BE800340A - Intermediaires et procedes pour la synthese de benzodiazepines, - Google Patents

Intermediaires et procedes pour la synthese de benzodiazepines,

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BE800340A
BE800340A BE131784A BE131784A BE800340A BE 800340 A BE800340 A BE 800340A BE 131784 A BE131784 A BE 131784A BE 131784 A BE131784 A BE 131784A BE 800340 A BE800340 A BE 800340A
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BE
Belgium
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emi
formula
oxime
compound
carbon atoms
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BE131784A
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English (en)
Inventor
R J Mccaully
E H Freed
Original Assignee
American Home Prod
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Intermédiaires et procédés pour la synthèse de benzodiazépines.

  
La présente invention se rapporte à des procédés pour 

  
préparer des 1,4-benzodiazépine-2-ones qui portent en position 3 

  
un substituant fixé par un de ses atomes autre qu'un atome de carbone

  
ainsi qu'à des intermédiaires pour les préparer. Les composés

  
d.e cette classe ont une activité pharmaceutique comme agents

  
psycholeptiques. 

  
L'invention a pour objet un procédé pour préparer un 

  
composé de formule : 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où R représente' l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1

  
à 6 atome:) de carbone, X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ou des radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, thiométhyle, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, et Z représente l'atome de chlore ou un radical hydroxyle ou de for-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
vant lequel on fait réagir un composé de formule ;

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R, X et Y ont les significations indiquées précédemment, soit

  
(1) avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble pour obtenir un composé de formule A,

  
où Z représente le radical hydroxyle, soit (2) avec du trichlorure de phosphore-pour obtenir un composé de formule (A), où Z représente l'atome de chlore et, si on le désire, on fait réagir le composé dans la formule duquel Z représente l'atome de chlore  <EMI ID=4.1> 

  
pratique pour obtenir les 1,4-benzodiazépine-2-ones portant en posi--&#65533; tion 3 un substituant fixé par. un de ses atomes autre qu'un atome (le 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
mule B sont de manière générale des solides cristallins, cepen-  dant,certains de ces composés se sont révélés instables et n'exis-  ter qu'en solution acide, par exemple dans de l'acide trifluoro-  acétique. Ces composés sont en substance insolubles dans l'eau 

  
et dans des solvants organiques, tels que le benzène, l'acétate  d'éthyle et le chloroforme.On a observé que le système hétérocyclique s'ouvrait dans les solvants organiques polaires, tels

  
que l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide

  
et ainsi de suite. L'examen dans l'infrarouge et par spectrométrie de masse des composés de formule B obtenus par le procédé décrit ci-dessus confirme la structure proposée. 

  
Les propriétés physiques précitées,de même que la na-  ture des composés de départ et que les résultats de l'analyse  élémentaire des produits obtenus confirment également la struc-  ture moléculaire précitée. 

  
On peut obtenir les composés de départ de formule B 

  
par réaction d'un composé de formule : 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de

  
1 à 6 atomes de carbone, R et R<2>, identiques ou différents, représentent des radicaux acyle de 1 à 6 atomes de carbone, et X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux nitro, trifluorométhyle, thiométhyle, cyano, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, avec une quantité en substance stoechiométrique d'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, puis par réaction du produit résultant avec de l'acide trifluoroacétique ou de l'éthylate thalleux.

  
Les composés de départ de formule (C) sont de manière inhérente, généralement des solides cristallins sensiblement insolubles dans l'eau et, de manière générale, solubles dans les solvants organiques, tels que le benzène, l'acétate d'éthyle,

  
le chloroforme et le méthanol. L'examen dans l'infrarouge et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire des composés obtenus par le procédé ci-dessus confirme la structure proposée.

  
On peut obtenir les composés de formule (C) par réaction d'un composé de formule : 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
où X, Y et R ont les significations indiquées précédemment, avec un composé de formule : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
acyle de 1 à 6 atomes de carbone, et Hal représente l'atome de chlore ou de brome,pour former le composé de formule
(C) recherché.

  
L'invention a pour objet, suivant un autre aspect, un procédé pour préparer une anti-oxime d'o-aminobenzophénone de formule :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
me d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle, thiométhylo ou cyano, sous une forme sensiblement exempte de l'isomère syn,suivant lequel :  <EMI ID=13.1>  syn en solution dans un solvant organique polaire inerte en contact avec au moins un ion d'un métal de la première série .

  
de transition choisi parmi le zinc II, le cuivre II, le nickel II, le cobalt III, le fer II, le manganèse II et le chrome III;
(b) on isole le sel métallique de l'anti-oxime d'o-aminobenzophénone résultant qui est un chélate, et
(c) on dissocie ce chélate.

  
L'invention a également pour objet un procédé pour préparer une syn-oxime d'o-aminobenzophénone de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
où chacun des symboles X et Y, indépendamment, représente un

  
 <EMI ID=15.1> 

  
lequel 
(a) on met un mélange de la syn-oxime et de son isomère anti en solution dans un solvant organique polaire inerte en contact avec au moins un ion d'un métal de la première série de transition choisi parmi le nickel II, le cobalt III, le fer II,  le manganèse II et le chrome III;
(b) on sépare le précipité résultant, et
(d) on isole la syn-oxime du solvant.

  
L'invention a également pour objet les nouveaux composés de formules (B) et (Ci  
 <EMI ID=16.1> 
 Le nouveau procédé principal de l'invention comprenant

  
 <EMI ID=17.1> 

  
avec référence au schéma ci-dessus. four la commodité, les procédés sont décrits avec référence à des composés spécifiques de l'invention qui sont identifiés par des chiffres romains. Le choix de ces composés spécifiques est fait uniquement à titre illustratif et ne limite aucunement la portée de l'invention.

  
Comme le mcntre le schéma, l'un des composés de départ

  
 <EMI ID=18.1> 

  
mule I. Par anti-oxime, on entend aux fins de l'invention que le radical hydroxyle de la fonction oxime a la configuration anti par rapport au radical aminophényle. Il est évident pour le spécialiste que les oximes peuvent exister sous deux configurations isomères possibles. 

  
Les anti-oximes requises aux fins de l'invention peuvent être obtenues, par exemple, par conversion de la benzophénone correspondante en un mélange des oximes syn et anti par traitement au moyen de sels d'hydroxylamine dans diverses conditions. On peut alors obtenir l'anti-oxime voulue à partir du mélange d'isomères syn et anti, par exemple de la manière décrite

  
 <EMI ID=19.1> 

  
rure d'a,à-diacétoxyacétyle de formule II. La préparation du composé de formule II est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.678.032. On peut également obtenir l'anti-oxime voulue par un nouveau procédé de l'invention décrit ci-après.

  
Comme le montre le schéma, les composés de départ I et II sont condensés en l'amide-oxime de formule III. Cette condensation s'est révélée progresser efficacement lorsqu'elle est exécutée dans un système solvant biphasique. Ainsi, on ajoute une solution du composé de formule II dans un solvant non miscible à l'eau, tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le chloro-forme ou l'éther, mais de préférence le chlorure de méthylène,

  
à un mélange rapidement agité du composé de formule 1 également dans un solvant non miscible à l'eau, tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme ou l'éther,mais de préférence le chlorure de méthylène, et une solution aqueuse basique, telle qu'une solution saturée de bicarbonate de sodium à une tempéra-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
L'addition est d'habitude exécutée en environ 1 heure, cependant la durée de l'addition n'est pas critique. On maintient alors le mélange sous agitation à une température d'environ 0 à 30[deg.]C pendant environ 1 à 6 heures et on isole le produit par séparation de la phase organique de la phase aqueuse et évaporation du solvant. Il est évident pour le spécialiste que, pour cette condensation, l'anti-oxime peut porter divers substituants ayant un effet faible sinon nul sur l'avancement de la condensation. Il est évident également que le chlorure d'acide de formule II peut être remplacé par un bromure d'acide et que la nature des radicaux ester du composé de formule II peut varier,également sans nuire à l'avancement de la condensation. Il est évident

  
pour le spécialiste qu'il est possible de choisir d'autres con-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Par exemple, on obtient un composé de formule III en mettant les composés'de formule I et II en contact dans un solvant non réac-  tif, comme le chlorure de méthylène,à la température de reflux. D'autres solvants et températures de réaction sont évidents pour

  
le spécialiste.

  
L'amide-oxime de formule III est alors traitée au moyen d'une quantité en substance stoechiométrique d'une solution aqueuse alcaline. On exécute de préférence ce traitement par dissolution du composé de formule III dans un solvant miscible à l'eau  <EMI ID=22.1> 

  
cette solution à peu près à la température ambiante, d'une solution d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour apporter sensiblement deux équivalents de la base, un grand

  
excès de la base devant être évité. La structure du produit résultant du traitement en milieu basique du composé de formule II:I n'est pas encore bien définie, cependant,en tenant compte de la structure du composé de formule III, de la stoechiométrie de la

  
 <EMI ID=23.1> 

  
duit, telles que l'analyse élémentaire, le spectre dans l'infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire, la structure semble être celle d'un polymère dans lequel les radicaux ester ont été éliminés, c'est-à-dire qu'on obtient un composé de formule IV, où M est un nombre entier. Pour ce traitement, on pourrait utiliser d'autres solutions aqueuses alcalines, comme des solutions d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
l'hydroxyde de tétraméthylammonium. -On dissout alors le composé de formule IV dans de l'acide trifluoroacétique à peu près à la température ambiante, on ajoute à cette solution du carbone

  
 <EMI ID=25.1> 

  
2,8 kg/cm<2> jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. De la sorte, on obtient directement à partir du composé de formule IV, la 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
2-one de formule V. Le composé de formule V est le médicament connu sous le nom d'oxazépam qui est un agent psycholeptique. Il est évident pour le spécialiste qu'il est possible de prendre pour cette réduction d'autres métaux nobles catalytiques, tels que le platine, et que la pression de l'hydrogène choisie peut varier depuis la pression atmosphérique jusqu'à l'une quelconque des pressions appropriées dans le cas du catalyseur utilisé en particulier. 

  
En variante, le composé de formule IV peut être

  
dissous dans de l'acide trifluoroacétique à peu près à la température ambiante et être maintenu sous agitation pendant environ 15 heures, ou bien le composé de formule IV peut être

  
dissous à peu près à la température ambiante dans un solvant 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
rure de méthylène et ainsi de suite, et être additionné alors  d'éthylate thalleux. Par traitement approprié de l'un ou l'au- 

  
tre des produits résultants, on peut Isoler le N-oxyde de for- 

  
mule VI. Parmi les deux variantes, on préféré choisir le trai-  tement au moyen de l'acide trifluoroacétique, principalement

  
du fait que le composé de formule VI est plus facile à isoler

  
de ce mélange de réaction.

  
Le N-oxyde de formule VI particulier s'est révélé être stable et apte à être isolé, cependant d'autres composés de ce

  
type n'existent qu'en solution acide, par exemple dans de l'acide trifluoroacétique, et on observe la rupture du système hétérocyclique lors des essais d'isolement. On peut réduire le N-oxyde

  
de formule VI avec remplacement concommitant du radical hydroxyle en position 3 par un atome de chlore par addition au composé

  
de formule VI de trichlorure phosphoreux dans du chlorure de méthylène bouillant au reflux. De la sorte, on forme le composé de formule VII. Le composé de formule VII est utile pour la préparation des 1 4-benzodiazépine-2-ones portant en position 3 un sub-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
pine-2-ones, l'addition d'alcanols permet d'obtenir des 3-alkoxy1,4-benzodiazépine-2-ones et l'addition d'alcanoylates métalli-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Il est évident pour le spécialiste que dans le cas d'un composé instable de formule VI, il est possible de prélever la majeure  partie de l'acide trifluoroacétique,par exemple par évaporation sous pression réduite, puis de reprendre le résidu dans le chlorure de méthylène et de traiter la solution avec du trichlorure  de phosphore au point d'ébullition du mélange. Ceci permet d'éviter l'isolement et la décomposition possible du composé.

  
Suivant un autre procédé de l'invention, on obtient les anti-oximes d'o-aminobenzophénones par séparation d'un mélange en contenant avec les syn-oximes correspondantes, par réaction des anti-oximes d'o-aminobenzophénones avec des ions métalliques particuliers pour la formation de chélates stables dont les propriétés de solubilité diffèrent suffisamment de celles de la syn-oxime libre pour permettre une séparation facile. Par exemple, on peut isoler le ch.élate de l'anti-oxime par filtration, puis isoler la syn-oxime par évaporation du filtrat. On peut isoler l'anti-oxime séparée du chélate par dissociation chimique. 

  
Suivant un second aspect de ce procédé, on isomérise la syn-oxime en anti-oxime en présence d'un ion métallique comme catalyseur. L'isomérisation des oximes en présence de quantités catalytiques d'ions cuivre a déjà été indiquée par E.G. Vassian

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tion sélective de l'anti-oxime du mélange de réaction. Le recours à des ions métalliques en quantités stoechiométriques non seule-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
sélective de l'anti-oxime sous forme d'un chélate, ce qui fait . progresser la réaction dans le sens voulu. Comme il ressort de la description ci-après, dans certains cas, il est possible de prendre le même ion métallique pour catalyser l'isomérisation 

  
et pour assurer la séparation sélective de l'anti-oxime sous

  
forme du chélate. Cependant, dans d'autres cas, il est avanta- 

  
geux de prendre une combinaison d'ions métalliques. Pour la  catalyse de l'isomérisation, l'ion est pris a l'état de traces

  
et pour la précipitation de l'anti-oxime sous forme du chélate,

  
on utilise un ion métallique différent en quantités en substance stoechiométriques.

  
Suivant le mode opératoire préféré pour exécuter le procédé de l'invention, on disperse 0,5 à 1 proportion molaire

  
d'un sel finement broyé de l'ion métallique à utiliser dans un solvant organique polaire inerte. A la dispersion, on ajoute 

  
une solution de 1 proportion molaire d'un mélange des oximes 

  
syn et anti de l'o-aminobenzophénone voulue dans un solvant  organique polaire inerte. On laisse alors reposer le mélange

  
pour l'achèvement de la précipitation du chélate de l'antioxime résultant. Bien que la chose ne soit pas critique, le 

  
mélange est de préférence agité durant ce délai et maintenu

  
sous une température légèrement élevée, à savoir d'environ 50

  
 <EMI ID=32.1> 

  
précipitation commençant immédiatement après le mélange et pou..vant être sensiblement achevée en 30 minutes. Lorsqu'on désire uniquement obtenir l'anti-oxime pure, il n'est pas nuisible que le séjour soit plus long et la durée de réaction peut atteindre 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
oxime pure, il convient d'éviter un temps de repos plus long que celui requis pour l'achèvement de la précipitation du chélate

  
de l'anti-oxime. On sépare alors le chélate de l'anti-oxime  précipité du mélange de réaction, par exemple par filtration,  et on le lave avec du solvant. On dissocie alors le chélate  de l'anti-oxime ainsi séparé, de préférence par mise en contact 

  
avec une solution aqueuse contenant un excès de ligandes formant 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
isoler l'anti-oxime pure qui se sépare par extraction au moyen 

  
d'un solvant organique inerte, puis par évaporation donnant 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
par évaporation du filtrat du mélange de réaction initial. 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
l'invention modifie l'allure d'isomérisation et l'efficacité 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
métaux de la première série de transition, notamment de zinc II  de cuivre II, de nickel II, de cobalt III, de fer II, de manga- 

  
nèse II et de chrome III conduisent aux chélates recherchés avec 

  
les oximes d'o-aminobenzophénones et leur application est con- 

  
forme à la présente invention. Le procédé est le plus efficace  lorsque l'ion métallique choisi peut donner un chélate stable

  
 <EMI ID=38.1> 

  
late étant de plus suffisamment instable pour être facilement dis-  socié. Le cuivre II et le nickel II ont la combinaison de propriétés ci-dessus les plus avantageuses et sont donc préférés aux fins de l'invention. Les ions de cuivre II sont particulièrement utiles pour la catalyse de l'isomérisation des synoximes en anti-oximes. Bien que l'isomérisation des oximes

  
ait lieu également en présence d'ions nickel II, l'allure est suffisamment lente pour permettre la séparation sélective de l'anti-oxime de la syn-oxime. Les chélates au nickel présentent de plus l'avantage d'être plus faciles à dissocier. Il en ressort donc que lorsqu'on désire uniquement séparer les oximes, les sels de nickel constituent des réactifs de choix. Lorsqu'on désire exécuter l'isomérisation pour accroître la production d'anti-oximes, les réactifs de choix sont les sels de cuivre" seuls ou de préférence à l'état de traces,conjointement avec

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Bien que la nature du sol du métal de la première série de transition choisi en particulier ne soit pas critiqua.,  il est évident pour le spécialiste qu'il convient de prendra

  
un sel qui est au moins partiellement soluble dans le solvant organique polaire. Des sels particulièrement utiles à ce propos sont les acétates, les halogénures, les sulfates et les nitrates. On peut prendre tout solvant organique polaire inerte à l'égard des réactifs. Des solvants de ce genre particulièrement satisfaisants sont l'acétonitrile, l'éthanol, le méthanol

  
et le nitrométhane. 

  
La meilleure technique pour la dissociation des chélates dépend de la nature de l'ion métallique, de la nature de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
mique pour la dissociation du chélate de l'anti-oxime comprend

  
le recours à des ligandes: propres à former des coordinations

  
avec les ions métalliques.Ces ligandes sont de préférence pris en grand excès,de sorte que la constante de complexion du chélate d'anti-oxime est compensée par un effet de masse conduisant à la formation de l'oxime libre et de l'ion métallique coordiné par les ligandes.On peut prendre de l'eau pour dissocier les chélates de nickel des anti-oximes, cependant,il est nécessaire de recourir à de l'ammon ac ou à des alkylamines inférieures pour dissocier les chélates plus stables du cuivre avec les anti-oximes et ces derniers réactifs peuvent être pris en vue de dissocier l'un quelconque des chélates de l'invention.

  
Le choix d'autres ligandes appropriés est évident pour

  
le spécialiste. On peut essayer un ligande fort actif par réaction de celui-ci avec un petit échantillon du chélate. Ces chélates sont colorés et un" dissociation convenable est indiquée

  
par les variations de la coloration.

  
La dissociation des chélates d'oximes au moyen de li-  gendes est la plus économique du fait que l'ion métallique se j 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
1  <EMI ID=42.1> 

  
être dissociés par réaction chimique avec l'ion métallique.

  
Par exemple, on peut assurer la dissociation par précipitation  des ions métalliques au moyen de sulfure d'hydrogène; cependant, ceci constitue un mode opératoire moins facile et aussi moins économique du fait que l'ion métallique ne peut être facilement réutilisé.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
l'invention un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone, cependant que par "radical alkoxy in-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de 1 à 8 atomes de carbone fixé par l'atome d'oxygène fonctionnel.

  
Les exemples suivants illustrent l'exécution du procédé

  
de l'invention et l'application comme intermédiaires des composés de l'invention.

  
EXEMPLE 1.- 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
cial. On chasse les solvants à l'évaporateur rotatif et on élimine les traces restantes d'acide acétique et d'anhydride acétique par codistillation en présence de 100 ml de toluène. On dissout le r.ésidu dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la solution 180 ml (soit 298 g) de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 20 minutes, puis on l'évaporé à l'évaporateur rotatif. On ajoute un supplément de 100 ml de chlorure de méthylène et on évapore à nouveau le mélange pour chasser les traces de réactifs volatils. On peut condenser le diacétate du chlorure de 2,2-dihydroxyacétyle avec diverses amines sans autre purification. On purifie par distil-. 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme présente deux pics à 2,21 6 et 6,91 6 dans un rapport de 6:1. 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Calculé : C, 37,03; H, 3,63%

  
Trouvé C, 36,99; H, 3,90% 

  
EXEMPLE 2.- 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
de l'anti-oxime de la 2-amino-5-chlorobenzophénone en solution  dans 1.600 ml de dichlorométhane et 260 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on ajoute goutte à goutte une solu-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
dihydroxyacétyle dans 240 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 1 heure à 26[deg.]C, puis on sépare les phases. Après avoir lavé l'extrait dans le dichlorométhane au moyen d'une solution saturée de sel et l'avoir séché par passage à travers du coton hydrophile, on évapore le filtrat à l'évaporateur rotatif pour obtenir 74,4 g (soit 88%) d'un solide cristallin jaune pâle

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Le spectre dans l'infrarouge relevé sur une pastille de KBr présente des bandes significatives à 3, 08 /u, 5,6 et 5,65 doublet (acétates), 5,90 (CO de l'amide). 6,52, entre autres. 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme présente des pics à 6 2,15 (s, 6), 6,88 (d, 1,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
11,5 (s, 1). 

  
EXEMPLE 3.- 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
formule IV

  
On ajoute 16,5 ml d'une solution 4N d'hydroxyde de sodium, goutte à goutte, à une solution agitée de 12,12 g

  
(30 millimoles) du diacétate de l'anti-oxime du 2'-benzoyl-4'-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
puis on le fait passer à l'évaporateur rotatif. On ajoute de l'eau et de l'éther au résidu, on agite le mélange et on sépare les phases. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec trois fractions d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec de .  l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on

  
les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation de.l'éther, on obtient le composé de formule IV sous forme d'une huile jaune pâle. Par addition d'un peu d'éther, on fait se séparer 6,C g de produit sous forme de cristaux fondant à
192-193[deg.]C.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Le spectre dans l'infrarouge (KBr) présente des bandes

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré) présente des absorptions à

  
8,50-6,1 (m, 1), 6,8-7,7 (m, 7), 8,1-8,9 (m, 1) et 10,9-12,1 (m, 1)  <EMI ID=57.1> 

  
benzodiazépine-2-one 

  
On ajoute 4,0 g du produit d'hydrolyse du diacétate de l'anti-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-2,2-dihydroxyacétanilide de formule IV à 60 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le

  
 <EMI ID=58.1> 

  
résidu on provoque la cristallisation. On filtre le mélange de solvant et de cristaux après un bref refroidissement pour obte-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dans 125 al d'acétonitrile bouillant au reflux, concentration

  
de la solution jusqu'à 100 ml et refroidissement pour obtenir des cristaux fondant à 201-203[deg.]C avec décomposition et présentant l'analyse suivante :

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Calculé : C, 59,51; H, 3,66; N, 9,25; Cl, 11,71% Trouvé : C, 59,48; H, 3,70; N, 9,42; Cl, 11,30%

  
 <EMI ID=62.1> 

  
bandes à 2,95-3,3 (large), 5,85 (épaulement) et des bandes intenses à 5,88, 5,99 et 6,54 centre autres. Le spectre dans l'infrarouge du produit recristallisé indique que le système hétérocyclique s'est ouvert et est très semblable au spectre dans l'infra-rouge du produit de l'exemple 3. 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le

  
 <EMI ID=63.1> 

  
(m, 1), 6,9-7,9 (m, 7), 8&#65533;1-8,4 (m, 1), 10,8-12,1 (m, 2). EXEMPLE 5.- 

  
 <EMI ID=64.1>  .2-one de formule V obtenue par hydrogénation du produit d'hydrolyse du diacétate de l'anti-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-2,2dihydroxyacétanilide

  
On agite 1,51 g du produit d'hydrolyse du diacétate de

  
 <EMI ID=65.1> 

  
dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à 26[deg.]C pendant 10 minutes en vue de la dissolution, puis on agite la solution pendant en-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dans un hydrogénateur Vortex jusqu'à ce que la pression reste constante.. Après filtration du mélange, cn évapore le filtrat pour obtenir une huile. On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la solution à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, après quoi on le sèche par filtration à travers du coton hydrophile. Par évaporation du solvant du filtrat, on obtient un résidu solide qu'on met en suspension dans l'éther, puis on filtre la suspension

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Le spectre infrarouge du produit est identique à celui d'un échantillon authentique. Les chromatogrammes en couche mince de la poudre dans deux systèmes solvants sur des plaques de silice sont identiques à ceux d'un échantillon authentique. Une recristallisation unique-dans le diméthylformamide et l'eau donne des cristaux fondant à 185-186[deg.]C. 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
pine-2-one de formule VI dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4 ml de trichlorure de phosphore et on chauffe le mélange  au reflux pendant 45 minutes. On évapore le solvant et les com- 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
(6,1' millimoles) d'acétate de sodium et on chauffe la solution à 90[deg.]C pendant 10 minutes. Après évaporation du solvant, on soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et l'eau. On  lave l'extrait chloroformique avec du bicarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide,

  
 <EMI ID=71.1> 

  
avec décomposition. Le spectre infrarouge et le chromatogramme en couche mince (gel de silice avec comme éluant un mélange 1:1:8 d'éthanol, d'acétone et de chloroforme)sont identiques à ceux d'un échantillon authentique. Par recristallisation de l'échantillon dans l'acétonitrile, le point de fusion s'élève jusqu'à celui d'un échantillon authentique.

  
EXEMPLE 7.-  <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
glace pendant 3 heures, puis on sépare les phases. On lave la . phase organique à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche et on la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans le méthanol aqueux pour obtenir 22,7 g (rendement de 86,2%) du diacétate de l'anti-oxime <EMI ID=74.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) présente des pics à 2,08 (s, 6),, 6,83 (d, 1, J = 3Hz.),

  
 <EMI ID=75.1> 

  
et 11,75 (s, 1).

  
EXEMPLE 8.-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
dans 52,5 ml de diméthoxyéthane. On ajoute à la température ambiante en 25 minutes, 7,5 ml (0,030 mole) d'une solution fraîche-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
la température ambiante pendant 45 minutes au terme de l'addi-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
le résidu dans 150 ml d'eau et on extrait la solution au chloroforme, à savoir avec une fraction de 150 ml et trois fractions  de 100 ml chacune. On lave les extraits organiques combinés

  
au moyen de trois fractions de 50 ml chacune d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on concentre le filtrat  sous vide à 45[deg.]C pour obtenir 6,7 g d'un produit. On broie finement dans un mortier un échantillon de 3,2 g de ce produit et on 

  
le sèche jusqu'au lendemain.sous vide à 56[deg.]C pour obtenir 3,0 g 

  
d'un solide fondant à 163-167[deg.]C. 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Le spectre dans l'infrarouge (KBr) présente des bandes 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le  diméthylsulfoxyde hexadeutéré) présente des absorptions à 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
diazépine-2-one 

  
On agite à la température ambiante pendant 3 heures un  mélange de 2,023 g (du produit de l'exemple 8)obtenu par hydro- 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
2,2-dihydroxyacétanilide et de 20 ml d'acide trifluoroacétiaue. On obtient une solution limpide. On ajoute 0,20 g de carbone palladié à 10% et on hydrogène le mélange sous une pression de 2,8 kg/cm<2> jusqu'à ce que la pression reste constante, à savoir pendant environ 2 heures 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec de l'acide trifluoroacétique. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on les concentre sous vide. On reprend le résidu dans 80 ml d'un mé-  lange lsl de chloroforme et d'eau et on exécute une sépara-  tion. On lave la phase organique avec deux fractions de 40 ml chacune d'eau, 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 40 ml d'eau. Durant ces opérations, un solide se forme dans la phase organique. On refroidit le mélange jusqu'au lendemain , puis on le filtre.

   On lave le solide au moyen d'eau et on le sèche pour obtenir 0,994 g de la 7-chloro-5-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
2-one se décomposant à 120-122[deg.]C. Le spectre infrarouge et le

  
 <EMI ID=86.1> 

  
échantillon authentique. Par recristallisation du produit dans le benzène, on obtient des cristaux qui subissent un frittage

  
 <EMI ID=87.1> 

  
EXEMPLE 10.-

  
Chélate hydraté de l'anti-oxine de la 2-amino-2',5-dichlorobenzophénone avec le chlorure de nickel II

  
A une suspension de 1,19 g (5,0 millimoles) de chlorure de nickel II hexahydraté finement broyé dans 20 ml d'acétonitrile,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
des oximes syn et anti de la 2-amino-2',5-dichlorobenzophénone dans 20 ml d'acétonitrile. On broie finement 25 mg de chlorure

  
 <EMI ID=89.1> 

  
chauffe le mélange de réaction au reflux sous agitation en atmosphère d'azote pendant 1 heure 15 minutes durant lesquelles des cristaux vert pâle se séparent et épaississent le mélange de réaction. On refroidit le mélange et on le filtre. On lave le résidu avec de l'acétonitrile froid et on le sèche dans une étuve 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
320[deg.]C. Par dissociation conduisant à l'anti-oxime qui est identique à un échantillon authentique, on confirme la configuration anti de l'oxime.du chélate.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Trouvé : C, 36,06; H, 2,56; N, 6,67%  <EMI ID=92.1> 

  
sociation de ce produit en l'oxime anti, on établit la configuration anti de l'oxime du chélate.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
benzophénone avec le chlorure de nickel II 

  
Dans une ampoule à brome on introduit 1,50 g (3,29 milli-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
dichlorobènzophénone avec le chlorure de nickel II qu'on met en contact avec 20 ml d'eau et 20 ml de dichlorométhane. On agite soigneusement le mélange pendant quelques minutes, puis on sépare le dichlorométhane. On exécute encore deux extractions au moyen de deux fractions de 10 ml de dichlorométhane sur la phase-aqueuse, puis on combine les extraits organiques qu'on sèche par passage sur du coton hydrophile. Par évaporation du solvant, on obtient 0,82g(89%) de l'anti-oxime de la 2-amino-2',5-dichlorob&#65533;nzophénone sous forme d'une huile qui cristallise spontanément au repos pour

  
 <EMI ID=95.1> 

  
spectre infrarouge et du chromatogramme.en couche mince sur gel de silice avec un mélange 2:1 d'éther et d'hexane du produit avec les résultats correspondants de l'anti-oxime authentique indique que le produit consiste en l'anti-oxime pur.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
On ajoute en 5 minutes une solution de 1,41 g

  
(0,005 mole) du mélange des oximes syn et anti de la 2-amino-  2',5-dichlorobenzophénone dans 25 ml d'acétonitrile à une solu-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
250 ml d'acétonitrile à la température ambiante et en atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le débarrasse des solvants pour obtenir 2,0 g de résidu. On met ce résidu en suspension dans 1 litre d'éther, puis on extrait la suspension avec une fraction de 10 ml'et une fraction de 5 ml d'hydroxyde d'ammo-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
d'un résidu. On recristallise ce résidu dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 1,02 g (rendement de 72,3%) d'un

  
 <EMI ID=99.1> 

  
du peint de fusion lors du mélange avec l'anti-oxime authentique. Le chromatogramme en couche mince sur gel de silice avec un mélange 2:1 d'éther et d'hexane ne donne qu'une seule tache'dont

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tique. Le spectre infrarouge est identique à celui de l'antioxime authentique.

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Trouvé : C, 55,49; H,. 3,47; N, 9, 68; Cl, 25,55%

  
Par acidification des extraits dans l'hydroxyde d'ammonium au moyen d'acide acétique, on obtient 0,76 g (récupération de 76%) d'acétate cuivrique hydraté.

  
EXEMPLE 14....

  
 <EMI ID=102.1> 

  
cuivrique

  
On ajoute en 5 minutes une solution de 1,41 g

  
(0,005 mole) du mélange des oximes syn et anti de la 2-amino2',5-dichlorobenzophénone dans 25 ml d'acétonitrile à une solution de 1,00 g (0,005 mole) d'acétate cuivrique hydraté dans

  
 <EMI ID=103.1> 

  
d'azote. La coloration passe immédiatement du bleu au vert.

  
On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le débarrasse du solvant pour obtenir 2,32 g d'un résidu. On recristallise ce résidu dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile pour obtenir 1,06 g (rendement de

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On met un échantillon de 0,70 g (0,00143 mole) du chélate ci-dessus en suspension dans 150 ml d'éther, puis on extrait la suspension avec une fraction de 4 ml et une fraction de 2 ml  d'hydroxyde d'ammonium concentré. On lave la phase éthérée avec une fraction de 50 ml et une fraction de 25 ml d'eau, puis on

  
la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse

  
du solvant pour obtenir ' 0, ^1 g d'un résidu. On recristallise

  
le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 0,25 g (rendement de 62,2%) d'un solide fondant à 135-137[deg.]C.

  
On ne constate aucune diminution du point de fusion lors d'un mélange avec un échantillon authentique de l'anti-oximr. de la

  
 <EMI ID=105.1> 

  
mince sur gel de silice au moyen d'un mélange 2:1 d'éther et d'hexane ne donne qu'une seule tache dont le Rf est identique à celui d'un échantillon de l'anti-oxime authentique. Le spectre infrarouge est identique à celui de l'anti-oxime authentique.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
Calculé : C, 55,50; H, 3, 58; N, 9, 96; Cl, 25,21%

  
Trouvé : C, 55,65; H, 3,59; N, 9,88; Cl, 25,54%

  
Par acidification au moyen d'acide acétique des extraits dans l'hydroxyde d'ammonium, on obtient 0,21 g (récupération de
73,7%) d'acétate cuivrique hydraté.

  
EXEMPLE 15.-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
On ajoute en 12 minutes une solution de 0,50 g
(0,0025 mole) d'acétate cuivrique hydraté dans de l'acétoni-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
la. température ambiante et en atmosphère d'azote. On agite

  
le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures
45 minutes, puis on le débarrasse du solvant pour obtenir

  
1,74 g d'un résidu. On met une fraction de 0,8 g de ce résidu en suspension dans 160 ml d'éther, puis on extrait la suspen-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
phase aqueuse et on lave la phase éthérée avec une fraction de
50 ml, puis une fraction de 25 ml d'eau. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant. On ajoute de l'hexane au résidu et on concentre le mélange. On répète les opérations pour obtenir 0,64 g d'un ré-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
celui de l'anti-oxime authentique. Le spectre infrarouge est identique à celui de l'anti-oxiae authentique. 

  
EXEMPLE 16.- 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
avec le chlorure cuivrique

  
On agite au reflux pendant 3 heures 15 minutes un mé- '

  
 <EMI ID=112.1> 

  
de la 2-amino-2',5-dichlorobenzophénone, de 2,00 g (0,01 mole) d'acétate cuivrique hydraté et de 25 ml d'éthanol. On débarrasse le mélange du solvant et on reprend le résidu dans 100 ml de benzène. On lave la solution benzénique avec trois fractions de 100 ml chacune d'eau. On agite alors la solution en présence d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à ce que la coloration foncée passe au brun clair.On sépare par filtration le solide résultant qu'on lave et qu'on sèche pour obtenir 1,76 g de produit. Par recristallisation de ce solide dans l'éthanol, on obtient le

  
 <EMI ID=113.1> 

  
Un échantillon du chélate repris dans l'éther et additionné d'hydroxyde d'ammonium donne un produit qui est identique

  
 <EMI ID=114.1> 

  
EXEMPLE 17.-

  
Anti-oxime de la 2-amino-5-chlorobenzophénone à partir du mélange des oximes syn et anti correspondants.

  
A une suspension de 2,38 g (10 millimoles)de chlorure de nickel II hexahydraté finement broyé dans 50 ml d'acétonitrile on ajoute 2,49 g (100 millimoles) du mélange des oximes syn et anti de la 2-amino-5-chlorobenzophénone, 50 ml d'acétonitrile et
50 mg de chlorure cuivrique dihydraté finement broyé. On chauffe le mélange au reflux en atmosphère d'azote pendant 90 minutes.

  
 <EMI ID=115.1> 

  
un résidu qu'on met en suspension dans 50 ml d'eau et on extrait  <EMI ID=116.1> 

  
méthylène. On sèche l'extrait dans le chlorure de méthylène par passaga à travers du coton hydrophile, puis on décolore le filtrat par passage à travers 20 g de gel de silice. Par évaporation du  filtrat, on obtient une huile qui cristallise spontanément pour

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1>  .- tillon authentique confirme l'identité des composés.-

  
EXEMPLE 18. -  Séparation des exiges syn et anti d'un mélange des oximes syn et 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
tonitrile. On agite le mélange de réaction à 27[deg.]C ..pendant 17 heures, puis on filtre 1,8 g d'un solide non dissous qu'on sèche.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
avec deux fractions de chlorure de méthylène, on fait se dissocier le chélate. Par évaporation du chlorure de méthylène de l'extrait après séchage, on obtient 0,7 g (28&#65533;) de l'anti-oxime de la 2-amino- <EMI ID=122.1> 

Claims (1)

  1. <EMI ID=123.1>
    1.- Procédé pour préparer un composé do formule :
    <EMI ID=124.1>
    <EMI ID=125.1>
    6 atomes de carbone, X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, thiométhyle, alkyle de 1 à 6 atomes de
    <EMI ID=126.1>
    l'atome de chlore ou bien le radical hydroxyle ou de formule OR^,
    -NHR<3>, OCOR<3>, où R<3> représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : ..
    <EMI ID=127.1>
    où R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, soit
    (1) avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un métal noble catalytique pour obtenir un composé de formule (A) où Z représente le radical hydroxyle, soit (2)-avec du trichlorure de phosphore pour obtenir un composé de formule (A) où Z représente l'atome de chlore et, si on le désire, on fait réagir le produit <EMI ID=128.1>
    R représente l'atome d'hydrogène.
    2.- Procédé pour préparer une anti-oxime d'une o-aminobenzophénone de formule :
    <EMI ID=129.1>
    où X et Y représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ou des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, nitro, trifluorométhyle, thiométhyle ou cyano, sous une forme sensiblement exempte de l'isomère syn, caractérisé en ce que :
    (a) on met un mélange de l'anti-oxime et de son iso- <EMI ID=130.1>
    inerte avec au moins un ion métallique de la première série de transition choisi parmi le zinc II, le cuivre II, le nickel II, le cobalt III, le fer II, le manganèse II et le chrome III;
    (b) on isole le chélate de l'anti-oxime de l'o-amino- <EMI ID=131.1> (c) on dissocie le chélate.
    3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que dans la formule, X représente l'atome de chlore et Y représente l'atome d'hydrogène ou de chlore.
    4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'ion du métal de la première série de transition est un ion :de nickel II. <EMI ID=132.1>
    en ce que l'ion du métal'de la première série de transition est un ion de cuivre II.
    6.- Procédé pour préparer une syn-oxime d'une o-aminobenzophénone de formule :
    <EMI ID=133.1>
    où X et Y représentent indépendamment des atomes'd'hydrogène ou
    <EMI ID=134.1>
    .nitro, trifluorométhyle, thiométhyle ou cyano,. sous une forme sensiblement exempte de l'isomère anti, caractérisé en ce que :
    (a) on met un mélange de la syn-oxime et de son isomère anti en solution dans un solvant organique polaire inerte en contact avec au moins un ion de métal de la première série de transition choisi parmi le nickel II, le cobalt III, le fer II, le manganèse II et le chrome III; (b) on sépare le précipité résultant, et (c) on isole la syn-oxime du solvant.
    7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé
    en ce que dans la formule, X représente l'atome de chlore et
    Y représente l'atome d'hydrogène ou de chlore.
    8.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé
    en ce que l'ion du métal de la première série de transition est un ion de nickel II.
    9.- Composé de formule : <EMI ID=135.1>
    où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à
    <EMI ID=136.1>
    sentent dos radicaux acyle de 1 à 6 atomes de carbone, et X et Y, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux nitro, trifluorométhyle, thiométhyle, cyano, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone.
    10.- Composé suivant la revendication 9 dans la formule duquel R représente l'atome d'hydrogène
    11.- Composé suivant la revendication 10 dans la for-
    <EMI ID=137.1>
    12.- Composé suivant la revendication 11, qui:est le' diacétate de l'anti-oxime du 4'-chloro-2'-benzoyl-2,2-dihydroxyacétanilide.
    13.- Composé suivant la revendication 11, qui est le diacétate de l'anti-oxime du 4'-chloro-2'-(o-chlorobenzoyl)-2,2dihydroxyacétanilide.
    il+.- Composé de formule :
    <EMI ID=138.1> où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et X et Y, identiques ou différents, repré-
    <EMI ID=139.1>
    <EMI ID=140.1>
    mes de carbone ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone.
    <EMI ID=141.1>
    <EMI ID=142.1>
    16.- Composé suivant la revendication 15, qui est le
    <EMI ID=143.1>
    benzodiazépine-2-one.
    17.- Composé suivant la revendication 15, qui est le
    <EMI ID=144.1>
    mule :
    <EMI ID=145.1>
    <EMI ID=146.1>
    sentent des radicaux acyle carboxyliques de 1 à 6 atomes de car- bone, et X et Y, identiques ou différents, représentent des ato-
    mes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux nitro, trifluoromé- thyle, thiométhyle, cyano, alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou al- koxy de 1 à 6 atomes de carbone, avec une quantité sensiblement stoe: chiométrique d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.
    19.- Produit suivant la revendication 18, dans la for- mule duquel R représente l'atome d'hydrogène. 20.- Produit suivant la revendication 19, dans la formule duquel X représente l'atome de chlore et Y représente l'atome d'hydrogène.
    21.- Produit suivant la revendication 20, dans la formule duquel X représente l'atome de chlore et Y représente l'atome de chlore en position ortho.
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