pharmaceutique courante.

  
Le dosage administré variera bien entendu selon des facteurs connus tels que les propriétés pharmacodynamiques

  
de l'agent particulier, son mode et sa voie d'administration;

  
 <EMI ID=93.1> 

  
degré des symptômes, la nature du traitement concurrent, la fréquence du traitement, et l'effet désiré. En général, le

  
 <EMI ID=94.1>   <EMI ID=95.1> 

  
doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou avec libération prolongée, est efficace pour obtenir les résultats désires.

  
les formes de dosage (compositions) appropriées pour l'administration interne contiennent environ 2 à 10 mg d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions, l'ingrédient

  
 <EMI ID=96.1> 

  
du poids total de la composition.

  
On peut administrer l'ingrédient actif par voie orale sous des formes de dosage solides, telles que des capsules, comprimés et poudres, ou sous des formes de dosage liquides telles que des élixirs, sirops et suspensions; on peut aussi l'administrer par voie parentérale, sous des formes liquides stériles; ou par voie rectale sous forme de suppositoires.

  
Les gélules contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérulents comme le lactose, le sucrose, le mannitol, l'amidon, des dérivés de cellulose, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, etc.. On peut utiliser des diluants similaires pour faire des comprimés. On peut fabriquer aussi bien des comprimés que des gélules sous forme de produits à libération prolongée assurant une libération continue de médicament sur plusieurs heures. Les comprimés peuvent être dragéifiés ou revêtus d'une pellicule de manière à masquer tout goût désagréable et à protéger la comprimé contre l'atmosphère, 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
grégation sélective dans les voies gastro-intestinales.

  
les formes de dosage liquides pour administration orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants les rendant plus acceptables pour le patient.

  
En général, l'eau, une huile appropriée, le soluté physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et des solutions de sucre similaires, ainsi que des glycols comme le propylène-

  
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pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérale contiennent de préférence un sel hydresoluble de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des tampons. Des antioxydants comme le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique, seuls ou en mélange, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'éthylènedieninetétraacétate de sodium. En outre, les solutions parentéraies peuvent contenir des conservateurs comme le chlorure

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Les suppositoires contiennent l'ingrédient actif

  
 <EMI ID=100.1> 

  
classe oléagineuse comprend le 'beurre de cacao et les graisses de propriétés similaires; la classe hydrosoluble comprend les

  
 <EMI ID=101.1> 

  
vrage de référence classique dans ce domaine.

  
On décrit ci-après des formes de dosage utiles pour l'administration des composes de l' invention :
Gélules 

  
Des gélules usuelles en gélatine dure en deux par-

  
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mélange suivant : 

  

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Gélules

  
On prépare un mélange d'ingrédient actif et d'huile de soja et on l'injecte au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour fermer des gélules de gélatine celle contenant 5 mg de l'ingrédient actif. On lave les gélules dans l'éther de pétrole et on les sèche.

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On peut préparer des comprimés par des procédés classiques de façon que chaque unité contienne : 

  

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 <EMI ID=106.1> 

  
On prépare une composition appropriée pour l'administration intramusculaire de façon que chaque ml contienne : 

  

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Suspension

  
On prépare une suspension aqueuse pour l'administration orale de façon que chaque 5 ml contienne :

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Utilisation

  
Une méthode courante permettant de détecter et de comparer l'activité antidépressive de composés de cette série et présentant une bonne corrélation avec l'efficacité chez l'homme est la prévention de la sédation et de la dépression

  
 <EMI ID=109.1> 

  
Dopa Response Potentiation Test and its Use in Scrsening for Antidepressant Druga", pages 164 à 167, dans "Antidepreasant Drugs" (Proceedings of the First International Symposium)

  
 <EMI ID=110.1> 

  
leur intube des composés antagonistes, à des doses orales de 0, 5, 2? et 125 mg/kg ou de 0, 1 , 3, 9, 27 et 81 mg/kg dans

  
 <EMI ID=111.1> 

  
minutes, on expose les souris à l'action de la tétrabénazine
(sous forme de mé-thanesulfonate), à raison de 32 mg/kg par voie intrapéritonéale (dissoute dans 0,20 ml de KC1 0,05M à pH 2,0). Une heure après l'antagoniste (30 minutes après la tétrabénazine), on examine les souris pour détecter les signes <EMI ID=112.1>  

  
On enregistre une activité exploratoire normale (suppression de la sédation) quand une souris, soulevée par la queue à par-

  
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horizontalement de 30[deg.] dans les deux sens, soit se rend au bord du grillage métallique dans les 10 secondes après y avoir été placée. On note une suppression de la ptose lorsque, exactement 2 secondes après que l'on ait placé la souris face à l'observateur, la fermeture des paupières est inférieure à 50% pour les deux yeux. Le tableau suivant donne les résultats.

  
Effet antagoniste de la dépression causée

  
par la tétrabénazine chez la souris
(administration par voie orale, 1 heure après le médicament)
 <EMI ID=114.1> 
 
 <EMI ID=115.1> 
  <EMI ID=116.1> 

  
1. Composta caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule

  

 <EMI ID=117.1> 


  
dans laquelle : 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
cycle avec l'atome d'azote, c'est-à-dire un

  
cycle

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 


  
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (1)

1. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés <EMI ID=122.1>

   3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Y représentent H, Z est un groupe éthylène,

   <EMI ID=123.1>

   de ces composés.

   4. Composé selon la revendication 3, caractérisé

   <EMI ID=124.1>

   5. Composé selon la revendication 3, caractérisé

   <EMI ID=125.1>

   7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.

   8. Procédé pour soigner une dépression chez un être vivant à sang chaud, Caractérise en ce qu'on lui administre une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.

   9. Procédé de préparation d'un composé selon la

   <EMI ID=126.1>

   composé répondant à la formule :

   <EMI ID=127.1>

   dans laquelle M est un métal alcalin, avec un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=128.1>

   <EMI ID=129.1>

   10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , dans lequel Z est CH2CH2-, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de la formule

   <EMI ID=130.1>

   avec un composé de la formule :

   <EMI ID=131.1>

   11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé répondant à la. formule :

   <EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>

   avec un composé de la formule :

   <EMI ID=134.1>