Composés cycliques sulfurés.
<EMI ID=1.1>
ques ayant des propriétés utiles en médecine, à la synthèse de ces composés et à leurs applications en médecine.
La Demanderesse.a découvert que les composés tricycliques de formule :
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où les symboles ont les valeurs indiquées ci-après, ainsi que les sels do ces composés et, lorsqu'au moins l'un des symboles Z et
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composés, sont actifs chez les mammifères et sur les préparations in vitro de tissus de mammifères, comme inhibiteurs des réactions allergiques associées aux anticorps réaginiques du type de ceux
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ques.
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radicaux alkyle comptent 1 à 6 atomes de carbone et peuvent chacun porter un radical hydroxyle ou un radical basique ou acide et Z2 représente l'atome d'hydrogène ou un substituant occupant la position 5, 6, 7 ou 8 qui est choisi parmi ceux que peut représenter le' symbole Z défini ci-dessus ou est un radical alkylsulfonyle, alkylsulfinyle, thioalkyle, amino, acylamino, nitro, cyano, acyle, alkyle ou alkoxy, la partie "alkylique" de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou de brome.
<EMI ID=6.1>
démontré (a) par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive suivant lequel on mesure la réaction de la peau résultant de l'interaction entre un antigène spécifique injecté par voie intraveineuse et l'anticorps réaginique fixé par la cellule et préalablement injecté dans la peau d'un mammifère /"voir par exemple Z. Ovary: Fedn.
<EMI ID=7.1>
quantité d'histamine dégagée après l'attaque par l'antigène de mastocytes péritonéaux provenant de rats sensibilisés de manière active /-voir par exemple 1) Acta Pharmacol. et Toxicol. 30,supp.l <EMI ID=8.1>
quantité d'histamine dégagée du tissu pulmonaire hcché humain, sensibilisé de manière passive in vitro au moyen de l'anticorps réaginique,lors de l'attaque par l'antigène homologue /Br.Med.
<EMI ID=9.1>
après"esters" de formule I. De même, on appelle "amides" de formu-
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des radicaux acides salifiés.
Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, comme de magnésium et de calcium, les sels formés
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di-, ou tri-(alkyl inférieur ou alcanol inférieur)amines telles que la triéthanolamine et la diéthylaminoéthylamine outre les sels formés avec des amines hétérocycliques telles que la pipérldine, la pyridine, la pipérazine et la morpholine. Des sels particulièrement appro-
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sels hydrosolubles et le plus avantageusement ceux ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 1 mg/ml.
Pour les applications en médecine, le radical carboxyle salifié peut comprendre tout cation pharmaceutiquement acceptable du fait que l'activité pharmacologique des sels est associée à l'anion.
Des amides appropriés sont notamment ceux issus d'amines
<EMI ID=13.1> notamment ceux issus d'alcanols. Les radicaux alkyle des esters
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comptent de préférence chacun 1 à 6 atomes de carbone et de
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Chacun des radicaux alkyle des esters et amides peut éventuellement porter au moins un radical hydroxyle, ou radical basique ou acide. Des radicaux basiques appropriés sont notamment des radicaux amino portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle et des radicaux amino hétérocycliques tels que ceux dérivant de la pipéridine ou de la morpholine. Les esters et amides portant des substituants basiques de même que les amides eux-mêmes peuvent se présenter sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Des substituants acides convenables sont notamment les radicaux 5-tétrazolyle et carboxyle,éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de formule I,on peut citer les composés
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<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
logène et les radicaux nitro, alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, la partie "alkylique" des radicaux alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, acylami- <EMI ID=19.1>
Des composés de formule I qui exercent une activité anti- allergique très élevée lors de l'administration par voie orale
<EMI ID=20.1>
e tétrazolyl)-7-éthylthioxanthone de même que les sels de ces composés et en particulier leurs sels de métaux alcalins, notamment les
sels de sodium et de potassium.
Des composés de formule I qui exercent une activité anti-allergique très élevée lors de l'administration par voie in- traveineuse sont notamment la 2,6-dicarboxythioxanthone, la 2,7-di- carboxythioxanthone, la 3-(5-tétrazolyl)thioxanthone, la 3-carboxy-
<EMI ID=21.1>
sels de métaux alcalins, notamment les sels de sodium et de potas- sium.
De nouveaux composés de l'invention sont notamment'les composés tricycliques de formule :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
est un radical carboxyle, 5-tétrazolyle, 5-(l-alkyl)tétrazolyle
ou 5-(2-alkyl)tétrazolyle dont les radicaux alkyle comptent 1
à 6 atomes de carbone et peuvent porter chacun un radical hydroxyle ou un radical basique ou acide et
Z<2> représente l'atome d'hydrogène (sauf lorsque Z représente
<EMI ID=24.1> alkyle, amino, acylamino, nitro, cyano, acyle, alkyle ou alkoxy, la partie"alkylique"de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène et de préférence de chlore ou de brome,
ainsi que les sels de ces composés et, lorsqu'au moins l'un des
<EMI ID=25.1>
et amides.
De nouveaux composés de l'invention sont notamment les composés tricycliques de formule :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
fication ci-dessus,ou un radical carboxamide éventuellement substitué, et Z<2> représente l'atome hydrogène ou un substituant choisi
<EMI ID=28.1>
atomes d'halogène et les radicaux nitro, alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyle et alkylsulfo-
<EMI ID=29.1>
De nouveaux composés préférés de l'invention sont notamment les composés tricycliques de formule:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
de sel pharmaceutiquement acceptable,ou un radical 5-tétrazolyle éventuellement sous forme de sel, et Z<2> représente l'atome d'hydrogène ou un substituant occupant la position 6 ou 7 qui est
<EMI ID=32.1>
kylique"de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfiny le et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone.
<EMI ID=33.1>
procédés classiques. De manière générale, cesprocédés comprennent unecyclisation durant laquelle le cycle central est fermé, une hydrolyse,et une oxydation ou une réduction des précurseurs condui-
<EMI ID=34.1>
techniques. Des exemples de préparations de certains composés de formule I suivant ces techniques sont donnés ci-dessous. Ces modes de synthèse généraux sont également applicables dans certains cas à la préparation des intermédiaires.
La réaction d'un acide de Lewis ou d'un acide protonique avec des sulfures de diphényle substitués de formule:
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<EMI ID=36.1>
sulfurique. Des acides de Lewis appropriés sont notamment le trichlorure d'aluminium et le trifluorure de bore. On exécute de préférence la réaction à une température de 50 à 300[deg.]C.
<EMI ID=37.1>
cyclisation d'un composé de formule:
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
labile,comme un atome d'halogène ou un radical nitro, arylsulfonyle ou arylsulfinyle,et l'autre représente un radical mercapto ou
un précurseur comme un radical ester, par réaction avec une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium.
On peut également obtenir les thioxanthones en faisant réagir un composé de formule :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> radical nitro, arylsulfonyle ou arylsulfinyle, avec un sulfure inorg anique , comme le sulfure de sodium.
On peut également exécuter ces cyclisations pour obtenir des intermédiaires convenables qui peuvent alors être convertis
<EMI ID=42.1>
Ainsi, les thioxanthènes intermédiaires peuvent être formés par
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re de sodium. On peut également obtenir ces composés,de même
que les thioxanthones correspondantes,par cyclisation des 2-phényl- thiobenzaldéhydes en présence d'acide sulfurique.
On peut appliquer diverses techniques d'oxydation pour préparer les composés de formule I par achèvement du pont carbonyle du cycle central. Par exemple, on peut obtenir les thioxanthones
par oxydation des thioxanthènes correspondants dans des conditions amenant au minimum l'oxydation du soufre du système tricy- clique,par exemple au moyen d'oxygène en présence du produit vendu sous le nom de Triton B et de pyridine ou en présence de t-buty-
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moyen de solutions aqueuses d'acide hypobromeux ou hypochloreux en présence d'une base ou bien au moyen de dioxyde de manganèse.
On peut également obtenir les composés de formule I
<EMI ID=45.1>
les deux au cours d'un stade final.
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<EMI ID=47.1>
le par réaction d'acide hydrazoïque ou d'un de ses sels ou bien d'acide nitreux avec un composé approprié de formule:
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
sente un précurseur de radical tétrazolyle.
Lorsqu'on prend l'acide hydrazoïque ou l'un de ses sels, un précurseur de radical tétrazolyle approprié est un radical <EMI ID=50.1> le précurseur est un radical nitrile), ou bien R<3> représente
<EMI ID=51.1>
radical alkoxy de 1 à 6 atomes do carbone (auquel cas le précur- seur est un radical imidoester), thioalkyle de 1 à 6 atomes de carbone (auquel cas, le précurseur est un radical imidothio&ster) , hydrazino (auquel cas le précurseur est un radical amidrazone), ou amino (auquel cas le précurseur est un radical amidine) ou en-
<EMI ID=52.1>
atome d'halogène (auquel cas le précurseur est un radical imidohalogénure). Dans le cas des amidoximes et des nitriles, on ne peut obtenir que des composés à radical tétrazolyle cependant que dans le cas des imidohalogénures, on ne peut obtenir que des composés à radical alkyltétrazolyle. On exécute de préférence la réaction dans un milieu liquide aprotique polaire en prenant un sel de l'acide hydrazoïque.
Lorsqu'on prend de l'acide nitreux, un précurseur de radi-
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représente le radical hydrazino (auquel cas.le précurseur est un radical amidrazone) ou bien R<3> représente l'atome d'hydrogène,
<EMI ID=55.1> un radical amidine). Dans ce dernier cas, il est nécessaire pour obtenir le composé à radical tétrazolyle correspondait de réduire le produit intermédiaire de nitrosation,avec ou sans isolement préalable,au moyen par exemple d'un amalgame de sodium.
On peut recueillir les composés à radical tétrazolyle de formule I résultants, qui peuvent être isolés à l'état d'acide libre ou de sel de tétrazolyle et être convertis les uns en les autres
de manière classique et comme décrit spécifiquement ci-après à pro-
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Les composés à radicaux 5-(1-alkyl- ou 2-alkyl)tétrazolyle de formule I peuvent être obtenus par alkylation à partir
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ou de leurs sels.
On peut obtenir les acides carboxyliques de formule I
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techniques qui comprennent comme stade final la formation du ou des radicaux carboxyle. Les composés peuvent être isolés à l'état d'acide libre ou à l'état de sel ou bien être convertis en les amides ou esters de formule I suivant la nature des produits recherchés. Ainsi, ils peuvent être préparés par hydrolyse d'un
composé de formule :
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ou radical nucléophile tel qu'un radical trichlorométhyle, un radical amino éventuellement substitué, un atome d'halogène ou un
<EMI ID=61.1> fini à propos de la formule I, suivant les nécessités, ou bien
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avantageusement l'hydrolyse par chauffage du composé de formule X en présence d'une base ou d'un acide minéral aqueux dilué, éventuellement avec un acide organique. Par exemple, on peut prendre de l'acide sulfurique dilué ou de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'acide acétique ou bien une base, comme un hydroxydo aqueux ou alcoolate de métal alcalin.
On peut préparer directement les esters et amides de formule I à partir des composés de formule X par des substitations nucléophiles analogues à l'hydrolyse,telle qu'unoalcoolyse ou
une ammonolyse. Ainsi, par réaction d'un composé de formule X
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appropriée, on obtient un amide de formule I.
On peut également obtenir les acides carboxyliques de formule I et leurs sels par oxydation d'un composé de formule :
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radical acyle ou l'un des substituants que peut représenter Z<2> défini à la formule I, étant entendu qu'au moins l'un des
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oxydants classiques, tels que des solutions-aqueuses de sels d'acide hypochloreux ou hypobromeux en présence d'une base. Ces oxydations sont avantageusement exécutées par chauffage en phase liquide. Les conditions de réaction sont choisies de manière à réduire au minimum l'oxydation du soufre du système tricyclique.
Si la chose est désirée, on peut exécuter simultanément ou successivement la formation par oxydation des radicaux carboxyle
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de pontage. Ainsi, on peut préparer les composés de formule I par oxydation,au moyen d'un agent oxydant convenable,d'un composé de formule :
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<EMI ID=70.1>
la formule I,mais représente un atome ou radical oxydable comme défini à propos de cette formule. On peut également obtenir les composés de formule 1 où Z<2> ne représente ni l'atome d'hy- drogène, ni un radical alkyle, acyle, carboxyle, éventuellement à l'état de dérivé, ou tétrazolyle, éventuellement à l'état de
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du stade final. On prépare ces composés en introduisant un radical alkylsulfonyle, alkylsulfinyle, cyano, acylamino, nitro,
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approprié de formule :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
Q représente l'atome d'hydrogène, un substituant labile ou un précurseur, suivant les techniques classiques.
Ainsi, lorsque Z<2> représente le radical amino, on peut obtenir les composés par réduction des composés nitrés correspondants qui eux-mêmes peuvent être obtenus par nitration. On peut convertir les composés aminés en les composés acylaminés par acylation et en les composés de diazonium correspondants de formule :
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<EMI ID=76.1>
représente un anion, par exemple un ion chlorure, bromure ou hydrogénosulfate, par réaction avec de l'acide nitreux. On peut convertir ces composés de diazonium suivant des techniques clas- siques en les composés alkoxylés (par réaction avec de l'eau et alkylstion des composés hydroxylés résultants) en les composés halogénés (par réaction de Sandmeyer au moyen de bromure ou de chloru-
<EMI ID=77.1>
au cuivre pour l'obtention des composés chlorés ou bromés dans
la formule desquels W représente l'ion chlorure ou bromure; par réaction de Balz-Schiemann au moyen du sel de diazonium sous forme de fluoborate pour l'obtention des composés fluorés; ou bien par réaction avec un iodure de métal alcalin pour l'obtention des composés iodés\ en les nitriles (par des variantes des réactions de Sandmeyer ou Gattermann au moyen de cyanure cuivreux ou de cyanure de potassium et de cuivre en poudre) en le s thiols et composée radical alkylthio (par synthèse de Leuckart avec formation des
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et des alkylxanthates ou alkylthioxanthates de métaux alcalins respectivement, qui sont décomposés en milieu cuivreux faiblement acide en les composés à radical alkylthio et en thiols par hydrolyse). On peut alkyler les thiols si la chose est désirée pour obtenir les composés à radical alkylthio de formule I,qui peuvent
à leur tour être oxydés en composés à radical alkylsulfinyle ou al.kylsulfonyle de formule I.
Il est évident qu'il est possible d'exécuter simultanément au cours d'une réaction en un stade, ou bien successivement
en prenant des agents oxydants appropriés la formation par oxy-
<EMI ID=79.1>
formation de la liaison carbonyle de pontage.
Dans les techniques de synthèse précitées, il convient de noter également que lorsque les substituants représentés par
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vent parfois être protégés de la réaction au cours du eu des
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sente un radical amino, il peut être protégé par acylation, le radical acylamino étant hydrolysé ultérieurement. Dans d'autres
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susceptibles de réagir au cours du ou des stades finals de synthèse et il est intéressant de les former au cours du stade final.
On prépare les sels pharmaceutiquement acceptables des tétrazoles et des acides carboxyliques de formule I suivant diverses techniques classiques, par exemple par neutralisation de
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base de Brbnsted appropriée ou bien par double décomposition d'un sel d'un acide ou tétrazole de formule I pour l'obtention du sel recherché contenant un cation pharmaceutiquement acceptable appro-
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
ammonium et des cations de métaux alcalins et alcalino-terreux.
On peut isoler les sels de formule I du mélange de réaction suivant tout procédé classique pour l'isolement des sels d'une solutior dans un milieu polaire.
Avantageusement, on purifie les sels de formule levant de les incorporer à une composition pharmaceutique,suivant des techniques classiques.
On peut préparer les esters et des amides des acides
de formule I suivant l'une quelconque des techniques classiques, notamment par estérification de l'acide ou du chlorure d'acide au moyen d'un alcanol ou d'un alcool arylique pour l'cbtention de l'aster alkylique ou arylique correspondant respectivement et par réaction de l'acide ou du chlorure d'acide avec de l'ammoniac ou une amine pour l'obtention de l'amide ou de l'amide substitué correspondant respectivement,. On peut préparer suivant les techniques ci-dessus et par hydrolyse partielle lorsque la chose est
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sont choisis parmi les radicaux acide, ester, amide et acide salifiés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent un composé de formule I comme agent actif et peuvent également contenir des véhicules pharmaceutiquement acceptables,outre éventuellement d'autres constituants thérapeutiques. Ces compositions sont notamment des compositions convenant pour l'usage oral, rectal, ophtalmique, pulmonaire, nasal, dermique, topique ou parentéral (notamment sous-cutané , intramusculaire et intraveineux ), mais le mode d'administration le plus approprié dans un cas déterminé quelconque dépend de la nature et de la gravité
de l'état à traiter,de même que de la nature de l'agent actif. Les compositions peuvent avantageusement être présentées sous forme de doses unitaires et être préparées suivant l'une quelconque des techniques classiques en pharmacie.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention convenant pour l'usage oral peuvent être présentées sous des formes unitaires distinctes,, par exemple sous forme de capsules, de cachets ou de comprimés contenant chacun une quantité déterminée au préalable de l'agent actif, sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux, un liquide non aqueux, une émulsion huile-dans-eau ou une émulsion liquide eau-dans-huile. Ces compositions peuvent être préparées suivant l'une quelconque des techniques pharmaceutiques qui toutes comprennent l'association d'agents actifs avec le véhicule qui consiste en un ou plusieurs constituants accessoires.
<EMI ID=88.1>
500 mg d'agent actif.
Pour le traitement de l'asthme allergique, la composition pharmaceutique de l'invention se présente avantageusement sous une forme permettant l'administration pulmonaire par la cavité bucale. De préférence, la composition est telle que des par-
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microns et plus avantageusement de 1 à 6 microns soient débitées IL les poumons du patient .Ces compositions se présentent avantageusement sous forme de poudres sèches permettant l'administration avec un dispositif pour l'inhalation d'une poudre ou avec un récipient pour la dispersion d'une poudre autopropulsée, les poudres comprenant de préférence des particules qui contiennent l'agent actif et dont le diamètre est pour au moins 98% en poids de plus
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au moins 90% en nombre.
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avantageusement présentées dans des capsules à percer, par exemple faites de gélatine.
Les compositions auto.-propulsées de l'invention peuvent être des compositions dispersant une poudre ou bien des compositions dispersant l'agent actif sous forme de gouttelettes de solution ou de suspension. Les compositions auto-propulsées dispersant une poudre comprennent un agent propulseur liquide d'un
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De manière générale, l'agent propulseur peut constituer 50 à
99,9% du poids de la composition�alors que l'agent actif peut
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position. Le véhicule de ces compositions peut comprendre d'autres constituants, en particulier un agent tensio-actif anionique solide ou non.ionique liquide et/ou un diluant solide (de préférence d'une granulométrie du même ordre que celle des particules d'agent actif). L'agent tensio-actif peut représenter jusqu'à
20% du poids de la composition et de préférence en représente moins de 1%.
Les compositions auto-propulsées dans lesquelles l'agent actif est présent en solution comprennent un agent actif, un
agent propulseur et un cosolvant, outre avantageusement un stabi-
<EMI ID=94.1>
du poids de la composition mais en représente de préférence moins de 20%.
Les compositions de la présente invention peuvent égale ment se présenter sous forme d'une solution aqueuse ou alcoolique diluée, éventuellement à l'état stérile, du constituant actif utiliser dans un nébuliseur ou un atomiseur.
Les compositions de l'invention convenant pour l'administration par voie parentérale comprennent avantageusement des solutions aqueuses stériles de l'agent actif,qui sont de préférence isotoniques par rapport au sang du patient subissant le traitement.
Les compositions de la présente invention à usage topi- ; que sont notamment les compositions convenant pour l'administration sur la peau, l'oeil, le nez et la bouche. Les compositions
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i
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dans-eau ou eau-dans-huile,et des pommades contenant de préférence
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mes et pommades contiennent un agent de conservation comme de l'hydroxybenzoate de méthyle.
Les compositions à administrer sur l'oeil sont notamment des gouttes ophtalmiques comprenant l'agent actif dans une solution aqueuse ou huileuse ou des pommades contenant de préférence
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sont avantageusement fongistatiques et bactériostatiques et sont de préférence préparées à l'état stérile.
Les compositions à administrer par le nez sont notamment les poudres et compositions auto-propulsées et à pulvériser semblables à celles déjà décrites à propos des compositions convenant pour l'administration pulmonaire.mais présentent lors
de la dispersion une granulométrie quelque peu plus importante,
à savoir de l'ordre de 10 à 200 microns. D'autres compositions convenant pour l'administration nasale sont notammment les poudres grossières d'une granulométrie de 20 à 500 microns qui sont administrées par prises, c'est-à-dire par inhalation rapide
dans le canal nasal de la poudre d'un récipient maintenu près
du nez. D'autres compositions convenant pour l'administration nasale sont les gouttes nasales comprenant 0,2 à 5% poids/volume d'agent actif en solution aqueuse ou huileuse.
Des compositions convenant pour l'usage topique dans la bouche sont notamment les pastilles à sucer comprenant 10 à 100 mg d'agent actif dans une pâte aromatisée qui est d'habitude le saccharose avec la gomme arabique ou adragante.,ainsi que les pastil-les comprenant 10 à 100 g d'agent actif dans une base inerte, com- me la gélatine et la glycérine ou bien le saccharose'avec la gomme ara bique.
D'autres constituants thérapeutiques devant être incorporés aux compositions décrites ci-dessus, spécialement dans le cas dos compositions destinées au traitement de l'asthme allergique, sont notaient les bronchodilatateurs comme l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénalino, l'isoéthanlne et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et en particulier le sulfate d'isoprénaline. Avantageusement, le bronchodilatateur est présent
<EMI ID=99.1>
Les composés do formule I sont utiles pour le traitement ou la prophylaxie des états allergiques des mammifères tels que l'asthme et d'autres états allergiques du thorax, le rhume des foins (rhinite allergique), la conjonctivite, l'urticaire et l'ec- zéma. En particulier, ils sont utiles pour l'asthme, l'hypersensi-
<EMI ID=100.1>
ainsi que pour l'asthme dit "intrinsèque" pour lequel on ne peut déceler de sensibilité à l'antigène extrinsèque.
L'ordre de grandeur d'une dose prophylactique ou thérapeutique d'un composé de formule I varie évidemment avec la nature et la gravité do l'état allergique à traiter, de même qu'avec la nature du composé de formule I envisagé et son mode d'administration. De manière générale, la dose s'échelonne de 2 /ug à 100 mg
<EMI ID=101.1>
Dans le cas d'un état allergique tel que défini ci-dessus,
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<EMI ID=103.1>
le I par kg de poids du corps du patient soumis au traitement lors de l'administration par voie pulmonaire comme décrit ci-après. Lorsqu'on administre une composition par voie intraveineuse, une
<EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1>
formule I par kg de poids du corps d'un patient.
Lorsqu'on utilise une composition à usage nasal ou
-oculaire par exemple pour le traitement de la rhinite allergique, <EMI ID=106.1>
par patient.
Les particularités spécifiques ci-après font aussi
non limitativement l'objet de la présente invention: j
1. un composé de formule I comme défini ci-dessus lorsqu'il est nouveau;
2. la synthèse des composés de formule I comme défini ci-
<EMI ID=107.1>
parer ces composés de même que des composés à structure chimique analogue;
3. les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule I comme défini ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable;
4. la préparation des compositions pharmaceutiques compre- ! nant un composé de formule I comme défini ci-dessus comme agent actif suivant l'un quelconque des procédés classiques notamment le mélange des constituants) et
5. un procédé pour le traitement ou la prophylaxie des
états allergiques chez les mammifères suivant lequel on administre une dose thérapeutique ou prophylactique respectivement d'un composé de formule I ccmme défini ci-dessus.
Les préparations et exemples ci-après illustrent les techniques pour préparer les composés de l'invention,de même que
les composés et les compositions de l'invention. Dans les exem-
<EMI ID=108.1>
Lorsque les points de fusion ne sont pas indiqués pour les composés de formula I, les composés se décomposant à des températures in-
<EMI ID=109.1>
se situent à une température supérieure à celle qu'il est possible de déterminer facilement par les techniques classiques. Dans ces préparations et exemples, la numérotation des positions de substi- tuant dans le système tricyclique n'est pas nécessairement celle utilisée à propos de la formule I mais est la numérotation normalisée par rapport avec le système tricyclique envisagé en particulier telle qu'elle est indiquée dans le "Ring Index", Ile édition publiée par The American Chemical Society, 1960. Cotte numérotation normalisée s'applique également aux composés cités en particulier dans la description ci-dessus.
<EMI ID=110.1>
On dissout 31,3 g d'acide o-chlorobenzolque dans une solution de 8,0 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, puis on filtre la solution chauffée et on ajoute au filtrat une -
<EMI ID=111.1>
d'eau. On isole par filtration le solide bleu-vert précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir le chlorobenzoate cuivrique fondant à 259[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=112.1>
pentahydraté dans 300 ml d'eau. On isole par filtration le complexe noir précipité qu'on lave à l'eau et à l'éthanol et qu'on sèche.
<EMI ID=113.1>
isole par filtration du mélange refroidi le précipité vert terne qu'on laisse reposer jusqu'au lendemain dans 200 ml d'acide chlorhydriquo 2N. On isole par filtration le produit qu'on lave
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
et on acidifie le filtrat pour fairo précipiter le sulfure de
<EMI ID=116.1>
calculé C, 61,32; H, 3,68%
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
concentré,puis on refroidit la solution chauffée qu'on verse dans
de l'eau. On isole par filtration le précipité jaune qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'acide thioxanthono-4-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide,puis dans l'acide acétique fond à 35'3[deg.] avec sublimation.
<EMI ID=119.1>
On ajoute 180 g d'acide chlorosulfonique sous agitation
<EMI ID=120.1>
refroidissement extérieur tout au long de l'addition. Au terme de l'addition, on verse le mélange sur de la glace et on extrait le produit à l'éther. On lave à l'�au les extraits combinés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore.
On agite le chlorure de sulfonyle restant en présence de <EMI ID=121.1>
jaune se sépare du zinc. On soumet le produit à un entraînement
à la vapeur d'eau puis à une extraction dans le chlorure
de méthylène après quoi on le sèche, on l'évaporé et on le distille pour obtenir le p-éthylthiophénol bouillant à 93-98[deg.] sous 12 mm Hg. i
<EMI ID=122.1>
chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange sur da la glace et on extrait le produit brut à l'é ther. On évapore les extraits et on fait bouillir le résidu au reflux
<EMI ID=123.1>
250 ml d'eau pendant 16 heures. On refroidit la solution et on l'extrait à l'éther pour séparer un peu de thiol inchangé,puis on verse la solution aqueuse dans un excès d'acide chlorhydrique. On isole par filtration le produit précipité qu'on lave à l'eau
<EMI ID=124.1>
éthylphénylthio)téréphtalique. Un échantillon recristallisé
dans l'acide acétique se décompose sans fondre et présente l'analyse ci-après:
<EMI ID=125.1>
On chauffe 19,0 g d'acide 2-(p-éthylphénylthio)téréphtalique en présence de 150 ml d'acide sulfurique concentré à 120[deg.] pendant 1 heure et 30 minutes. On refroidit la solution et on la ver-se sur de la glace,. On isole par filtration le produit qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise à l'acide acétique pour obtenir
<EMI ID=126.1>
On purifie davantage un échantillon par conversion en son chlorure acide. On fait bouillir 1,09 g de l'acide en présence d'environ
<EMI ID=127.1>
évaporation le chlorure de thionyle en excès. On recristallise le chlorure d'acide résiduel dans le toluène, puis on l'hydrolyse par ébullition en présence d'un excès d'hydroxyde de sodium. Par
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
trouvé C, 67,51; H, 4,23%
EXEMPLE 2 .-
<EMI ID=130.1>
A. 3-Cyano-7-éthylthioxanthone
On fait bouillir 6,07 g d'acide 7-éthylthioxanthone-3carboxylique au reflux dans 40 ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de diméthylformamide. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation et on ajoute au chlorure d'acide résiduel 140 ml d'ammoniaque d'une densité de 0,880. On fait bouillir le mélange pendant 20 minutes, on le refroidit,puis on isole par filtration l'amide qu'on sèche. A une solution de
<EMI ID=131.1>
ajoute 15 ml de chlorure de thionyle par petites fractions sous refroidissement. Au terme de l'addition, on laisse reposer le mélange à 0[deg.] pendant 20 minutes, on le verse dans de l'eau et on
<EMI ID=132.1>
sèche et qui fond alors à 198-215[deg.]. Un échantillon recristallisé <EMI ID=133.1>
et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration le précipité solide qu'on recristallise à deux reprises
<EMI ID=134.1>
calculé C, 62,32; H, 3,92; N, 18,17%
trouvé C, 61,92; H, 4,05; N, 18,18%
EXEMPLE 3 -
<EMI ID=135.1>
A. Acide 2-(p-t-butylphénylthio)téréphtalique
A partir de 8,30 g de p-t-butylthiophénol et de 8,65 g de nitrotéréphtalonitrile, on prépare 5,23 g d'acide 2-(p-t-butylphénylthio)téréphtalique fondant à 32;-326[deg.],de la manière décrite à propos de l'analogue éthylé.
<EMI ID=136.1>
talique par chauffage en présence de 50 ml d'acide sulfurique concentré au bain de vapeur pendant 10 heures. On refroidit la solution et on la dilue avec de l'eau, puis on isole par filtration
<EMI ID=137.1>
tenir l'acide 7-t-butylthioxanthone-3-carboxylique fondant à 252-
<EMI ID=138.1>
trouvé C, 69,30; H, 5,20% <EMI ID=139.1>
On fait bouillir au reflux 2,0 g d'acide 7-t-butylthioxan- thone-3-oarboxylique en présence de 20 ml de chlorure de thionyle pendant 30 minutes. On chasse par évaporation la chlorure de
<EMI ID=140.1>
site de 0,880,puis qu'on chauffe au bain d'eau, qu'on filtre et qu'on lave à l'eau pour isoler après séchage le 7-t-butylthio- xanthone-3-carboxamide fondant à 274-275[deg.].
<EMI ID=141.1>
On dissout 1,67 g de 7-t-butylthioxanthone-3-carboxamide dans 15 ml de diméthylformamide chaud et on refroidit la solu- tion à -60[deg.]. On ajoute 3,0 ml de chlorure de thionyle et on lais-
se le mélange se réchauffer à 0[deg.] dans un bain de glace pendant
20 minutes, puis on le verse dans de l'eau et on isole par filtration la 7-t-butyl-3-cyanothioxanthone qu'on sèche et qui fond alors
<EMI ID=142.1>
dans de l'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration
le produit précipité qu'on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir la 7-t-butyl-3-(5-tétrazolyl)thioxanthone fondant
à 277[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=143.1> EXEMPLE 5 -
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
méthanol. On filtre la solution pour séparer le disulfure éventuel, puis on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout les sels de sodium résultants obtenus en présence de nitrotéréphtalodinitrile à raison de 1,73 g dans
le diméthylsulfoxyde et on chauffe la solution pendant 3 heures :
<EMI ID=146.1>
réphtalodinitrile qui donne des cristaux fondant à 177-1780 après cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol.
<EMI ID=147.1>
solvant à 1000 sous pression réduite et poursuite du chauffage
<EMI ID=148.1>
Après chauffage à l'ébullition du mélange résultant en présence d'eau, puis filtration, on cristallise le solide dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'éthanol pour obtenir l'acide 2-nitro-
<EMI ID=149.1>
de bicarbonate de sodium.
EXEMPLE 6 -
<EMI ID=150.1>
On chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures un mélange de 3,28 g de p-chlorophénylthiotéréphtalonitrile, de 0,78 g d'a-
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
dans de l'acide chlorhydrique dilué. On dissout dans une solution de bicarbonate de sodium l'huile qui précipite et se solidifie lentement et on extrait la solution au chloroforme pour séparer le composé de départ inchangé. Par acidification de la solution
<EMI ID=153.1>
de sodium et on chauffe la solution au reflux pendant 16 heures. On acidifie la solution chaude à l'acide chlorhydrique,puis on
<EMI ID=154.1>
r qui se décompose alors à 2450.
<EMI ID=155.1>
sence de 70 g d'acide polyphosphorique. On décompose le mélange de réaction par chauffage dans de l'eau,puis on isole par filtration le produit qu'on lave à l'eau, qu'on recristallise dans le
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
On dissout 4,66 g de sodium dans 120 ml de méthanol et
<EMI ID=158.1>
la manière décrite à propos du p-éthylthiophénol. On évapore la i solution à siccité et on dissout le résidu dans 200 ml de di-
<EMI ID=159.1>
et on chauffe la solution résultante au bain de vapeur pendant
1 heure. Par dilution à l'eau de la solution refroidie, on fait se séparer par cristallisation le p-méthoxyphénylthiotéréphtalonitrile qu'on isole pa r filtration et qu'on sèche. Un échantillon recristallisé' dans l'éthanol fond à 126-127[deg.].
<EMI ID=160.1>
On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 1,60 g de p-méthoxyphénylthiotéréphtalonitrile, de 0,91 g d'hydroxyde
de sodium et de 30 ml d'eau. On sépare par filtration du mélange de réaction un résidu solide et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique. On isole par filtration l'acide p-méthoxyphénylthiotéréphtalique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Un échantillon recristallisé dans l'acide acétique fond à 326[deg.].
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
réaction par chauffage dans de l'eau,puis on isole par filtration le produit solide qu'on lave soigneusement à l'eau. Par recris-
<EMI ID=164.1> A une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 2,18 g de sodium et de 50 ml de méthanol, on ajoute 11,8 g
de p-toluènethiol. On évapore la solution à siccité et on dissout le sel sodique résiduel dans 150 ml de diméthylsulfoxyde sec. On ajouts "IL.5,56 g de nitrotéréphtalonitrile et on chauffe la solution foncée résultante au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis on la verse dans de l'eau. On isole par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à la température ambiante sous vide et qui fond alors à 155[deg.].
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1> .et on ajoute 9,5 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on chasse l'éthanol par distillation et on filtre la solution résiduelle, puis on fait bouillir le filtrat pendant encore 7 heures et 30 minutes. On verse alors la solution sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique, puis on isole par filtration l'acide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à 1000 et qui fond alors à 326[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=167.1>
d'acide 2-(p-tolylthio)téréphtalique en présencs de 330 g d'acide polyphosphorique. On décompose le mélange au moyen d'eau et on isole par filtration l'acide de couleur ocre qu'on recristallise dans l'acide acétique et qui fond alors à 321-323[deg.]. EXEMPLE 9 -
<EMI ID=168.1>
On fait bouillir pendant 1 heure 6,0 g d'acide 7-méthoxythioxanthone-3-carboxylique en présence de 40 ml de chlorure
<EMI ID=169.1>
le mélange et on évapore le filtrat. On recristallise le chlorure d'acide résiduel dans le toluène,puis on le fait bouillir modé- <EMI ID=170.1>
de la glace, puis on isole par filtration et on sèche le nitrile fondant à 251-255[deg.].
<EMI ID=171.1>
lange et on le dilue avec une solution d'hydroxyde de sodium.. On filtre la solution et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydriqus. On isole par filtration le produit qu'on recristallise dans l'acide acétique pour obtenir la ?-méthoxy-3-(5-tétrazolyl)-
<EMI ID=172.1>
calculé C, 58,06; H, 3,25; N, 18,06% trouvé C, 57,70; H, 3,39; N, 17,97%. EXEMPLE 10 -
<EMI ID=173.1>
sence de 1,73 g de 2,5-dicyanonitrobenzène dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Après repos jusqu'au lendemain, on dilue la solution avec do l'eau et du carbonate de sodium dilué,puis on collecte par
<EMI ID=174.1>
l'hydrolyse, on chauffe le dinitrile au reflux en présence d'un mélange de 70 ml d'acide sulfurique à 60% en poids et de 45 ml d'acide acétique glacial pendant 3 heures et 30 minutes, puis on isole par filtration l'acide p-nitrothiophénoxytéréphtalique ré-sultant. On cyclise ce dernier composé par chauffage en présence
<EMI ID=175.1>
polyphosphorique. Par addition du mélange à de l'eau chaude, on fait précipiter l'acide 2-nitrothioxanthone-6-carboxylique qui,recristallisé dans un mélange de diméthylformamide, de di- méthylsulfoxyde et d'éthanol,donne des cristaux qui subliment
<EMI ID=176.1>
On chauffe à 110[deg.] pendant une nuit du 4-cyanothiophénate de sodium,obtenu à partir de 2,7 g de 4-cyanothiophénol,en présen-
<EMI ID=177.1>
posé par chauffage au reflux pendant 5 heures dans 40 ml d'acide sulfurique à 60% et 25 ml d'acide acétique glacial et on obtient
<EMI ID=178.1>
tés par 0,25 molécule de diméthylformamide.
EXEMPLE 12 -
<EMI ID=179.1>
On chauffe à 100[deg.] pendant 4 heures et 30 minutes du thiophénate de sodium, obtenu à partir de 3,3 g-de thiophénol,dans
30 ml de diméthylsulfoxyde en présence de. 5,2 g de 2,3-dicyanonitrobenzène. Par dilution avec de l'eau, oh obtient le 3-thio-
<EMI ID=180.1> au reflux en présence de 105 ml d'acide sulfurique à 60% et de
<EMI ID=181.1>
1" acide phtalique correspondant qu'on cyclise alors par chauffage en présence d'un excès d'acide polyphosphorique pendant 72 heures
<EMI ID=182.1>
cipité d'acide thioxanthone-1-carboxylique qui donne des cris-
<EMI ID=183.1>
de diméthylformamide et d'éthanol aqueux.
<EMI ID=184.1>
On refroidit le mélange qu'on verse sur de la glace et del'acide chlorhydrique. On isole par filtration l'huile précipitée qui
se solidifie et qu'on reprécipite à partir d'une solution d'hydroxyde de sodium après avoir filtré une petite quantité d'insolubles
<EMI ID=185.1>
thio)benzonitrile brut fondant à 215-217[deg.]. On hydrolyse le nitrile par chauffage à l'ébullition pendant 8 heures en présence d'un mélange de 200 ml d'acide sulfurique aqueux à 60% et de 200 ml d'acide acétique. On isole par filtration l'acide 4-(5-tétrazolyl)2-(p-tolylthio)benzoique qui se sépare par cristallisation lors
du refroidissement et qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche pour
<EMI ID=186.1>
d'acide polyphosphorique. On refroidit le sirop orange vif résultant qu'on décompose en présence d'eau,puis on isole par filtration le précipité solide qu'on lave à l'oau et qu'on cristallise <EMI ID=187.1>
A. Thioxanthone-4-carboxamide
On chauffe au reflux pendant 4 heures 5,0 g d'acide thioxanthone-4-carboxylique en présence de 40 ml de chlorure
<EMI ID=188.1>
solide qu'on recristallise dans l'acide acétique et qu'on sèche pour obtenir ce composé fondant à 288-290[deg.]. Par dilution des liqueurs de recristallisation avec de l'eau, on obtient une seconde récolte de cristaux fondant à 284[deg.].
B. 4-Cyanothioxanthone
On dissout 2,80 g de thioxanthone-4-carboxamide dans
50 ml de diméthylformamide chaud,puis on refroidit la solution
<EMI ID=189.1>
ve la solution dans un bain de glace pendant 30 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'eau froide et on isole par filtration la 4-cyanothioxanthone précipitée qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir le composé fondant à 237-239[deg.].
<EMI ID=190.1>
On chauffe à 125-130[deg.] pendant 6 heures et 30 minutes un mélange de 2,37 g de 4-cyanothioxanthone, de 0,78 g d'azide de sodium, de 0,64 g de chlorure d'ammonium et de diméthylsulfoxyde. On refroidit le mélange de réaction et on le verse.dans de l'aci-de chlorhydrique. On isole par filtration le précipité auquel
on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse chaude à 1% de bicarbonate de sodium,puis on filtre le mélange et on acidifie le filtrat à
<EMI ID=191.1>
zolyl)thioxanthone précipitée qu'on sèche et qui fond alors à
260[deg.] avec décomposition. Un échantillon recristallisé dans l'acide acétique fond également à 260[deg.].
<EMI ID=192.1>
cyanodiphényle fondant à 185-186[deg.]. On exécute l'hydrolyse et la cyclisation suivant une technique semblable pour obtenir l'acide thioxanthone-2,6-dicarboxylique qui, après cristallisation dans
un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, fond à environ 4650 , avec sublimation.
EXEMPLE 16 -
<EMI ID=193.1>
diphényle fondant à 217-218[deg.]. On exécute l'hydrolyse et la cyclisation suivant une technique semblable pour obtenir l'acide thioxanthone-2,7-dicarboxylique qui forme des cristaux à partir d'un mélange de diméthylsulfoxyde et de diméthylformamide. Les cristaux ne fondent pas jusqu'à une température de ^50[deg.], nais subissent la sublimation.
EXEMPLE 17 -
<EMI ID=194.1> On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 50 g
<EMI ID=195.1>
de 5 gouttes de diméthylformamide. On chasse le chlorure de thionyle à l'évaporateur rotatif et on ajoute goutte à goutte
le chlorure d'acide résiduel sous agitation à 500 ml d'ammoniaque aqueuse d'une densité de 0,880 avec refroidissement du mélange
<EMI ID=196.1>
30 minutes,puis on isole par filtration l'amide qu'on lave à l'eau
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
A une solution de 25 ml de chlorure de thionyle dans 175 ml de diméthylformamide, on ajoute 22,2 g de nitrotéréphtalamide par petites fractions en maintenant le mélange de réaction à 0[deg.] tout au long de l'addition. Au terme de l'addition, on agite le mélan-
<EMI ID=199.1>
isole par filtration le nitrile qu'on lave à l'eau et qu'on sèche
<EMI ID=200.1>
A une solution de méthylate de sodium,obtenue par dis- solution de 1,76 g de sodium dans 40 ml de méthanol sec, on ajoute 6,92 g de thiophénol redistillé et on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On ajoute 50 ml de diméthylsulfoxyde et à la solution résultante, on ajoute 10,38 g de nitrotéréphtalonitrile.
On chauffe la solution brun foncé au bain de vapeur pendant 2 heures, puis on la verse sur de la glace. On isole par filtration le précipité qu'or. sèche sous vide à la température ambiante et qui fond
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
et de 100 ml d'éthanol. Au début du dégagement de l'ammoniac, les sels de sodium commencent à précipiter et on ajoute de l'eau au mélange de réaction pour maintenir les sels en solution. Après 2 heures, on laisse l'éthanol distiller en ajoutant des supplé-
<EMI ID=203.1>
filtrat sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique. On isole par filtration le précipité qu'on lave à l'eau
et qu'on sèche à 1100 pour obtenir le composé recherché fondant à
328-331[deg.] avec sublimation.
<EMI ID=204.1>
On chauffe à 210-215[deg.] pendant 2 heures en l'agitant
de temps à autre 7,10 g d'acide phénylthiotéréphtalique en présence de 50 g d'acide polyphosphorique. On verse le mélange foncé dans de l'eau et on chauffe le nouveau mélange jusqu'à l'ébullition,puis on isole par filtration le produit verdâtre qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans le diméthylformamide aqueux pour obtenir ce composé fondant à 303-3050- Une nouvelle recristallisation dans l'acide acétique porte le point
<EMI ID=205.1>
trouvé C, 65,59; H, 3t25%
EXEMPLE 18 -
réparation de la �-(�-tétrazolyl)thioxanthone
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
thioxanthone-3-carboxylique de l'exemple 1 en présence de 20 ml de chlorure de thionyle. On chasse par évaporation le chlorure de thionyle en excès et on dissout le chlorure d'acide résiduel dans 70 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute la solution à
<EMI ID=208.1> filtration l'acide précipité qu'on sèche à 110 et qui fond alors
<EMI ID=209.1>
On dissout 3209 g de thioxanthone-3-carboxamide dans 50 ml de diméthylformamide chaud et on refroidit la solution à -30[deg.], ce qui fait précipiter le composé de départ solide. On ajoute alors goutte à goutte on 10 minutes 7,5 ml de chlorure de thionyle au mélange agité à une température de -20 à -30[deg.], puis on agite le mélange au bain de glace pendant 2 heures,durant lesquelles
<EMI ID=210.1>
tité d'un solide résiduel. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on isole par filtration le produit jaune verdâtre qu'on sèche à 110[deg.] et qui fond alors à 255-256[deg.] avec un ramollissement à 251[deg.].
<EMI ID=211.1>
et de 0,70 g de chlorure d'ammonium dans 20 ml de diméthylformamide. Le nitrile est dissous après 2 heures, moment auquel il commence
à se former un précipité du produit. Un supplément du solide se sépare par cristallisation lors du refroidissement. On verse le mélange de réaction dans un excès d'acide chlorhydrique dilué,puis on isole par filtration le précipité jaune qu'on lave à l'eau.
On dissout ce précipité dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on filtre la solution et on reprécipite le produit au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration le produit qu'on sèche
<EMI ID=212.1>
trouvé C, 60,13; H, 2,98; N, 20,25�
<EMI ID=213.1>
On verse le mélange de réaction dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,6N. Après cristallisation du précipité huileux, on isole les cristaux par filtration, on recristallise le produit dans l'acide acétique et on le sèche sous vide sur des pastilles d'hydroxyde
<EMI ID=214.1>
zonitrile dans 100 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium et on fait bouillir la solution pendant 9 heures et 30 minutes. On verse la solution sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique,puis on isole par filtration le précipité. qu'on recristallise dans l'acide acétique et qui fond alors à
239-2400.
<EMI ID=215.1>
phorique. On décompose le mélange orange avec de l'eau et on isole par filtration le solide jaune résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à 110[deg.] pour obtenir ce composé fondant à 285-287[deg.] avec décomposition. On reoristallise le produit dans le diméthyl-
<EMI ID=216.1>
composé recherché se décomposant à 290-292[deg.].
EXEMPLE 20 -
<EMI ID=217.1>
de de sodium et de 150 ml d'eau. Par filtration, on sépare un résidu insoluble du diamide p-chlorophényithiotéréphtalique fondant à 308-310[deg.]. Par acidification du filtrat au moyen d'acide
<EMI ID=218.1>
lique fondant à 3�6-3�7[deg.]. Un échantillon recristallisé dans
<EMI ID=219.1>
On chauffe à 1100 pendant 2 heures 9,10 g d'acide p-chlorophénylthiotéréphtalique en présence de 125 ml d'acide sulfurique. On verse le mélange dans de l'eau et on isole par filtration le produit jaune qu'on lave à l'eau,puis qu'on sèche pour obtenir l'acide 7-chlorothioxanthone-3-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide fond avec sublimation à 365[deg.].
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On mélange les poudres jusque homogénéité et on introduit
50 mg de mélange dans des capsules de gélatine dure d'une dimension convenable.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
On dissout le sol sodique dans 95% de l'eau, puis on ajuste
<EMI ID=224.1>
la solution résultante dans des ampoules en milieu aseptique, i
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
On dissout le trioléate de sorbitan et le menthol dans le trichlorofluorométhane. On disperse la saccharine sodique et le tétrazole dans le mélange qu'on introduit alors dans un récipient pour aérosol approprié, dans lequel on injecte alors par
<EMI ID=227.1>
porte 2 mg d'acide par dose de 100 /ul.
EXEMPLE D - Suppositoires
<EMI ID=228.1>
On disperse le tétrazole en poudre fine dans un peu de la
<EMI ID=229.1>
les convenables pour suppositoires de 2 g dans lesquels onle laisse prendre à 15-20[deg.]. La base de suppositoire est un mélange des pro- duits vendus sous les noms de Massa Esterinum C et de Witten H Suppository Compound.
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
On mélange les constituants jusqu'à homogénéité,puis on
<EMI ID=232.1>
EXEMPLE F - Comprimé
<EMI ID=233.1>
On exécute la granulation au moyen de polyvinylpyrroli-
<EMI ID=234.1>
pyrrolidone alcoolique. On sèche les granules résultants et on les pressa en comprimés pesant chacun environ 690 mg.
EXEMPLE G - Lotion pour usage topique
<EMI ID=235.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,0 ml
On dissout l'hydroxybenzoate de méthyle et la glycérine dans 70 ml de l'eau à 75[deg.]. On fait fondre ensemble à 75[deg.] le monolaurate de sorbitan, le polysorbate 20 et l'alcool céto-stéarylique,puis on ajoute le mélange à la solution aqueuse. On homogénéise l'émulsion résultante qu'on laisse refroidir sous agita-tion continue, puis on ajoute le sel sodique sous forme d'une solution dans le reste de l'eau. On agite l'ensemble jusque homogénéité.
<EMI ID=236.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,0 ml
<EMI ID=237.1>
la température ambiante. On porto le volume du mélange résultant à 100 ml au moyen d'eau purifiée et on clarifie la solution par filtration.
EXEMPLE I - Gouttes ophtalmiques
<EMI ID=238.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,00 ml
<EMI ID=239.1>
refroidir la solution résultante. On ajoute alors le sel sodique et on porte le volume de la solution à 100 ml au moyen d'eau purifiée. On stérilise la solution par filtration à travers une membrane à pores de 0,22 micron et on introduit de manière aseptique dans des récipients stériles appropriés.