Composés cycliques sulfurés.
<EMI ID=1.1>
ques ayant des propriétés utiles en médecine, à la synthèse de ces composés et à leurs applications en médecine.
La Demanderesse.a découvert que les composés tricycliques de formule :
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où les symboles ont les valeurs indiquées ci-après, ainsi que les sels do ces composés et, lorsqu'au moins l'un des symboles Z et
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composés, sont actifs chez les mammifères et sur les préparations in vitro de tissus de mammifères, comme inhibiteurs des réactions allergiques associées aux anticorps réaginiques du type de ceux
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ques.
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radicaux alkyle comptent 1 à 6 atomes de carbone et peuvent chacun porter un radical hydroxyle ou un radical basique ou acide et Z2 représente l'atome d'hydrogène ou un substituant occupant la position 5, 6, 7 ou 8 qui est choisi parmi ceux que peut représenter le' symbole Z défini ci-dessus ou est un radical alkylsulfonyle, alkylsulfinyle, thioalkyle, amino, acylamino, nitro, cyano, acyle, alkyle ou alkoxy, la partie "alkylique" de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou de brome.
<EMI ID=6.1>
démontré (a) par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive suivant lequel on mesure la réaction de la peau résultant de l'interaction entre un antigène spécifique injecté par voie intraveineuse et l'anticorps réaginique fixé par la cellule et préalablement injecté dans la peau d'un mammifère /"voir par exemple Z. Ovary: Fedn.
<EMI ID=7.1>
quantité d'histamine dégagée après l'attaque par l'antigène de mastocytes péritonéaux provenant de rats sensibilisés de manière active /-voir par exemple 1) Acta Pharmacol. et Toxicol. 30,supp.l <EMI ID=8.1>
quantité d'histamine dégagée du tissu pulmonaire hcché humain, sensibilisé de manière passive in vitro au moyen de l'anticorps réaginique,lors de l'attaque par l'antigène homologue /Br.Med.
<EMI ID=9.1>
après"esters" de formule I. De même, on appelle "amides" de formu-
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des radicaux acides salifiés.
Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, comme de magnésium et de calcium, les sels formés
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di-, ou tri-(alkyl inférieur ou alcanol inférieur)amines telles que la triéthanolamine et la diéthylaminoéthylamine outre les sels formés avec des amines hétérocycliques telles que la pipérldine, la pyridine, la pipérazine et la morpholine. Des sels particulièrement appro-
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sels hydrosolubles et le plus avantageusement ceux ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 1 mg/ml.
Pour les applications en médecine, le radical carboxyle salifié peut comprendre tout cation pharmaceutiquement acceptable du fait que l'activité pharmacologique des sels est associée à l'anion.
Des amides appropriés sont notamment ceux issus d'amines
<EMI ID=13.1> notamment ceux issus d'alcanols. Les radicaux alkyle des esters
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comptent de préférence chacun 1 à 6 atomes de carbone et de
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Chacun des radicaux alkyle des esters et amides peut éventuellement porter au moins un radical hydroxyle, ou radical basique ou acide. Des radicaux basiques appropriés sont notamment des radicaux amino portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle et des radicaux amino hétérocycliques tels que ceux dérivant de la pipéridine ou de la morpholine. Les esters et amides portant des substituants basiques de même que les amides eux-mêmes peuvent se présenter sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Des substituants acides convenables sont notamment les radicaux 5-tétrazolyle et carboxyle,éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de formule I,on peut citer les composés
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<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
logène et les radicaux nitro, alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, la partie "alkylique" des radicaux alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, acylami- <EMI ID=19.1>
Des composés de formule I qui exercent une activité anti- allergique très élevée lors de l'administration par voie orale
<EMI ID=20.1>
e tétrazolyl)-7-éthylthioxanthone de même que les sels de ces composés et en particulier leurs sels de métaux alcalins, notamment les
sels de sodium et de potassium.
Des composés de formule I qui exercent une activité anti-allergique très élevée lors de l'administration par voie in- traveineuse sont notamment la 2,6-dicarboxythioxanthone, la 2,7-di- carboxythioxanthone, la 3-(5-tétrazolyl)thioxanthone, la 3-carboxy-
<EMI ID=21.1>
sels de métaux alcalins, notamment les sels de sodium et de potas- sium.
De nouveaux composés de l'invention sont notamment'les composés tricycliques de formule :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
est un radical carboxyle, 5-tétrazolyle, 5-(l-alkyl)tétrazolyle
ou 5-(2-alkyl)tétrazolyle dont les radicaux alkyle comptent 1
à 6 atomes de carbone et peuvent porter chacun un radical hydroxyle ou un radical basique ou acide et
Z<2> représente l'atome d'hydrogène (sauf lorsque Z représente
<EMI ID=24.1> alkyle, amino, acylamino, nitro, cyano, acyle, alkyle ou alkoxy, la partie"alkylique"de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène et de préférence de chlore ou de brome,
ainsi que les sels de ces composés et, lorsqu'au moins l'un des
<EMI ID=25.1>
et amides.
De nouveaux composés de l'invention sont notamment les composés tricycliques de formule :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
fication ci-dessus,ou un radical carboxamide éventuellement substitué, et Z<2> représente l'atome hydrogène ou un substituant choisi
<EMI ID=28.1>
atomes d'halogène et les radicaux nitro, alkyle, alkoxy, acyle, thioalkyle, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyle et alkylsulfo-
<EMI ID=29.1>
De nouveaux composés préférés de l'invention sont notamment les composés tricycliques de formule:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
de sel pharmaceutiquement acceptable,ou un radical 5-tétrazolyle éventuellement sous forme de sel, et Z<2> représente l'atome d'hydrogène ou un substituant occupant la position 6 ou 7 qui est
<EMI ID=32.1>
kylique"de chacun des radicaux acyle, alkyle, alkoxy, thioalkyle, acylamino, alkylsulfiny le et alkylsulfonyle comptant 1 à 6 atomes de carbone.
<EMI ID=33.1>
procédés classiques. De manière générale, cesprocédés comprennent unecyclisation durant laquelle le cycle central est fermé, une hydrolyse,et une oxydation ou une réduction des précurseurs condui-
<EMI ID=34.1>
techniques. Des exemples de préparations de certains composés de formule I suivant ces techniques sont donnés ci-dessous. Ces modes de synthèse généraux sont également applicables dans certains cas à la préparation des intermédiaires.
La réaction d'un acide de Lewis ou d'un acide protonique avec des sulfures de diphényle substitués de formule:
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<EMI ID=36.1>
sulfurique. Des acides de Lewis appropriés sont notamment le trichlorure d'aluminium et le trifluorure de bore. On exécute de préférence la réaction à une température de 50 à 300[deg.]C.
<EMI ID=37.1>
cyclisation d'un composé de formule:
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
labile,comme un atome d'halogène ou un radical nitro, arylsulfonyle ou arylsulfinyle,et l'autre représente un radical mercapto ou
un précurseur comme un radical ester, par réaction avec une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium.
On peut également obtenir les thioxanthones en faisant réagir un composé de formule :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> radical nitro, arylsulfonyle ou arylsulfinyle, avec un sulfure inorg anique , comme le sulfure de sodium.
On peut également exécuter ces cyclisations pour obtenir des intermédiaires convenables qui peuvent alors être convertis
<EMI ID=42.1>
Ainsi, les thioxanthènes intermédiaires peuvent être formés par
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re de sodium. On peut également obtenir ces composés,de même
que les thioxanthones correspondantes,par cyclisation des 2-phényl- thiobenzaldéhydes en présence d'acide sulfurique.
On peut appliquer diverses techniques d'oxydation pour préparer les composés de formule I par achèvement du pont carbonyle du cycle central. Par exemple, on peut obtenir les thioxanthones
par oxydation des thioxanthènes correspondants dans des conditions amenant au minimum l'oxydation du soufre du système tricy- clique,par exemple au moyen d'oxygène en présence du produit vendu sous le nom de Triton B et de pyridine ou en présence de t-buty-
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moyen de solutions aqueuses d'acide hypobromeux ou hypochloreux en présence d'une base ou bien au moyen de dioxyde de manganèse.
On peut également obtenir les composés de formule I
<EMI ID=45.1>
les deux au cours d'un stade final.
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<EMI ID=47.1>
le par réaction d'acide hydrazoïque ou d'un de ses sels ou bien d'acide nitreux avec un composé approprié de formule:
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
sente un précurseur de radical tétrazolyle.
Lorsqu'on prend l'acide hydrazoïque ou l'un de ses sels, un précurseur de radical tétrazolyle approprié est un radical <EMI ID=50.1> le précurseur est un radical nitrile), ou bien R<3> représente
<EMI ID=51.1>
radical alkoxy de 1 à 6 atomes do carbone (auquel cas le précur- seur est un radical imidoester), thioalkyle de 1 à 6 atomes de carbone (auquel cas, le précurseur est un radical imidothio&ster) , hydrazino (auquel cas le précurseur est un radical amidrazone), ou amino (auquel cas le précurseur est un radical amidine) ou en-
<EMI ID=52.1>
atome d'halogène (auquel cas le précurseur est un radical imidohalogénure). Dans le cas des amidoximes et des nitriles, on ne peut obtenir que des composés à radical tétrazolyle cependant que dans le cas des imidohalogénures, on ne peut obtenir que des composés à radical alkyltétrazolyle. On exécute de préférence la réaction dans un milieu liquide aprotique polaire en prenant un sel de l'acide hydrazoïque.
Lorsqu'on prend de l'acide nitreux, un précurseur de radi-
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représente le radical hydrazino (auquel cas.le précurseur est un radical amidrazone) ou bien R<3> représente l'atome d'hydrogène,
<EMI ID=55.1> un radical amidine). Dans ce dernier cas, il est nécessaire pour obtenir le composé à radical tétrazolyle correspondait de réduire le produit intermédiaire de nitrosation,avec ou sans isolement préalable,au moyen par exemple d'un amalgame de sodium.
On peut recueillir les composés à radical tétrazolyle de formule I résultants, qui peuvent être isolés à l'état d'acide libre ou de sel de tétrazolyle et être convertis les uns en les autres
de manière classique et comme décrit spécifiquement ci-après à pro-
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Les composés à radicaux 5-(1-alkyl- ou 2-alkyl)tétrazolyle de formule I peuvent être obtenus par alkylation à partir
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ou de leurs sels.
On peut obtenir les acides carboxyliques de formule I
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techniques qui comprennent comme stade final la formation du ou des radicaux carboxyle. Les composés peuvent être isolés à l'état d'acide libre ou à l'état de sel ou bien être convertis en les amides ou esters de formule I suivant la nature des produits recherchés. Ainsi, ils peuvent être préparés par hydrolyse d'un
composé de formule :
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ou radical nucléophile tel qu'un radical trichlorométhyle, un radical amino éventuellement substitué, un atome d'halogène ou un
<EMI ID=61.1> fini à propos de la formule I, suivant les nécessités, ou bien
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avantageusement l'hydrolyse par chauffage du composé de formule X en présence d'une base ou d'un acide minéral aqueux dilué, éventuellement avec un acide organique. Par exemple, on peut prendre de l'acide sulfurique dilué ou de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'acide acétique ou bien une base, comme un hydroxydo aqueux ou alcoolate de métal alcalin.
On peut préparer directement les esters et amides de formule I à partir des composés de formule X par des substitations nucléophiles analogues à l'hydrolyse,telle qu'unoalcoolyse ou
une ammonolyse. Ainsi, par réaction d'un composé de formule X
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appropriée, on obtient un amide de formule I.
On peut également obtenir les acides carboxyliques de formule I et leurs sels par oxydation d'un composé de formule :
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radical acyle ou l'un des substituants que peut représenter Z<2> défini à la formule I, étant entendu qu'au moins l'un des
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oxydants classiques, tels que des solutions-aqueuses de sels d'acide hypochloreux ou hypobromeux en présence d'une base. Ces oxydations sont avantageusement exécutées par chauffage en phase liquide. Les conditions de réaction sont choisies de manière à réduire au minimum l'oxydation du soufre du système tricyclique.
Si la chose est désirée, on peut exécuter simultanément ou successivement la formation par oxydation des radicaux carboxyle
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de pontage. Ainsi, on peut préparer les composés de formule I par oxydation,au moyen d'un agent oxydant convenable,d'un composé de formule :
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<EMI ID=70.1>
la formule I,mais représente un atome ou radical oxydable comme défini à propos de cette formule. On peut également obtenir les composés de formule 1 où Z<2> ne représente ni l'atome d'hy- drogène, ni un radical alkyle, acyle, carboxyle, éventuellement à l'état de dérivé, ou tétrazolyle, éventuellement à l'état de
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du stade final. On prépare ces composés en introduisant un radical alkylsulfonyle, alkylsulfinyle, cyano, acylamino, nitro,
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approprié de formule :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
Q représente l'atome d'hydrogène, un substituant labile ou un précurseur, suivant les techniques classiques.
Ainsi, lorsque Z<2> représente le radical amino, on peut obtenir les composés par réduction des composés nitrés correspondants qui eux-mêmes peuvent être obtenus par nitration. On peut convertir les composés aminés en les composés acylaminés par acylation et en les composés de diazonium correspondants de formule :
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<EMI ID=76.1>
représente un anion, par exemple un ion chlorure, bromure ou hydrogénosulfate, par réaction avec de l'acide nitreux. On peut convertir ces composés de diazonium suivant des techniques clas- siques en les composés alkoxylés (par réaction avec de l'eau et alkylstion des composés hydroxylés résultants) en les composés halogénés (par réaction de Sandmeyer au moyen de bromure ou de chloru-
<EMI ID=77.1>
au cuivre pour l'obtention des composés chlorés ou bromés dans
la formule desquels W représente l'ion chlorure ou bromure; par réaction de Balz-Schiemann au moyen du sel de diazonium sous forme de fluoborate pour l'obtention des composés fluorés; ou bien par réaction avec un iodure de métal alcalin pour l'obtention des composés iodés\ en les nitriles (par des variantes des réactions de Sandmeyer ou Gattermann au moyen de cyanure cuivreux ou de cyanure de potassium et de cuivre en poudre) en le s thiols et composée radical alkylthio (par synthèse de Leuckart avec formation des
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et des alkylxanthates ou alkylthioxanthates de métaux alcalins respectivement, qui sont décomposés en milieu cuivreux faiblement acide en les composés à radical alkylthio et en thiols par hydrolyse). On peut alkyler les thiols si la chose est désirée pour obtenir les composés à radical alkylthio de formule I,qui peuvent
à leur tour être oxydés en composés à radical alkylsulfinyle ou al.kylsulfonyle de formule I.
Il est évident qu'il est possible d'exécuter simultanément au cours d'une réaction en un stade, ou bien successivement
en prenant des agents oxydants appropriés la formation par oxy-
<EMI ID=79.1>
formation de la liaison carbonyle de pontage.
Dans les techniques de synthèse précitées, il convient de noter également que lorsque les substituants représentés par
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vent parfois être protégés de la réaction au cours du eu des
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sente un radical amino, il peut être protégé par acylation, le radical acylamino étant hydrolysé ultérieurement. Dans d'autres
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susceptibles de réagir au cours du ou des stades finals de synthèse et il est intéressant de les former au cours du stade final.
On prépare les sels pharmaceutiquement acceptables des tétrazoles et des acides carboxyliques de formule I suivant diverses techniques classiques, par exemple par neutralisation de
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base de Brbnsted appropriée ou bien par double décomposition d'un sel d'un acide ou tétrazole de formule I pour l'obtention du sel recherché contenant un cation pharmaceutiquement acceptable appro-
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
ammonium et des cations de métaux alcalins et alcalino-terreux.
On peut isoler les sels de formule I du mélange de réaction suivant tout procédé classique pour l'isolement des sels d'une solutior dans un milieu polaire.
Avantageusement, on purifie les sels de formule levant de les incorporer à une composition pharmaceutique,suivant des techniques classiques.
On peut préparer les esters et des amides des acides
de formule I suivant l'une quelconque des techniques classiques, notamment par estérification de l'acide ou du chlorure d'acide au moyen d'un alcanol ou d'un alcool arylique pour l'cbtention de l'aster alkylique ou arylique correspondant respectivement et par réaction de l'acide ou du chlorure d'acide avec de l'ammoniac ou une amine pour l'obtention de l'amide ou de l'amide substitué correspondant respectivement,. On peut préparer suivant les techniques ci-dessus et par hydrolyse partielle lorsque la chose est
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sont choisis parmi les radicaux acide, ester, amide et acide salifiés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent un composé de formule I comme agent actif et peuvent également contenir des véhicules pharmaceutiquement acceptables,outre éventuellement d'autres constituants thérapeutiques. Ces compositions sont notamment des compositions convenant pour l'usage oral, rectal, ophtalmique, pulmonaire, nasal, dermique, topique ou parentéral (notamment sous-cutané , intramusculaire et intraveineux ), mais le mode d'administration le plus approprié dans un cas déterminé quelconque dépend de la nature et de la gravité
de l'état à traiter,de même que de la nature de l'agent actif. Les compositions peuvent avantageusement être présentées sous forme de doses unitaires et être préparées suivant l'une quelconque des techniques classiques en pharmacie.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention convenant pour l'usage oral peuvent être présentées sous des formes unitaires distinctes,, par exemple sous forme de capsules, de cachets ou de comprimés contenant chacun une quantité déterminée au préalable de l'agent actif, sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux, un liquide non aqueux, une émulsion huile-dans-eau ou une émulsion liquide eau-dans-huile. Ces compositions peuvent être préparées suivant l'une quelconque des techniques pharmaceutiques qui toutes comprennent l'association d'agents actifs avec le véhicule qui consiste en un ou plusieurs constituants accessoires.
<EMI ID=88.1>
500 mg d'agent actif.
Pour le traitement de l'asthme allergique, la composition pharmaceutique de l'invention se présente avantageusement sous une forme permettant l'administration pulmonaire par la cavité bucale. De préférence, la composition est telle que des par-
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microns et plus avantageusement de 1 à 6 microns soient débitées IL les poumons du patient .Ces compositions se présentent avantageusement sous forme de poudres sèches permettant l'administration avec un dispositif pour l'inhalation d'une poudre ou avec un récipient pour la dispersion d'une poudre autopropulsée, les poudres comprenant de préférence des particules qui contiennent l'agent actif et dont le diamètre est pour au moins 98% en poids de plus
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au moins 90% en nombre.
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avantageusement présentées dans des capsules à percer, par exemple faites de gélatine.
Les compositions auto.-propulsées de l'invention peuvent être des compositions dispersant une poudre ou bien des compositions dispersant l'agent actif sous forme de gouttelettes de solution ou de suspension. Les compositions auto-propulsées dispersant une poudre comprennent un agent propulseur liquide d'un
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De manière générale, l'agent propulseur peut constituer 50 à
99,9% du poids de la composition�alors que l'agent actif peut
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position. Le véhicule de ces compositions peut comprendre d'autres constituants, en particulier un agent tensio-actif anionique solide ou non.ionique liquide et/ou un diluant solide (de préférence d'une granulométrie du même ordre que celle des particules d'agent actif). L'agent tensio-actif peut représenter jusqu'à
20% du poids de la composition et de préférence en représente moins de 1%.
Les compositions auto-propulsées dans lesquelles l'agent actif est présent en solution comprennent un agent actif, un
agent propulseur et un cosolvant, outre avantageusement un stabi-
<EMI ID=94.1>
du poids de la composition mais en représente de préférence moins de 20%.
Les compositions de la présente invention peuvent égale ment se présenter sous forme d'une solution aqueuse ou alcoolique diluée, éventuellement à l'état stérile, du constituant actif utiliser dans un nébuliseur ou un atomiseur.
Les compositions de l'invention convenant pour l'administration par voie parentérale comprennent avantageusement des solutions aqueuses stériles de l'agent actif,qui sont de préférence isotoniques par rapport au sang du patient subissant le traitement.
Les compositions de la présente invention à usage topi- ; que sont notamment les compositions convenant pour l'administration sur la peau, l'oeil, le nez et la bouche. Les compositions
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i
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dans-eau ou eau-dans-huile,et des pommades contenant de préférence
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mes et pommades contiennent un agent de conservation comme de l'hydroxybenzoate de méthyle.
Les compositions à administrer sur l'oeil sont notamment des gouttes ophtalmiques comprenant l'agent actif dans une solution aqueuse ou huileuse ou des pommades contenant de préférence
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sont avantageusement fongistatiques et bactériostatiques et sont de préférence préparées à l'état stérile.
Les compositions à administrer par le nez sont notamment les poudres et compositions auto-propulsées et à pulvériser semblables à celles déjà décrites à propos des compositions convenant pour l'administration pulmonaire.mais présentent lors
de la dispersion une granulométrie quelque peu plus importante,
à savoir de l'ordre de 10 à 200 microns. D'autres compositions convenant pour l'administration nasale sont notammment les poudres grossières d'une granulométrie de 20 à 500 microns qui sont administrées par prises, c'est-à-dire par inhalation rapide
dans le canal nasal de la poudre d'un récipient maintenu près
du nez. D'autres compositions convenant pour l'administration nasale sont les gouttes nasales comprenant 0,2 à 5% poids/volume d'agent actif en solution aqueuse ou huileuse.
Des compositions convenant pour l'usage topique dans la bouche sont notamment les pastilles à sucer comprenant 10 à 100 mg d'agent actif dans une pâte aromatisée qui est d'habitude le saccharose avec la gomme arabique ou adragante.,ainsi que les pastil-les comprenant 10 à 100 g d'agent actif dans une base inerte, com- me la gélatine et la glycérine ou bien le saccharose'avec la gomme ara bique.
D'autres constituants thérapeutiques devant être incorporés aux compositions décrites ci-dessus, spécialement dans le cas dos compositions destinées au traitement de l'asthme allergique, sont notaient les bronchodilatateurs comme l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénalino, l'isoéthanlne et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et en particulier le sulfate d'isoprénaline. Avantageusement, le bronchodilatateur est présent
<EMI ID=99.1>
Les composés do formule I sont utiles pour le traitement ou la prophylaxie des états allergiques des mammifères tels que l'asthme et d'autres états allergiques du thorax, le rhume des foins (rhinite allergique), la conjonctivite, l'urticaire et l'ec- zéma. En particulier, ils sont utiles pour l'asthme, l'hypersensi-
<EMI ID=100.1>
ainsi que pour l'asthme dit "intrinsèque" pour lequel on ne peut déceler de sensibilité à l'antigène extrinsèque.
L'ordre de grandeur d'une dose prophylactique ou thérapeutique d'un composé de formule I varie évidemment avec la nature et la gravité do l'état allergique à traiter, de même qu'avec la nature du composé de formule I envisagé et son mode d'administration. De manière générale, la dose s'échelonne de 2 /ug à 100 mg
<EMI ID=101.1>
Dans le cas d'un état allergique tel que défini ci-dessus,
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<EMI ID=103.1>
le I par kg de poids du corps du patient soumis au traitement lors de l'administration par voie pulmonaire comme décrit ci-après. Lorsqu'on administre une composition par voie intraveineuse, une
<EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1>
formule I par kg de poids du corps d'un patient.
Lorsqu'on utilise une composition à usage nasal ou
-oculaire par exemple pour le traitement de la rhinite allergique, <EMI ID=106.1>
par patient.
Les particularités spécifiques ci-après font aussi
non limitativement l'objet de la présente invention: j
1. un composé de formule I comme défini ci-dessus lorsqu'il est nouveau;
2. la synthèse des composés de formule I comme défini ci-
<EMI ID=107.1>
parer ces composés de même que des composés à structure chimique analogue;
3. les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule I comme défini ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable;
4. la préparation des compositions pharmaceutiques compre- ! nant un composé de formule I comme défini ci-dessus comme agent actif suivant l'un quelconque des procédés classiques notamment le mélange des constituants) et
5. un procédé pour le traitement ou la prophylaxie des
états allergiques chez les mammifères suivant lequel on administre une dose thérapeutique ou prophylactique respectivement d'un composé de formule I ccmme défini ci-dessus.
Les préparations et exemples ci-après illustrent les techniques pour préparer les composés de l'invention,de même que
les composés et les compositions de l'invention. Dans les exem-
<EMI ID=108.1>
Lorsque les points de fusion ne sont pas indiqués pour les composés de formula I, les composés se décomposant à des températures in-
<EMI ID=109.1>
se situent à une température supérieure à celle qu'il est possible de déterminer facilement par les techniques classiques. Dans ces préparations et exemples, la numérotation des positions de substi- tuant dans le système tricyclique n'est pas nécessairement celle utilisée à propos de la formule I mais est la numérotation normalisée par rapport avec le système tricyclique envisagé en particulier telle qu'elle est indiquée dans le "Ring Index", Ile édition publiée par The American Chemical Society, 1960. Cotte numérotation normalisée s'applique également aux composés cités en particulier dans la description ci-dessus.
<EMI ID=110.1>
On dissout 31,3 g d'acide o-chlorobenzolque dans une solution de 8,0 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, puis on filtre la solution chauffée et on ajoute au filtrat une -
<EMI ID=111.1>
d'eau. On isole par filtration le solide bleu-vert précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir le chlorobenzoate cuivrique fondant à 259[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=112.1>
pentahydraté dans 300 ml d'eau. On isole par filtration le complexe noir précipité qu'on lave à l'eau et à l'éthanol et qu'on sèche.
<EMI ID=113.1>
isole par filtration du mélange refroidi le précipité vert terne qu'on laisse reposer jusqu'au lendemain dans 200 ml d'acide chlorhydriquo 2N. On isole par filtration le produit qu'on lave
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
et on acidifie le filtrat pour fairo précipiter le sulfure de
<EMI ID=116.1>
calculé C, 61,32; H, 3,68%
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
concentré,puis on refroidit la solution chauffée qu'on verse dans
de l'eau. On isole par filtration le précipité jaune qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'acide thioxanthono-4-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide,puis dans l'acide acétique fond à 35'3[deg.] avec sublimation.
<EMI ID=119.1>
On ajoute 180 g d'acide chlorosulfonique sous agitation
<EMI ID=120.1>
refroidissement extérieur tout au long de l'addition. Au terme de l'addition, on verse le mélange sur de la glace et on extrait le produit à l'éther. On lave à l'�au les extraits combinés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore.
On agite le chlorure de sulfonyle restant en présence de <EMI ID=121.1>
jaune se sépare du zinc. On soumet le produit à un entraînement
à la vapeur d'eau puis à une extraction dans le chlorure
de méthylène après quoi on le sèche, on l'évaporé et on le distille pour obtenir le p-éthylthiophénol bouillant à 93-98[deg.] sous 12 mm Hg. i
<EMI ID=122.1>
chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange sur da la glace et on extrait le produit brut à l'é ther. On évapore les extraits et on fait bouillir le résidu au reflux
<EMI ID=123.1>
250 ml d'eau pendant 16 heures. On refroidit la solution et on l'extrait à l'éther pour séparer un peu de thiol inchangé,puis on verse la solution aqueuse dans un excès d'acide chlorhydrique. On isole par filtration le produit précipité qu'on lave à l'eau
<EMI ID=124.1>
éthylphénylthio)téréphtalique. Un échantillon recristallisé
dans l'acide acétique se décompose sans fondre et présente l'analyse ci-après:
<EMI ID=125.1>
On chauffe 19,0 g d'acide 2-(p-éthylphénylthio)téréphtalique en présence de 150 ml d'acide sulfurique concentré à 120[deg.] pendant 1 heure et 30 minutes. On refroidit la solution et on la ver-se sur de la glace,. On isole par filtration le produit qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise à l'acide acétique pour obtenir
<EMI ID=126.1>
On purifie davantage un échantillon par conversion en son chlorure acide. On fait bouillir 1,09 g de l'acide en présence d'environ
<EMI ID=127.1>
évaporation le chlorure de thionyle en excès. On recristallise le chlorure d'acide résiduel dans le toluène, puis on l'hydrolyse par ébullition en présence d'un excès d'hydroxyde de sodium. Par
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
trouvé C, 67,51; H, 4,23%
EXEMPLE 2 .-
<EMI ID=130.1>
A. 3-Cyano-7-éthylthioxanthone
On fait bouillir 6,07 g d'acide 7-éthylthioxanthone-3carboxylique au reflux dans 40 ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de diméthylformamide. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation et on ajoute au chlorure d'acide résiduel 140 ml d'ammoniaque d'une densité de 0,880. On fait bouillir le mélange pendant 20 minutes, on le refroidit,puis on isole par filtration l'amide qu'on sèche. A une solution de
<EMI ID=131.1>
ajoute 15 ml de chlorure de thionyle par petites fractions sous refroidissement. Au terme de l'addition, on laisse reposer le mélange à 0[deg.] pendant 20 minutes, on le verse dans de l'eau et on
<EMI ID=132.1>
sèche et qui fond alors à 198-215[deg.]. Un échantillon recristallisé <EMI ID=133.1>
et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration le précipité solide qu'on recristallise à deux reprises
<EMI ID=134.1>
calculé C, 62,32; H, 3,92; N, 18,17%
trouvé C, 61,92; H, 4,05; N, 18,18%
EXEMPLE 3 -
<EMI ID=135.1>
A. Acide 2-(p-t-butylphénylthio)téréphtalique
A partir de 8,30 g de p-t-butylthiophénol et de 8,65 g de nitrotéréphtalonitrile, on prépare 5,23 g d'acide 2-(p-t-butylphénylthio)téréphtalique fondant à 32;-326[deg.],de la manière décrite à propos de l'analogue éthylé.
<EMI ID=136.1>
talique par chauffage en présence de 50 ml d'acide sulfurique concentré au bain de vapeur pendant 10 heures. On refroidit la solution et on la dilue avec de l'eau, puis on isole par filtration
<EMI ID=137.1>
tenir l'acide 7-t-butylthioxanthone-3-carboxylique fondant à 252-
<EMI ID=138.1>
trouvé C, 69,30; H, 5,20% <EMI ID=139.1>
On fait bouillir au reflux 2,0 g d'acide 7-t-butylthioxan- thone-3-oarboxylique en présence de 20 ml de chlorure de thionyle pendant 30 minutes. On chasse par évaporation la chlorure de
<EMI ID=140.1>
site de 0,880,puis qu'on chauffe au bain d'eau, qu'on filtre et qu'on lave à l'eau pour isoler après séchage le 7-t-butylthio- xanthone-3-carboxamide fondant à 274-275[deg.].
<EMI ID=141.1>
On dissout 1,67 g de 7-t-butylthioxanthone-3-carboxamide dans 15 ml de diméthylformamide chaud et on refroidit la solu- tion à -60[deg.]. On ajoute 3,0 ml de chlorure de thionyle et on lais-
se le mélange se réchauffer à 0[deg.] dans un bain de glace pendant
20 minutes, puis on le verse dans de l'eau et on isole par filtration la 7-t-butyl-3-cyanothioxanthone qu'on sèche et qui fond alors
<EMI ID=142.1>
dans de l'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration
le produit précipité qu'on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir la 7-t-butyl-3-(5-tétrazolyl)thioxanthone fondant
à 277[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=143.1> EXEMPLE 5 -
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
méthanol. On filtre la solution pour séparer le disulfure éventuel, puis on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout les sels de sodium résultants obtenus en présence de nitrotéréphtalodinitrile à raison de 1,73 g dans
le diméthylsulfoxyde et on chauffe la solution pendant 3 heures :
<EMI ID=146.1>
réphtalodinitrile qui donne des cristaux fondant à 177-1780 après cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol.
<EMI ID=147.1>
solvant à 1000 sous pression réduite et poursuite du chauffage
<EMI ID=148.1>
Après chauffage à l'ébullition du mélange résultant en présence d'eau, puis filtration, on cristallise le solide dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'éthanol pour obtenir l'acide 2-nitro-
<EMI ID=149.1>
de bicarbonate de sodium.
EXEMPLE 6 -
<EMI ID=150.1>
On chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures un mélange de 3,28 g de p-chlorophénylthiotéréphtalonitrile, de 0,78 g d'a-
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
dans de l'acide chlorhydrique dilué. On dissout dans une solution de bicarbonate de sodium l'huile qui précipite et se solidifie lentement et on extrait la solution au chloroforme pour séparer le composé de départ inchangé. Par acidification de la solution
<EMI ID=153.1>
de sodium et on chauffe la solution au reflux pendant 16 heures. On acidifie la solution chaude à l'acide chlorhydrique,puis on
<EMI ID=154.1>
r qui se décompose alors à 2450.
<EMI ID=155.1>
sence de 70 g d'acide polyphosphorique. On décompose le mélange de réaction par chauffage dans de l'eau,puis on isole par filtration le produit qu'on lave à l'eau, qu'on recristallise dans le
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
On dissout 4,66 g de sodium dans 120 ml de méthanol et
<EMI ID=158.1>
la manière décrite à propos du p-éthylthiophénol. On évapore la i solution à siccité et on dissout le résidu dans 200 ml de di-
<EMI ID=159.1>
et on chauffe la solution résultante au bain de vapeur pendant
1 heure. Par dilution à l'eau de la solution refroidie, on fait se séparer par cristallisation le p-méthoxyphénylthiotéréphtalonitrile qu'on isole pa r filtration et qu'on sèche. Un échantillon recristallisé' dans l'éthanol fond à 126-127[deg.].
<EMI ID=160.1>
On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 1,60 g de p-méthoxyphénylthiotéréphtalonitrile, de 0,91 g d'hydroxyde
de sodium et de 30 ml d'eau. On sépare par filtration du mélange de réaction un résidu solide et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique. On isole par filtration l'acide p-méthoxyphénylthiotéréphtalique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Un échantillon recristallisé dans l'acide acétique fond à 326[deg.].
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
réaction par chauffage dans de l'eau,puis on isole par filtration le produit solide qu'on lave soigneusement à l'eau. Par recris-
<EMI ID=164.1> A une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 2,18 g de sodium et de 50 ml de méthanol, on ajoute 11,8 g
de p-toluènethiol. On évapore la solution à siccité et on dissout le sel sodique résiduel dans 150 ml de diméthylsulfoxyde sec. On ajouts "IL.5,56 g de nitrotéréphtalonitrile et on chauffe la solution foncée résultante au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis on la verse dans de l'eau. On isole par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à la température ambiante sous vide et qui fond alors à 155[deg.].
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1> .et on ajoute 9,5 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on chasse l'éthanol par distillation et on filtre la solution résiduelle, puis on fait bouillir le filtrat pendant encore 7 heures et 30 minutes. On verse alors la solution sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique, puis on isole par filtration l'acide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à 1000 et qui fond alors à 326[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=167.1>
d'acide 2-(p-tolylthio)téréphtalique en présencs de 330 g d'acide polyphosphorique. On décompose le mélange au moyen d'eau et on isole par filtration l'acide de couleur ocre qu'on recristallise dans l'acide acétique et qui fond alors à 321-323[deg.]. EXEMPLE 9 -
<EMI ID=168.1>
On fait bouillir pendant 1 heure 6,0 g d'acide 7-méthoxythioxanthone-3-carboxylique en présence de 40 ml de chlorure
<EMI ID=169.1>
le mélange et on évapore le filtrat. On recristallise le chlorure d'acide résiduel dans le toluène,puis on le fait bouillir modé- <EMI ID=170.1>
de la glace, puis on isole par filtration et on sèche le nitrile fondant à 251-255[deg.].
<EMI ID=171.1>
lange et on le dilue avec une solution d'hydroxyde de sodium.. On filtre la solution et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydriqus. On isole par filtration le produit qu'on recristallise dans l'acide acétique pour obtenir la ?-méthoxy-3-(5-tétrazolyl)-
<EMI ID=172.1>
calculé C, 58,06; H, 3,25; N, 18,06% trouvé C, 57,70; H, 3,39; N, 17,97%. EXEMPLE 10 -
<EMI ID=173.1>
sence de 1,73 g de 2,5-dicyanonitrobenzène dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Après repos jusqu'au lendemain, on dilue la solution avec do l'eau et du carbonate de sodium dilué,puis on collecte par
<EMI ID=174.1>
l'hydrolyse, on chauffe le dinitrile au reflux en présence d'un mélange de 70 ml d'acide sulfurique à 60% en poids et de 45 ml d'acide acétique glacial pendant 3 heures et 30 minutes, puis on isole par filtration l'acide p-nitrothiophénoxytéréphtalique ré-sultant. On cyclise ce dernier composé par chauffage en présence
<EMI ID=175.1>
polyphosphorique. Par addition du mélange à de l'eau chaude, on fait précipiter l'acide 2-nitrothioxanthone-6-carboxylique qui,recristallisé dans un mélange de diméthylformamide, de di- méthylsulfoxyde et d'éthanol,donne des cristaux qui subliment
<EMI ID=176.1>
On chauffe à 110[deg.] pendant une nuit du 4-cyanothiophénate de sodium,obtenu à partir de 2,7 g de 4-cyanothiophénol,en présen-
<EMI ID=177.1>
posé par chauffage au reflux pendant 5 heures dans 40 ml d'acide sulfurique à 60% et 25 ml d'acide acétique glacial et on obtient
<EMI ID=178.1>
tés par 0,25 molécule de diméthylformamide.
EXEMPLE 12 -
<EMI ID=179.1>
On chauffe à 100[deg.] pendant 4 heures et 30 minutes du thiophénate de sodium, obtenu à partir de 3,3 g-de thiophénol,dans
30 ml de diméthylsulfoxyde en présence de. 5,2 g de 2,3-dicyanonitrobenzène. Par dilution avec de l'eau, oh obtient le 3-thio-
<EMI ID=180.1> au reflux en présence de 105 ml d'acide sulfurique à 60% et de
<EMI ID=181.1>
1" acide phtalique correspondant qu'on cyclise alors par chauffage en présence d'un excès d'acide polyphosphorique pendant 72 heures
<EMI ID=182.1>
cipité d'acide thioxanthone-1-carboxylique qui donne des cris-
<EMI ID=183.1>
de diméthylformamide et d'éthanol aqueux.
<EMI ID=184.1>
On refroidit le mélange qu'on verse sur de la glace et del'acide chlorhydrique. On isole par filtration l'huile précipitée qui
se solidifie et qu'on reprécipite à partir d'une solution d'hydroxyde de sodium après avoir filtré une petite quantité d'insolubles
<EMI ID=185.1>
thio)benzonitrile brut fondant à 215-217[deg.]. On hydrolyse le nitrile par chauffage à l'ébullition pendant 8 heures en présence d'un mélange de 200 ml d'acide sulfurique aqueux à 60% et de 200 ml d'acide acétique. On isole par filtration l'acide 4-(5-tétrazolyl)2-(p-tolylthio)benzoique qui se sépare par cristallisation lors
du refroidissement et qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche pour
<EMI ID=186.1>
d'acide polyphosphorique. On refroidit le sirop orange vif résultant qu'on décompose en présence d'eau,puis on isole par filtration le précipité solide qu'on lave à l'oau et qu'on cristallise <EMI ID=187.1>
A. Thioxanthone-4-carboxamide
On chauffe au reflux pendant 4 heures 5,0 g d'acide thioxanthone-4-carboxylique en présence de 40 ml de chlorure
<EMI ID=188.1>
solide qu'on recristallise dans l'acide acétique et qu'on sèche pour obtenir ce composé fondant à 288-290[deg.]. Par dilution des liqueurs de recristallisation avec de l'eau, on obtient une seconde récolte de cristaux fondant à 284[deg.].
B. 4-Cyanothioxanthone
On dissout 2,80 g de thioxanthone-4-carboxamide dans
50 ml de diméthylformamide chaud,puis on refroidit la solution
<EMI ID=189.1>
ve la solution dans un bain de glace pendant 30 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'eau froide et on isole par filtration la 4-cyanothioxanthone précipitée qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir le composé fondant à 237-239[deg.].
<EMI ID=190.1>
On chauffe à 125-130[deg.] pendant 6 heures et 30 minutes un mélange de 2,37 g de 4-cyanothioxanthone, de 0,78 g d'azide de sodium, de 0,64 g de chlorure d'ammonium et de diméthylsulfoxyde. On refroidit le mélange de réaction et on le verse.dans de l'aci-de chlorhydrique. On isole par filtration le précipité auquel
on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse chaude à 1% de bicarbonate de sodium,puis on filtre le mélange et on acidifie le filtrat à
<EMI ID=191.1>
zolyl)thioxanthone précipitée qu'on sèche et qui fond alors à
260[deg.] avec décomposition. Un échantillon recristallisé dans l'acide acétique fond également à 260[deg.].
<EMI ID=192.1>
cyanodiphényle fondant à 185-186[deg.]. On exécute l'hydrolyse et la cyclisation suivant une technique semblable pour obtenir l'acide thioxanthone-2,6-dicarboxylique qui, après cristallisation dans
un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, fond à environ 4650 , avec sublimation.
EXEMPLE 16 -
<EMI ID=193.1>
diphényle fondant à 217-218[deg.]. On exécute l'hydrolyse et la cyclisation suivant une technique semblable pour obtenir l'acide thioxanthone-2,7-dicarboxylique qui forme des cristaux à partir d'un mélange de diméthylsulfoxyde et de diméthylformamide. Les cristaux ne fondent pas jusqu'à une température de ^50[deg.], nais subissent la sublimation.
EXEMPLE 17 -
<EMI ID=194.1> On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 50 g
<EMI ID=195.1>
de 5 gouttes de diméthylformamide. On chasse le chlorure de thionyle à l'évaporateur rotatif et on ajoute goutte à goutte
le chlorure d'acide résiduel sous agitation à 500 ml d'ammoniaque aqueuse d'une densité de 0,880 avec refroidissement du mélange
<EMI ID=196.1>
30 minutes,puis on isole par filtration l'amide qu'on lave à l'eau
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
A une solution de 25 ml de chlorure de thionyle dans 175 ml de diméthylformamide, on ajoute 22,2 g de nitrotéréphtalamide par petites fractions en maintenant le mélange de réaction à 0[deg.] tout au long de l'addition. Au terme de l'addition, on agite le mélan-
<EMI ID=199.1>
isole par filtration le nitrile qu'on lave à l'eau et qu'on sèche
<EMI ID=200.1>
A une solution de méthylate de sodium,obtenue par dis- solution de 1,76 g de sodium dans 40 ml de méthanol sec, on ajoute 6,92 g de thiophénol redistillé et on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On ajoute 50 ml de diméthylsulfoxyde et à la solution résultante, on ajoute 10,38 g de nitrotéréphtalonitrile.
On chauffe la solution brun foncé au bain de vapeur pendant 2 heures, puis on la verse sur de la glace. On isole par filtration le précipité qu'or. sèche sous vide à la température ambiante et qui fond
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
et de 100 ml d'éthanol. Au début du dégagement de l'ammoniac, les sels de sodium commencent à précipiter et on ajoute de l'eau au mélange de réaction pour maintenir les sels en solution. Après 2 heures, on laisse l'éthanol distiller en ajoutant des supplé-
<EMI ID=203.1>
filtrat sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique. On isole par filtration le précipité qu'on lave à l'eau
et qu'on sèche à 1100 pour obtenir le composé recherché fondant à
328-331[deg.] avec sublimation.
<EMI ID=204.1>
On chauffe à 210-215[deg.] pendant 2 heures en l'agitant
de temps à autre 7,10 g d'acide phénylthiotéréphtalique en présence de 50 g d'acide polyphosphorique. On verse le mélange foncé dans de l'eau et on chauffe le nouveau mélange jusqu'à l'ébullition,puis on isole par filtration le produit verdâtre qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans le diméthylformamide aqueux pour obtenir ce composé fondant à 303-3050- Une nouvelle recristallisation dans l'acide acétique porte le point
<EMI ID=205.1>
trouvé C, 65,59; H, 3t25%
EXEMPLE 18 -
réparation de la �-(�-tétrazolyl)thioxanthone
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
thioxanthone-3-carboxylique de l'exemple 1 en présence de 20 ml de chlorure de thionyle. On chasse par évaporation le chlorure de thionyle en excès et on dissout le chlorure d'acide résiduel dans 70 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute la solution à
<EMI ID=208.1> filtration l'acide précipité qu'on sèche à 110 et qui fond alors
<EMI ID=209.1>
On dissout 3209 g de thioxanthone-3-carboxamide dans 50 ml de diméthylformamide chaud et on refroidit la solution à -30[deg.], ce qui fait précipiter le composé de départ solide. On ajoute alors goutte à goutte on 10 minutes 7,5 ml de chlorure de thionyle au mélange agité à une température de -20 à -30[deg.], puis on agite le mélange au bain de glace pendant 2 heures,durant lesquelles
<EMI ID=210.1>
tité d'un solide résiduel. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on isole par filtration le produit jaune verdâtre qu'on sèche à 110[deg.] et qui fond alors à 255-256[deg.] avec un ramollissement à 251[deg.].
<EMI ID=211.1>
et de 0,70 g de chlorure d'ammonium dans 20 ml de diméthylformamide. Le nitrile est dissous après 2 heures, moment auquel il commence
à se former un précipité du produit. Un supplément du solide se sépare par cristallisation lors du refroidissement. On verse le mélange de réaction dans un excès d'acide chlorhydrique dilué,puis on isole par filtration le précipité jaune qu'on lave à l'eau.
On dissout ce précipité dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on filtre la solution et on reprécipite le produit au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On isole par filtration le produit qu'on sèche
<EMI ID=212.1>
trouvé C, 60,13; H, 2,98; N, 20,25�
<EMI ID=213.1>
On verse le mélange de réaction dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,6N. Après cristallisation du précipité huileux, on isole les cristaux par filtration, on recristallise le produit dans l'acide acétique et on le sèche sous vide sur des pastilles d'hydroxyde
<EMI ID=214.1>
zonitrile dans 100 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium et on fait bouillir la solution pendant 9 heures et 30 minutes. On verse la solution sur un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique,puis on isole par filtration le précipité. qu'on recristallise dans l'acide acétique et qui fond alors à
239-2400.
<EMI ID=215.1>
phorique. On décompose le mélange orange avec de l'eau et on isole par filtration le solide jaune résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à 110[deg.] pour obtenir ce composé fondant à 285-287[deg.] avec décomposition. On reoristallise le produit dans le diméthyl-
<EMI ID=216.1>
composé recherché se décomposant à 290-292[deg.].
EXEMPLE 20 -
<EMI ID=217.1>
de de sodium et de 150 ml d'eau. Par filtration, on sépare un résidu insoluble du diamide p-chlorophényithiotéréphtalique fondant à 308-310[deg.]. Par acidification du filtrat au moyen d'acide
<EMI ID=218.1>
lique fondant à 3�6-3�7[deg.]. Un échantillon recristallisé dans
<EMI ID=219.1>
On chauffe à 1100 pendant 2 heures 9,10 g d'acide p-chlorophénylthiotéréphtalique en présence de 125 ml d'acide sulfurique. On verse le mélange dans de l'eau et on isole par filtration le produit jaune qu'on lave à l'eau,puis qu'on sèche pour obtenir l'acide 7-chlorothioxanthone-3-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide fond avec sublimation à 365[deg.].
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On mélange les poudres jusque homogénéité et on introduit
50 mg de mélange dans des capsules de gélatine dure d'une dimension convenable.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
On dissout le sol sodique dans 95% de l'eau, puis on ajuste
<EMI ID=224.1>
la solution résultante dans des ampoules en milieu aseptique, i
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
On dissout le trioléate de sorbitan et le menthol dans le trichlorofluorométhane. On disperse la saccharine sodique et le tétrazole dans le mélange qu'on introduit alors dans un récipient pour aérosol approprié, dans lequel on injecte alors par
<EMI ID=227.1>
porte 2 mg d'acide par dose de 100 /ul.
EXEMPLE D - Suppositoires
<EMI ID=228.1>
On disperse le tétrazole en poudre fine dans un peu de la
<EMI ID=229.1>
les convenables pour suppositoires de 2 g dans lesquels onle laisse prendre à 15-20[deg.]. La base de suppositoire est un mélange des pro- duits vendus sous les noms de Massa Esterinum C et de Witten H Suppository Compound.
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
On mélange les constituants jusqu'à homogénéité,puis on
<EMI ID=232.1>
EXEMPLE F - Comprimé
<EMI ID=233.1>
On exécute la granulation au moyen de polyvinylpyrroli-
<EMI ID=234.1>
pyrrolidone alcoolique. On sèche les granules résultants et on les pressa en comprimés pesant chacun environ 690 mg.
EXEMPLE G - Lotion pour usage topique
<EMI ID=235.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,0 ml
On dissout l'hydroxybenzoate de méthyle et la glycérine dans 70 ml de l'eau à 75[deg.]. On fait fondre ensemble à 75[deg.] le monolaurate de sorbitan, le polysorbate 20 et l'alcool céto-stéarylique,puis on ajoute le mélange à la solution aqueuse. On homogénéise l'émulsion résultante qu'on laisse refroidir sous agita-tion continue, puis on ajoute le sel sodique sous forme d'une solution dans le reste de l'eau. On agite l'ensemble jusque homogénéité.
<EMI ID=236.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,0 ml
<EMI ID=237.1>
la température ambiante. On porto le volume du mélange résultant à 100 ml au moyen d'eau purifiée et on clarifie la solution par filtration.
EXEMPLE I - Gouttes ophtalmiques
<EMI ID=238.1>
eau purifiée de la Pharmacopée britannique, pour faire 100,00 ml
<EMI ID=239.1>
refroidir la solution résultante. On ajoute alors le sel sodique et on porte le volume de la solution à 100 ml au moyen d'eau purifiée. On stérilise la solution par filtration à travers une membrane à pores de 0,22 micron et on introduit de manière aseptique dans des récipients stériles appropriés.
Cyclic sulfur compounds.
<EMI ID = 1.1>
ques having properties useful in medicine, for the synthesis of these compounds and their applications in medicine.
The Applicant has discovered that the tricyclic compounds of formula:
<EMI ID = 2.1>
where the symbols have the values indicated below, as well as the salts of these compounds and, when at least one of the symbols Z and
<EMI ID = 3.1>
compounds, are active in mammals and in in vitro preparations of mammalian tissues, as inhibitors of allergic reactions associated with reaginic antibodies of the type of those
<EMI ID = 4.1>
ques.
<EMI ID = 5.1>
alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and may each carry a hydroxyl radical or a basic or acid radical and Z2 represents the hydrogen atom or a substituent occupying the 5, 6, 7 or 8 position which is chosen from those that may represent the symbol Z defined above or is an alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, thioalkyl, amino, acylamino, nitro, cyano, acyl, alkyl or alkoxy, the "alkyl" part of each of the acyl, alkyl, alkoxy, thioalkyl radicals , acylamino, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, or else a halogen atom and preferably a chlorine or bromine atom.
<EMI ID = 6.1>
demonstrated (a) by the passive cutaneous anaphylaxis test in which the reaction of the skin resulting from the interaction between a specific antigen injected intravenously and the reaginic antibody fixed by the cell and previously injected into the skin is measured of a mammal / "see for example Z. Ovary: Fedn.
<EMI ID = 7.1>
quantity of histamine released after attack by the antigen of peritoneal mast cells originating from actively sensitized rats / -see for example 1) Acta Pharmacol. and Toxicol. 30, supp.l <EMI ID = 8.1>
amount of histamine released from human human lung tissue, passively sensitized in vitro with reaginic antibody, upon attack by homologous antigen /Br.Med.
<EMI ID = 9.1>
after "esters" of formula I. Likewise, the term "amides" of formula
<EMI ID = 10.1>
salified acid radicals.
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I are especially ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts, such as magnesium and calcium, salts formed
<EMI ID = 11.1>
di-, or tri- (lower alkyl or lower alkanol) amines such as triethanolamine and diethylaminoethylamine in addition to the salts formed with heterocyclic amines such as piperldine, pyridine, piperazine and morpholine. Particularly suitable salts
<EMI ID = 12.1>
water soluble salts and most preferably those having a water solubility of at least 1 mg / ml.
For applications in medicine, the salified carboxyl radical can comprise any pharmaceutically acceptable cation because the pharmacological activity of the salts is associated with the anion.
Suitable amides are in particular those derived from amines
<EMI ID = 13.1> especially those derived from alkanols. Alkyl radicals of esters
<EMI ID = 14.1>
preferably each have 1 to 6 carbon atoms and
<EMI ID = 15.1>
Each of the alkyl radicals of the esters and amides can optionally carry at least one hydroxyl radical, or basic or acid radical. Appropriate basic radicals are in particular amino radicals optionally bearing one or two alkyl radicals and heterocyclic amino radicals such as those derived from piperidine or morpholine. Esters and amides bearing basic substituents as well as the amides themselves can be in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Suitable acidic substituents are in particular 5-tetrazolyl and carboxyl radicals, optionally in the form of pharmaceutically acceptable salts.
Among the compounds of formula I, mention may be made of the compounds
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
logene and the nitro, alkyl, alkoxy, acyl, thioalkyl, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl radicals, the "alkyl" part of the alkyl, alkoxy, acyl, thioalkyl, acylami- <EMI ID = 19.1>
Compounds of formula I which exert very high antiallergic activity when administered orally
<EMI ID = 20.1>
e tetrazolyl) -7-ethylthioxanthone as well as the salts of these compounds and in particular their alkali metal salts, in particular the
sodium and potassium salts.
Compounds of formula I which exert very high antiallergic activity upon intravenous administration include 2,6-dicarboxythioxanthone, 2,7-dicarboxythioxanthone, 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone, 3-carboxy-
<EMI ID = 21.1>
alkali metal salts, especially sodium and potassium salts.
New compounds of the invention are in particular the tricyclic compounds of formula:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
is a carboxyl, 5-tetrazolyl, 5- (1-alkyl) tetrazolyl radical
or 5- (2-alkyl) tetrazolyl in which the alkyl radicals have 1
with 6 carbon atoms and can each carry a hydroxyl radical or a basic or acid radical and
Z <2> represents the hydrogen atom (except when Z represents
<EMI ID = 24.1> alkyl, amino, acylamino, nitro, cyano, acyl, alkyl or alkoxy, the "alkyl" part of each of the acyl, alkyl, alkoxy, thioalkyl, acylamino, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl radicals containing 1 to 6 atoms of carbon and halogen atoms and preferably chlorine or bromine,
as well as the salts of these compounds and, when at least one of the
<EMI ID = 25.1>
and amides.
New compounds of the invention are in particular the tricyclic compounds of formula:
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
fication above, or an optionally substituted carboxamide radical, and Z <2> represents the hydrogen atom or a substituent chosen
<EMI ID = 28.1>
halogen atoms and the nitro, alkyl, alkoxy, acyl, thioalkyl, amino, acylamino, cyano, alkylsulfinyl and alkylsulfo radicals
<EMI ID = 29.1>
New preferred compounds of the invention are in particular the tricyclic compounds of formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
of a pharmaceutically acceptable salt, or a 5-tetrazolyl radical optionally in the form of a salt, and Z <2> represents the hydrogen atom or a substituent occupying the 6 or 7 position which is
<EMI ID = 32.1>
kylic "of each of the acyl, alkyl, alkoxy, thioalkyl, acylamino, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl radicals having 1 to 6 carbon atoms.
<EMI ID = 33.1>
conventional processes. Generally, these processes include cyclization in which the central ring is closed, hydrolysis, and oxidation or reduction of precursors leading to
<EMI ID = 34.1>
techniques. Examples of preparations of certain compounds of formula I according to these techniques are given below. These general methods of synthesis are also applicable in certain cases to the preparation of intermediates.
The reaction of a Lewis acid or a protonic acid with substituted diphenyl sulfides of the formula:
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
sulfuric. Suitable Lewis acids include aluminum trichloride and boron trifluoride. The reaction is preferably carried out at a temperature of 50 to 300 [deg.] C.
<EMI ID = 37.1>
cyclization of a compound of formula:
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
labile, such as a halogen atom or a nitro, arylsulfonyl or arylsulfinyl radical, and the other represents a mercapto radical or
a precursor such as an ester radical, by reaction with a base such as an alkali metal alcoholate, for example sodium methoxide.
Thioxanthones can also be obtained by reacting a compound of formula:
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1> nitro, arylsulfonyl or arylsulfinyl radical, with an organic sulfide, such as sodium sulfide.
These cyclizations can also be carried out to obtain suitable intermediates which can then be converted.
<EMI ID = 42.1>
Thus, intermediate thioxanthenes can be formed by
<EMI ID = 43.1>
sodium re. These compounds can also be obtained, similarly
as the corresponding thioxanthones, by cyclization of 2-phenyl-thiobenzaldehydes in the presence of sulfuric acid.
A variety of oxidation techniques can be applied to prepare the compounds of Formula I by completion of the carbonyl bridge of the central ring. For example, we can get thioxanthones
by oxidation of the corresponding thioxanthenes under conditions which minimize the oxidation of sulfur in the tricyclic system, for example by means of oxygen in the presence of the product sold under the name Triton B and of pyridine or in the presence of t-buty -
<EMI ID = 44.1>
by means of aqueous solutions of hypobromous or hypochlorous acid in the presence of a base or else by means of manganese dioxide.
It is also possible to obtain the compounds of formula I
<EMI ID = 45.1>
both during a final stage.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
by reacting hydrazoic acid or one of its salts or else nitrous acid with an appropriate compound of formula:
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
is a precursor of tetrazolyl radical.
When taking hydrazoic acid or one of its salts, an appropriate precursor of a tetrazolyl radical is a radical <EMI ID = 50.1> the precursor is a nitrile radical), or else R <3> represents
<EMI ID = 51.1>
alkoxy radical of 1 to 6 carbon atoms (in which case the precursor is an imidoester radical), thioalkyl of 1 to 6 carbon atoms (in which case the precursor is an imidothio & ster radical), hydrazino (in which case the precursor is an amidrazone radical), or amino (in which case the precursor is an amidine radical) or en-
<EMI ID = 52.1>
halogen atom (in which case the precursor is an imidohalide radical). In the case of amidoximes and nitriles, only compounds containing a tetrazolyl radical can be obtained, however, in the case of imidohalides, only compounds containing an alkyltetrazolyl radical can be obtained. The reaction is preferably carried out in a polar aprotic liquid medium taking a salt of hydrazoic acid.
When taking nitrous acid, a precursor of radi-
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
represents the hydrazino radical (in which case the precursor is an amidrazone radical) or else R <3> represents the hydrogen atom,
<EMI ID = 55.1> an amidine radical). In the latter case, in order to obtain the compound containing the tetrazolyl radical, it is necessary to reduce the intermediate nitrosation product, with or without prior isolation, for example by means of a sodium amalgam.
The resulting tetrazolyl compounds of formula I can be collected, which can be isolated as the free acid or tetrazolyl salt and converted into each other.
in a conventional manner and as described specifically below to pro-
<EMI ID = 56.1>
The compounds containing 5- (1-alkyl- or 2-alkyl) tetrazolyl radicals of formula I can be obtained by alkylation from
<EMI ID = 57.1>
or their salts.
The carboxylic acids of formula I can be obtained
<EMI ID = 58.1>
techniques which include as the final stage the formation of the carboxyl radical (s). The compounds can be isolated in the free acid state or in the salt state or else be converted into the amides or esters of formula I depending on the nature of the desired products. Thus, they can be prepared by hydrolysis of a
compound of formula:
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
or nucleophilic radical such as a trichloromethyl radical, an optionally substituted amino radical, a halogen atom or a
<EMI ID = 61.1> finished about Formula I, as needed, or
<EMI ID = 62.1>
advantageously hydrolysis by heating the compound of formula X in the presence of a base or of a dilute aqueous mineral acid, optionally with an organic acid. For example, dilute sulfuric acid or hydrochloric acid diluted with acetic acid or a base, such as aqueous hydroxide or alkali metal alcoholate, can be taken.
Esters and amides of formula I can be prepared directly from compounds of formula X by nucleophilic substitutions analogous to hydrolysis, such as unoalcoholysis or
ammonolysis. Thus, by reaction of a compound of formula X
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
appropriate, an amide of formula I.
It is also possible to obtain the carboxylic acids of formula I and their salts by oxidation of a compound of formula:
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
acyl radical or one of the substituents which Z <2> may represent, defined in formula I, it being understood that at least one of
<EMI ID = 67.1>
conventional oxidants, such as aqueous solutions of hypochlorous or hypobromous acid salts in the presence of a base. These oxidations are advantageously carried out by heating in the liquid phase. The reaction conditions are chosen so as to minimize the oxidation of sulfur in the tricyclic system.
If desired, the formation by oxidation of carboxyl radicals can be carried out simultaneously or successively.
<EMI ID = 68.1>
bridging. Thus, the compounds of formula I can be prepared by oxidation, using a suitable oxidizing agent, of a compound of the formula:
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
formula I, but represents an oxidizable atom or radical as defined in connection with this formula. It is also possible to obtain the compounds of formula 1 in which Z <2> represents neither the hydrogen atom nor an alkyl, acyl or carboxyl radical, optionally in the form of a derivative, or tetrazolyl, optionally in the form of a derivative. state of
<EMI ID = 71.1>
of the final stage. These compounds are prepared by introducing an alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, cyano, acylamino, nitro,
<EMI ID = 72.1>
appropriate formula:
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
Q represents the hydrogen atom, a labile substituent or a precursor, according to conventional techniques.
Thus, when Z <2> represents the amino radical, the compounds can be obtained by reduction of the corresponding nitro compounds which themselves can be obtained by nitration. Amino compounds can be converted into acylamine compounds by acylation and the corresponding diazonium compounds of the formula:
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
represents an anion, for example a chloride, bromide or hydrogen sulphate ion, by reaction with nitrous acid. These diazonium compounds can be converted by conventional techniques to the alkoxylated compounds (by reaction with water and alkylation of the resulting hydroxy compounds) to the halogenated compounds (by the Sandmeyer reaction using bromide or chlorine).
<EMI ID = 77.1>
copper to obtain chlorinated or brominated compounds in
the formula of which W represents the chloride or bromide ion; by Balz-Schiemann reaction using the diazonium salt in the form of fluoborate to obtain fluorinated compounds; or by reaction with an alkali metal iodide to obtain iodinated compounds \ in nitriles (by variants of the Sandmeyer or Gattermann reactions by means of cuprous cyanide or of potassium cyanide and powdered copper) in the s thiols and compound alkylthio radical (by synthesis of Leuckart with formation of
<EMI ID = 78.1>
and alkali metal alkylxanthates or alkylthioxanthates, respectively, which are decomposed in a weakly acidic cuprous medium into compounds containing an alkylthio radical and into thiols by hydrolysis). The thiols can be alkylated if desired to obtain the alkylthio compounds of formula I, which can
in turn be oxidized to alkylsulfinyl or al.kylsulfonyl compounds of formula I.
Obviously, it is possible to run simultaneously during a one-stage reaction, or successively
by taking appropriate oxidizing agents the formation by oxy-
<EMI ID = 79.1>
formation of the bridging carbonyl bond.
In the aforementioned synthetic techniques, it should also be noted that when the substituents represented by
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
wind sometimes be protected from the reaction during the
<EMI ID = 82.1>
feels an amino radical, it can be protected by acylation, the acylamino radical being hydrolyzed subsequently. In other
<EMI ID = 83.1>
capable of reacting during the final stage or stages of synthesis and it is advantageous to form them during the final stage.
Pharmaceutically acceptable salts of the tetrazoles and carboxylic acids of formula I are prepared by various conventional techniques, for example by neutralization of
<EMI ID = 84.1>
suitable Brbnsted base or by double decomposition of a salt of an acid or tetrazole of formula I to obtain the desired salt containing an appropriate pharmaceutically acceptable cation.
<EMI ID = 85.1> <EMI ID = 86.1>
ammonium and alkali and alkaline earth metal cations.
The salts of formula I can be isolated from the reaction mixture by any conventional method for the isolation of salts of a solution in a polar medium.
Advantageously, the salts of formula leavening to incorporate them into a pharmaceutical composition are purified, according to conventional techniques.
The esters and amides of the acids can be prepared
of formula I according to any one of the conventional techniques, in particular by esterification of the acid or of the acid chloride by means of an alkanol or an aryl alcohol for the obtaining of the corresponding alkyl or aryl aster respectively and by reacting the acid or the acid chloride with ammonia or an amine to obtain the corresponding amide or substituted amide respectively ,. We can prepare according to the above techniques and by partial hydrolysis when the thing is
<EMI ID = 87.1>
are chosen from acid, ester, amide and salified acid radicals.
The pharmaceutical compositions of the invention comprise a compound of formula I as an active agent and may also contain pharmaceutically acceptable vehicles, optionally besides other therapeutic constituents. These compositions are in particular compositions suitable for oral, rectal, ophthalmic, pulmonary, nasal, dermal, topical or parenteral use (in particular subcutaneous, intramuscular and intravenous), but the most appropriate mode of administration in a given case. any depends on the nature and severity
the condition to be treated, as well as the nature of the active agent. The compositions may advantageously be presented in unit dosage form and be prepared according to any of the conventional techniques in pharmacy.
Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral use may be presented in separate unit forms, for example in the form of capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active agent, in the form of. of a solution or suspension in an aqueous liquid, a non-aqueous liquid, an oil-in-water emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. These compositions can be prepared according to any of the pharmaceutical techniques which all comprise the association of active agents with the vehicle which consists of one or more accessory components.
<EMI ID = 88.1>
500 mg of active agent.
For the treatment of allergic asthma, the pharmaceutical composition of the invention is advantageously in a form allowing pulmonary administration through the oral cavity. Preferably, the composition is such that par-
<EMI ID = 89.1>
microns and more advantageously from 1 to 6 microns are delivered IL the lungs of the patient. These compositions are advantageously in the form of dry powders allowing the administration with a device for the inhalation of a powder or with a container for the dispersion of a self-propelled powder, the powders preferably comprising particles which contain the active agent and the diameter of which is at least 98% by weight more
<EMI ID = 90.1>
at least 90% in number.
<EMI ID = 91.1>
advantageously presented in capsules to be pierced, for example made of gelatin.
The self-propelled compositions of the invention can be compositions dispersing a powder or else compositions dispersing the active agent in the form of droplets of solution or of suspension. The self-propelled powder dispersing compositions comprise a liquid propellant of a
<EMI ID = 92.1>
In general, the propellant can constitute 50 to
99.9% of the weight of the composition, while the active agent can
<EMI ID = 93.1>
position. The vehicle of these compositions can comprise other constituents, in particular a solid anionic or nonionic liquid surfactant and / or a solid diluent (preferably of a particle size of the same order as that of the particles of active agent. ). The surfactant can represent up to
20% of the weight of the composition and preferably represents less than 1%.
Self-propelled compositions in which the active agent is present in solution comprise an active agent, a
propellant and a cosolvent, advantageously in addition to a stabilizer
<EMI ID = 94.1>
of the weight of the composition but preferably represents less than 20%.
The compositions of the present invention can also be provided in the form of a dilute aqueous or alcoholic solution, optionally in the sterile state, of the active component used in a nebulizer or an atomizer.
Compositions of the invention suitable for parenteral administration advantageously comprise sterile aqueous solutions of the active agent, which are preferably isotonic with the blood of the patient undergoing treatment.
The compositions of the present invention for topical use; which are in particular the compositions suitable for administration to the skin, the eye, the nose and the mouth. The essays
<EMI ID = 95.1>
i
<EMI ID = 96.1>
in-water or water-in-oil, and ointments preferably containing
<EMI ID = 97.1>
mes and ointments contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate.
The compositions to be administered to the eye are in particular ophthalmic drops comprising the active agent in an aqueous or oily solution or ointments preferably containing
<EMI ID = 98.1>
are advantageously fungistatic and bacteriostatic and are preferably prepared in the sterile state.
The compositions to be administered by the nose are in particular the powders and self-propelled compositions and to be sprayed similar to those already described with regard to the compositions suitable for pulmonary administration.
of the dispersion a somewhat larger particle size,
namely of the order of 10 to 200 microns. Other compositions suitable for nasal administration are in particular coarse powders with a particle size of 20 to 500 microns which are administered by doses, that is to say by rapid inhalation.
powder into the nasal canal from a container held close
of the nose. Other compositions suitable for nasal administration are nasal drops comprising 0.2 to 5% weight / volume of active agent in aqueous or oily solution.
Compositions suitable for topical use in the mouth are in particular lozenges comprising 10 to 100 mg of active agent in a flavored paste which is usually sucrose with acacia or tragacanth, as well as pastilles. comprising 10 to 100 g of active agent in an inert base, such as gelatin and glycerin or else sucrose with arabic gum.
Other therapeutic constituents to be incorporated into the compositions described above, especially in the case of compositions intended for the treatment of allergic asthma, are noted bronchodilators such as isoprenaline, adrenaline, orciprenaline, isoethane. and their physiologically acceptable acid addition salts and in particular isoprenaline sulfate. Advantageously, the bronchodilator is present
<EMI ID = 99.1>
The compounds of formula I are useful for the treatment or prophylaxis of allergic conditions in mammals such as asthma and other allergic conditions of the thorax, hay fever (allergic rhinitis), conjunctivitis, urticaria and urticaria. eczema. In particular, they are useful for asthma, hypersensitivity
<EMI ID = 100.1>
as well as for so-called "intrinsic" asthma for which no sensitivity to the extrinsic antigen can be detected.
The order of magnitude of a prophylactic or therapeutic dose of a compound of formula I obviously varies with the nature and severity of the allergic condition to be treated, as well as with the nature of the compound of formula I envisaged and its administration mode. Typically the dose ranges from 2 / µg to 100 mg
<EMI ID = 101.1>
In the event of an allergic condition as defined above,
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
the I per kg of body weight of the patient subjected to the treatment when administered via the pulmonary route as described below. When administering a composition intravenously, a
<EMI ID = 104.1> <EMI ID = 105.1>
formula I per kg of a patient's body weight.
When using a composition for nasal use or
-ocular e.g. for treatment of allergic rhinitis, <EMI ID = 106.1>
per patient.
The specific features below also make
without limitation the subject of the present invention: j
1. a compound of formula I as defined above when it is new;
2. the synthesis of the compounds of formula I as defined above
<EMI ID = 107.1>
countering these compounds as well as compounds with similar chemical structure;
3. pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I as defined above in association with a pharmaceutically acceptable vehicle;
4. the preparation of pharmaceutical compositions comprising! nant a compound of formula I as defined above as active agent according to any one of the conventional processes, in particular the mixture of the constituents) and
5.a process for the treatment or prophylaxis of
allergic states in mammals according to which a therapeutic or prophylactic dose is administered respectively of a compound of formula I ccmme defined above.
The following preparations and examples illustrate the techniques for preparing the compounds of the invention, as well as
the compounds and compositions of the invention. In the examples
<EMI ID = 108.1>
When melting points are not given for compounds of formula I, compounds decomposing at temperatures below
<EMI ID = 109.1>
are at a temperature higher than that which can be easily determined by conventional techniques. In these preparations and examples, the numbering of the substituent positions in the tricyclic system is not necessarily that used in connection with formula I but is the numbering standardized with respect to the tricyclic system considered in particular as it is. indicated in the "Ring Index", 2nd edition published by The American Chemical Society, 1960. This standard numbering also applies to the compounds mentioned in particular in the description above.
<EMI ID = 110.1>
31.3 g of o-chlorobenzolque acid is dissolved in a solution of 8.0 g of sodium hydroxide in 250 ml of water, then the heated solution is filtered and to the filtrate is added a -
<EMI ID = 111.1>
of water. The precipitated blue-green solid is isolated by filtration, which is washed with water and dried to obtain cupric chlorobenzoate, melting at 259 [deg.] With decomposition.
<EMI ID = 112.1>
pentahydrate in 300 ml of water. The precipitated black complex is isolated by filtration, which is washed with water and ethanol and dried.
<EMI ID = 113.1>
isolated by filtration of the cooled mixture the dull green precipitate which is left to stand overnight in 200 ml of 2N hydrochloric acid. The product is isolated by filtration and washed
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
and the filtrate is acidified to precipitate the sulphide of
<EMI ID = 116.1>
calculated C, 61.32; H, 3.68%
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
concentrate, then the heated solution is cooled and poured into
some water. The yellow precipitate is isolated by filtration, which is washed thoroughly with water and dried to obtain thioxanthono-4-carboxylic acid. A sample recrystallized in dimethylformamide, then in acetic acid melts at 35 ° 3 [deg.] With sublimation.
<EMI ID = 119.1>
180 g of chlorosulfonic acid are added with stirring
<EMI ID = 120.1>
exterior cooling throughout the addition. When the addition is complete, the mixture is poured onto ice and the product is extracted with ether. The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The remaining sulfonyl chloride is stirred in the presence of <EMI ID = 121.1>
yellow separates from zinc. The product is subjected to training
with water vapor and then with chloride extraction
of methylene after which it is dried, evaporated and distilled to obtain p-ethylthiophenol boiling at 93-98 [deg.] at 12 mm Hg. i
<EMI ID = 122.1>
heat the mixture in a steam bath for 3 hours. The mixture is poured onto ice and the crude product is extracted with ether. The extracts are evaporated and the residue is boiled under reflux.
<EMI ID = 123.1>
250 ml of water for 16 hours. The solution is cooled and extracted with ether to separate out a little unchanged thiol, then the aqueous solution is poured into an excess of hydrochloric acid. The precipitated product is isolated by filtration, which is washed with water.
<EMI ID = 124.1>
ethylphenylthio) terephthalic. A recrystallized sample
in acetic acid decomposes without melting and presents the following analysis:
<EMI ID = 125.1>
19.0 g of 2- (p-ethylphenylthio) terephthalic acid are heated in the presence of 150 ml of concentrated sulfuric acid at 120 [deg.] For 1 hour and 30 minutes. The solution is cooled and it is poured over ice. The product is isolated by filtration, which is washed with water and recrystallized with acetic acid to obtain
<EMI ID = 126.1>
A sample is further purified by conversion to its acid chloride. 1.09 g of the acid is boiled in the presence of approximately
<EMI ID = 127.1>
evaporate the excess thionyl chloride. The residual acid chloride is recrystallized from toluene, then it is hydrolyzed by boiling in the presence of an excess of sodium hydroxide. By
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
found C, 67.51; H, 4.23%
EXAMPLE 2 .-
<EMI ID = 130.1>
A. 3-Cyano-7-ethylthioxanthone
6.07 g of 7-ethylthioxanthone-3carboxylic acid are boiled under reflux in 40 ml of thionyl chloride containing a drop of dimethylformamide. The excess thionyl chloride is removed by distillation and 140 ml of ammonia with a density of 0.880 are added to the residual acid chloride. The mixture is boiled for 20 minutes, cooled, then the amide is isolated by filtration and dried. Has a solution of
<EMI ID = 131.1>
add 15 ml of thionyl chloride in small portions while cooling. At the end of the addition, the mixture is left to stand at 0 [deg.] For 20 minutes, poured into water and
<EMI ID = 132.1>
dries and then melts at 198-215 [deg.]. A recrystallized sample <EMI ID = 133.1>
and poured into dilute hydrochloric acid. The solid precipitate is isolated by filtration which is recrystallized twice.
<EMI ID = 134.1>
calculated C, 62.32; H, 3.92; N, 18.17%
found C, 61.92; H, 4.05; N, 18.18%
EXAMPLE 3 -
<EMI ID = 135.1>
A. 2- (p-t-butylphenylthio) terephthalic acid
From 8.30 g of pt-butylthiophenol and 8.65 g of nitroterephtalonitrile, 5.23 g of 2- (pt-butylphenylthio) terephthalic acid, melting at 32; -326 [deg.], Are prepared. manner described in connection with the ethyl analog.
<EMI ID = 136.1>
talic by heating in the presence of 50 ml of concentrated sulfuric acid in a steam bath for 10 hours. The solution is cooled and diluted with water, then isolated by filtration.
<EMI ID = 137.1>
keep 7-t-butylthioxanthone-3-carboxylic acid melting at 252-
<EMI ID = 138.1>
found C, 69.30; H, 5.20% <EMI ID = 139.1>
2.0 g of 7-t-butylthioxanthone-3-oarboxylic acid are boiled under reflux in the presence of 20 ml of thionyl chloride for 30 minutes. Chloride is evaporated off
<EMI ID = 140.1>
0.880 site, then heated in a water bath, filtered and washed with water to isolate after drying the 7-t-butylthio-xanthone-3-carboxamide melting at 274-275 [ deg.].
<EMI ID = 141.1>
1.67 g of 7-t-butylthioxanthone-3-carboxamide is dissolved in 15 ml of hot dimethylformamide and the solution is cooled to -60 [deg.]. 3.0 ml of thionyl chloride are added and the mixture is left
to warm the mixture to 0 [deg.] in an ice bath for
20 minutes, then it is poured into water and the 7-t-butyl-3-cyanothioxanthone is isolated by filtration which is dried and which then melts
<EMI ID = 142.1>
in dilute hydrochloric acid. Is isolated by filtration
the precipitated product which is recrystallized from dimethylformamide to obtain the melting 7-t-butyl-3- (5-tetrazolyl) thioxanthone
at 277 [deg.] with decomposition.
<EMI ID = 143.1> EXAMPLE 5 -
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
methanol. The solution is filtered to separate any disulfide, then the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting sodium salts obtained are dissolved in the presence of nitroterephthalodinitrile in an amount of 1.73 g in
dimethylsulfoxide and the solution is heated for 3 hours:
<EMI ID = 146.1>
rephthalodinitrile which gives crystals melting at 177-1780 after crystallization from a mixture of dimethylformamide and ethanol.
<EMI ID = 147.1>
solvent at 1000 under reduced pressure and continued heating
<EMI ID = 148.1>
After heating the resulting mixture to the boiling point in the presence of water, followed by filtration, the solid is crystallized from a mixture of dimethylsulfoxide and ethanol to obtain 2-nitro- acid.
<EMI ID = 149.1>
of sodium bicarbonate.
EXAMPLE 6 -
<EMI ID = 150.1>
A mixture of 3.28 g of p-chlorophenylthioterephtalonitrile, 0.78 g of α- is heated in a steam bath for 16 hours.
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
in dilute hydrochloric acid. The oil which slowly precipitates and solidifies is dissolved in sodium bicarbonate solution and the solution is extracted with chloroform to separate the starting compound unchanged. By acidification of the solution
<EMI ID = 153.1>
of sodium and the solution is heated under reflux for 16 hours. The hot solution is acidified with hydrochloric acid, then
<EMI ID = 154.1>
r which then decomposes to 2450.
<EMI ID = 155.1>
70 g of polyphosphoric acid. The reaction mixture is decomposed by heating in water, then the product is isolated by filtration, which is washed with water, which is recrystallized from
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
4.66 g of sodium are dissolved in 120 ml of methanol and
<EMI ID = 158.1>
as described with respect to p-ethylthiophenol. The solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 200 ml of di-
<EMI ID = 159.1>
and the resulting solution is heated in a steam bath for
1 hour. By diluting the cooled solution with water, the p-methoxyphenylthioterephtalonitrile is separated by crystallization, which is isolated by filtration and dried. A sample recrystallized from ethanol melts at 126-127 [deg.].
<EMI ID = 160.1>
A mixture of 1.60 g of p-methoxyphenylthioterephtalonitrile, 0.91 g of hydroxide is refluxed for 8 hours.
of sodium and 30 ml of water. A solid residue is filtered off from the reaction mixture and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The p-methoxyphenylthioterephthalic acid is isolated by filtration, which is washed with water and dried. A sample recrystallized from acetic acid melts at 326 [deg.].
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
reaction by heating in water, then the solid product is isolated by filtration, which is washed thoroughly with water. By recris-
<EMI ID = 164.1> To a sodium methoxide solution obtained from 2.18 g of sodium and 50 ml of methanol, 11.8 g is added
p-toluenethiol. The solution is evaporated to dryness and the residual sodium salt is dissolved in 150 ml of dry dimethylsulfoxide. 1.56 g of nitroterephtalonitrile are added and the resulting dark solution is heated on a steam bath for 30 minutes, then poured into water. The precipitate is isolated by filtration and washed with water. and dried at room temperature under vacuum and which then melts at 155 [deg.].
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>. And 9.5 g of sodium hydroxide in 100 ml of water are added. The mixture was heated under reflux for 30 minutes, the ethanol was distilled off and the residual solution was filtered, then the filtrate was boiled for a further 7 hours and 30 minutes. The solution is then poured onto a mixture of ice and an excess of hydrochloric acid, then the precipitated acid is isolated by filtration which is washed with water and dried at 1000 and which then melts at 326. [deg.] with decomposition.
<EMI ID = 167.1>
2- (p-tolylthio) terephthalic acid in the presence of 330 g of polyphosphoric acid. The mixture is decomposed with water and the ocher-colored acid is isolated by filtration which is recrystallized from acetic acid and which then melts at 321-323 [deg.]. EXAMPLE 9 -
<EMI ID = 168.1>
6.0 g of 7-methoxythioxanthone-3-carboxylic acid are boiled for 1 hour in the presence of 40 ml of chloride
<EMI ID = 169.1>
the mixture and the filtrate evaporated. The residual acid chloride is recrystallized from toluene and then boiled at moderate <EMI ID = 170.1>
ice, then isolated by filtration and dried the nitrile, melting at 251-255 [deg.].
<EMI ID = 171.1>
Mixture and dilute with sodium hydroxide solution. The solution is filtered and the filtrate acidified with hydrochloric acid. The product is isolated by filtration and recrystallized from acetic acid to obtain? -Methoxy-3- (5-tetrazolyl) -
<EMI ID = 172.1>
calculated C, 58.06; H, 3.25; N, 18.06% Found C, 57.70; H, 3.39; N, 17.97%. EXAMPLE 10 -
<EMI ID = 173.1>
sence of 1.73 g of 2,5-dicyanonitrobenzene in 30 ml of dimethylsulfoxide. After standing overnight, the solution is diluted with water and diluted sodium carbonate, then collected by
<EMI ID = 174.1>
hydrolysis, the dinitrile is heated to reflux in the presence of a mixture of 70 ml of 60% by weight sulfuric acid and 45 ml of glacial acetic acid for 3 hours and 30 minutes, then isolated by filtration. p-nitrothiophenoxyterephthalic acid resultant. The latter compound is cyclized by heating in the presence
<EMI ID = 175.1>
polyphosphoric. By adding the mixture to hot water, 2-nitrothioxanthone-6-carboxylic acid is precipitated, which, recrystallized from a mixture of dimethylformamide, dimethylsulfoxide and ethanol, gives crystals which sublime.
<EMI ID = 176.1>
Sodium 4-cyanothiophenate, obtained from 2.7 g of 4-cyanothiophenol, is heated at 110 [deg.] Overnight.
<EMI ID = 177.1>
placed by heating under reflux for 5 hours in 40 ml of 60% sulfuric acid and 25 ml of glacial acetic acid and one obtains
<EMI ID = 178.1>
tees per 0.25 molecule of dimethylformamide.
EXAMPLE 12 -
<EMI ID = 179.1>
Sodium thiophenate, obtained from 3.3 g of thiophenol, is heated at 100 [deg.] For 4 hours and 30 minutes in
30 ml of dimethylsulfoxide in the presence of. 5.2 g of 2,3-dicyanonitrobenzene. By dilution with water, oh gets 3-thio-
<EMI ID = 180.1> at reflux in the presence of 105 ml of 60% sulfuric acid and
<EMI ID = 181.1>
1 "corresponding phthalic acid which is then cyclized by heating in the presence of an excess of polyphosphoric acid for 72 hours
<EMI ID = 182.1>
a precipitate of thioxanthone-1-carboxylic acid which gives crystalline
<EMI ID = 183.1>
of dimethylformamide and aqueous ethanol.
<EMI ID = 184.1>
The mixture is cooled and poured over ice and hydrochloric acid. The precipitated oil is isolated by filtration which
solidifies and is reprecipitated from sodium hydroxide solution after filtering out a small amount of insolubles
<EMI ID = 185.1>
thio) crude benzonitrile, mp 215-217 [deg.]. The nitrile is hydrolyzed by heating at boiling for 8 hours in the presence of a mixture of 200 ml of 60% aqueous sulfuric acid and 200 ml of acetic acid. 4- (5-tetrazolyl) 2- (p-tolylthio) benzoic acid is isolated by filtration which separates out by crystallization during
cooling and washing with water, then drying to
<EMI ID = 186.1>
polyphosphoric acid. The resulting bright orange syrup is cooled and decomposed in the presence of water, then the solid precipitate is isolated by filtration, which is washed with water and crystallized <EMI ID = 187.1>
A. Thioxanthone-4-carboxamide
5.0 g of thioxanthone-4-carboxylic acid is heated under reflux for 4 hours in the presence of 40 ml of chloride.
<EMI ID = 188.1>
solid which is recrystallized from acetic acid and dried to obtain this compound, melting at 288-290 [deg.]. By diluting the recrystallization liquors with water, a second crop of crystals melting at 284 [deg.] Is obtained.
B. 4-Cyanothioxanthone
2.80 g of thioxanthone-4-carboxamide are dissolved in
50 ml of hot dimethylformamide, then the solution is cooled
<EMI ID = 189.1>
Ve the solution in an ice bath for 30 minutes. The reaction mixture is poured into cold water and the precipitated 4-cyanothioxanthone is isolated by filtration which is washed with water and dried to give the compound melting at 237-239 [deg.].
<EMI ID = 190.1>
Heated to 125-130 [deg.] For 6 hours and 30 minutes a mixture of 2.37 g of 4-cyanothioxanthone, 0.78 g of sodium azide, 0.64 g of ammonium chloride and of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is cooled and poured into hydrochloric acid. The precipitate to which
100 ml of a hot 1% aqueous sodium bicarbonate solution are added, then the mixture is filtered and the filtrate is acidified with
<EMI ID = 191.1>
precipitated zolyl) thioxanthone which is dried and then melts in
260 [deg.] With decomposition. A sample recrystallized from acetic acid also melts at 260 [deg.].
<EMI ID = 192.1>
cyanodiphenyl melting at 185-186 [deg.]. Hydrolysis and cyclization are carried out according to a similar technique to obtain thioxanthone-2,6-dicarboxylic acid which, after crystallization in
a mixture of dimethylformamide and ethanol, melts at about 4650, with sublimation.
EXAMPLE 16 -
<EMI ID = 193.1>
diphenyl, melting at 217-218 [deg.]. Hydrolysis and cyclization are carried out in a similar technique to obtain thioxanthone-2,7-dicarboxylic acid which forms crystals from a mixture of dimethylsulfoxide and dimethylformamide. The crystals do not melt up to a temperature of ^ 50 [deg.], But undergo sublimation.
EXAMPLE 17 -
<EMI ID = 194.1> A mixture of 50 g is heated under reflux for 2 hours
<EMI ID = 195.1>
of 5 drops of dimethylformamide. The thionyl chloride is removed on a rotary evaporator and added dropwise.
the residual acid chloride with stirring to 500 ml of aqueous ammonia with a density of 0.880 with cooling of the mixture
<EMI ID = 196.1>
30 minutes, then the amide is isolated by filtration and washed with water
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
To a solution of 25 ml of thionyl chloride in 175 ml of dimethylformamide, 22.2 g of nitroterephthalamide is added in small fractions, keeping the reaction mixture at 0 [deg.] Throughout the addition. At the end of the addition, the mixture is stirred.
<EMI ID = 199.1>
isolates the nitrile by filtration, which is washed with water and dried
<EMI ID = 200.1>
To a solution of sodium methoxide obtained by dissolving 1.76 g of sodium in 40 ml of dry methanol, 6.92 g of redistilled thiophenol is added and the methanol is removed on a rotary evaporator. 50 ml of dimethyl sulfoxide are added and to the resulting solution 10.38 g of nitroterephtalonitrile are added.
The dark brown solution is heated on a steam bath for 2 hours, then poured onto ice. The gold precipitate is isolated by filtration. vacuum dries at room temperature and melts
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
and 100 ml of ethanol. As the ammonia begins to evolve, sodium salts begin to precipitate and water is added to the reaction mixture to keep the salts in solution. After 2 hours, the ethanol is allowed to distill off, adding additional
<EMI ID = 203.1>
filtrate on a mixture of ice and excess hydrochloric acid. The precipitate is isolated by filtration and washed with water.
and dried at 1100 to obtain the desired compound melting at
328-331 [deg.] With sublimation.
<EMI ID = 204.1>
Heated to 210-215 [deg.] For 2 hours with stirring
from time to time 7.10 g of phenylthioterephthalic acid in the presence of 50 g of polyphosphoric acid. The dark mixture is poured into water and the new mixture is heated to boiling, then the greenish product is isolated by filtration, washed with water and recrystallized from aqueous dimethylformamide to obtain this compound melting at 303-3050- A new recrystallization from acetic acid carries the point
<EMI ID = 205.1>
found C, 65.59; H, 3t25%
EXAMPLE 18 -
� - (� -tetrazolyl) thioxanthone repair
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
thioxanthone-3-carboxylique of Example 1 in the presence of 20 ml of thionyl chloride. The excess thionyl chloride is evaporated off and the residual acid chloride is dissolved in 70 ml of methylene chloride, then the solution is added to
<EMI ID = 208.1> filtration of the precipitated acid which is dried at 110 and which then melts
<EMI ID = 209.1>
3209 g of thioxanthone-3-carboxamide are dissolved in 50 ml of hot dimethylformamide and the solution is cooled to -30 [deg.], Which precipitates the solid starting compound. 7.5 ml of thionyl chloride is then added dropwise for 10 minutes to the stirred mixture at a temperature of -20 to -30 [deg.], Then the mixture is stirred in an ice bath for 2 hours, during which
<EMI ID = 210.1>
tity of a residual solid. The mixture is poured into ice-cold water and the greenish yellow product is isolated by filtration, which is dried at 110 [deg.] And which then melts at 255-256 [deg.] With softening at 251 [deg.] .
<EMI ID = 211.1>
and 0.70 g of ammonium chloride in 20 ml of dimethylformamide. The nitrile is dissolved after 2 hours, when it begins
to form a precipitate of the product. Additional solid crystallizes out on cooling. The reaction mixture is poured into an excess of dilute hydrochloric acid, then the yellow precipitate is isolated by filtration and washed with water.
This precipitate is dissolved in dilute sodium hydroxide, the solution is filtered and the product is reprecipitated with dilute hydrochloric acid. The product is isolated by filtration and dried
<EMI ID = 212.1>
found C, 60.13; H, 2.98; N, 20.25%
<EMI ID = 213.1>
The reaction mixture is poured into 50 ml of 0.6N hydrochloric acid. After crystallization of the oily precipitate, the crystals are isolated by filtration, the product is recrystallized from acetic acid and dried under vacuum on hydroxide pellets.
<EMI ID = 214.1>
zonitrile in 100 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution and the solution is boiled for 9 hours and 30 minutes. The solution is poured onto a mixture of ice and an excess of hydrochloric acid, then the precipitate is isolated by filtration. which is recrystallized from acetic acid and which then melts at
239-2400.
<EMI ID = 215.1>
phoric. The orange mixture was decomposed with water and the resulting yellow solid was isolated by filtration, washed with water and dried at 110 [deg.] To obtain this compound, melting at 285-287 [deg. ] with decomposition. The product is reoristallized in dimethyl
<EMI ID = 216.1>
desired compound decomposing at 290-292 [deg.].
EXAMPLE 20 -
<EMI ID = 217.1>
of sodium and 150 ml of water. By filtration, an insoluble residue of the p-chlorophenyithioterephthalic diamide, melting point 308-310 [deg.], Is separated off. By acidification of the filtrate with acid
<EMI ID = 218.1>
lique melting at 3 � 6-3 � 7 [deg.]. A sample recrystallized from
<EMI ID = 219.1>
9.10 g of p-chlorophenylthioterephthalic acid are heated at 1100 for 2 hours in the presence of 125 ml of sulfuric acid. The mixture is poured into water and the yellow product is isolated by filtration which is washed with water and then dried to obtain 7-chlorothioxanthone-3-carboxylic acid. A sample recrystallized from dimethylformamide melts with sublimation at 365 [deg.].
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
The powders are mixed until homogeneous and introduced
50 mg of mixture in hard gelatin capsules of a suitable size.
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
The sodium sol is dissolved in 95% of the water, then adjusted
<EMI ID = 224.1>
the resulting solution in ampoules in aseptic medium, i
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
Sorbitan trioleate and menthol are dissolved in trichlorofluoromethane. The sodium saccharin and tetrazole are dispersed in the mixture which is then introduced into a suitable aerosol container, into which is then injected by
<EMI ID = 227.1>
carries 2 mg of acid per 100 / µl dose.
EXAMPLE D - Suppositories
<EMI ID = 228.1>
The fine powdered tetrazole is dispersed in a little of the
<EMI ID = 229.1>
those suitable for 2 g suppositories in which it is allowed to set at 15-20 [deg.]. The suppository base is a mixture of the products sold under the names Massa Esterinum C and Witten H Suppository Compound.
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
The constituents are mixed until homogeneous, then
<EMI ID = 232.1>
EXAMPLE F - Tablet
<EMI ID = 233.1>
The granulation is carried out by means of polyvinylpyrroli-
<EMI ID = 234.1>
alcoholic pyrrolidone. The resulting granules were dried and compressed into tablets each weighing about 690 mg.
EXAMPLE G - Lotion for topical use
<EMI ID = 235.1>
purified water from the British Pharmacopoeia, to make 100.0 ml
Methyl hydroxybenzoate and glycerin are dissolved in 70 ml of water at 75 [deg.]. The sorbitan monolaurate, polysorbate 20 and keto-stearyl alcohol are melted together at 75 deg. Then the mixture is added to the aqueous solution. The resulting emulsion is homogenized and left to cool with continuous stirring, then the sodium salt is added in the form of a solution in the remainder of the water. The whole is stirred until homogeneous.
<EMI ID = 236.1>
purified water from the British Pharmacopoeia, to make 100.0 ml
<EMI ID = 237.1>
Room temperature. The volume of the resulting mixture is brought to 100 ml with purified water and the solution is clarified by filtration.
EXAMPLE I - Ophthalmic drops
<EMI ID = 238.1>
purified water from the British Pharmacopoeia, to make 100.00 ml
<EMI ID = 239.1>
cool the resulting solution. The sodium salt is then added and the volume of the solution is brought to 100 ml by means of purified water. The solution is sterilized by filtration through a 0.22 micron pore membrane and aseptically filled into suitable sterile containers.