<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1> <EMI ID=3.1>
positions thérapeutiques contenant les composas précités et
utiles dans le traitement des infections bactériennes,
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D'autres buts et avantages de la présente invention
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
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support acceptable au point de-vue pharmaceutique.
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<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
Dans la présente invention, des exemples préférés de
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un ester organique d'un acide fort, c'est-à-dire un acide.qui en pratique est entièrement dissocié dans une solution aqueuse,
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Les esters organiques utilisés ici sont représenté" ' par la formule
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Le chlore, le bromure, l'iodure ou le sulfate est préféré, par- suite de la disponibilité plus aisée. La réaction est réalisée de préférence en présence dtun accepteur d'acide.
L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits librement hydrosolubles, aisément séparables du produit de la réaction, y compris par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbo- nate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoxydes de sodium, les alcoxydes de potassium, l'amide de sodium, l'hydrure de sodium et autres. Le but de l'accepteur d'acide est d'absor-
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La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de préférence dans un solvant, tel que de l'eau, un alcanol inférieur, de l'acétone, du dioxanne, du diméthylformamide ou un mélange de ceux-ci (par exemple un mélange d'eau et d'alcanol inférieur-).
La réaction est en général réalisée à une température inférieure à 150[deg.]Cet peut être contrôlée par refroidissement ou chauffage.
<EMI ID=33.1> un atome d'hydrogène. Dans la présente invention, l'hydrolyse est effectuée selon le procédé classique mis en oeuvre ordinairement pour l'hydrolyse des composés ester. Le composé ester réagit avec l'eau, conformément à la présente invention, et l'hydrolyse est effectuée de préférence en présence d'un composé acide, tel que les acides inorganiques (par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc) ou d'un composé alcalin, tel que des hydroxydes métalliques alcalins, etc. Lorsque la
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ester de la formule (V) se déroule par chauffage au reflux dans un solvant aqueux en présence d'hydroxyde de potassium du de sodium, l'acide quinoléine-3-carboxylique correspondant est également obtenu, ainsi que l'ester de l'acide 1,4-dihydro-l-subs-
<EMI ID=35.1>
ine intermédiaire est mis à réagir comme ci-dessus sous la forme d'un sel, par exemple un sel de sodium ou de'potassium, en utilisant un solvant non aqueux. L'hydrolyse peut bien entendu être effectuée après ou même sans l'isolement de l'ester de
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Selon un autre aspect du procédé de l'invention, un composé de la formule générale (III) est chauffé en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un ester organique d'un acide fort, où le produit est hydrolysé ultérieurement au be-
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Pour la transposition, la matière première peut simplement être fondue au cours du chauffage, mais un solvant inerte pour la réaction, tel que le toluène, le benzène, le xylène, le <EMI ID=38.1>
de préférence 100 à 250[deg.]C. La réaction peut s'effectuer par chauffage en 1* absence ou- en présence d'un solvant, mais si la réaction se déroule en présence d'un ester organique représenté
<EMI ID=39.1> réaction est sensiblement activée et le composé considéré peut être obtenu avec de hauts rendements, même dans des conditions <EMI ID=40.1>
acide acétique, et un acide de Lewis, tel qu'un chlorure d'alu-
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Dès lors, parmi les composés considérés de la présente
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réaction se déroule en général à une température inférieure à.
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<EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
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la formule générale
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<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
être utilisée.
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<EMI ID=58.1>
un peroxyde, un composé de la formule générale
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composé' de la formule générale
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Exemple 1
<EMI ID=64.1>
vant est éliminé par distillation sous pression réduite. Du carbonate de sodium aqueux est ajouté au résidu. Le solide blanc est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 8,87 g
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dioxy-quinoléine. La recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores d'un point de fusion de
148 à 1490C.
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les suivantes
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La solution est maintenue à la température ambiante pendant cinq jours.
A la fin de la réaction,le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Du carbonate de sodium aqueux est ajouté au résidu.
Le solide blanc est filtré,lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-chloroforme pour donner
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données ci-dessous :
<EMI ID=71.1>
Exemple 3
<EMI ID=72.1>
ne-dioxy-quinoléine (7,4 g) est ajouté à 100 cm3 de méthanol contenant 0,69 g de sodium. La solution est chauffée au reflux pendant 5 heures. Dès que la réaction est achevée, la méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. 20 cm3 d'eau sont ensuite ajoutés à la solution. Le solide jaune est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthanol pour
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les suivantes :
<EMI ID=74.1>
Exemple 4
<EMI ID=75.1>
dioxy-quinoléine (7,4 g) est ajouté à 100 cm3 d'éthanol contenant 0,69gde sodium. La solutiori est chauffée au reflux pendant 5 heures. Dès que la réaction est achevée, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. 20 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu.
Le solide insoluble est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-n-hexane pour donner <EMI ID=76.1>
est éliminé par distillation sous pression réduite. Le solide résiduel est lavé à l'eau, recueilli par filtration, lavé une
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dant 12 heures. On ajoute ensuite le 1-oxyde de 4-chloro-3-
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la réaction est achevée, la:matière volatile est éliminée par distillation sous pression .réduite.. De l'eau est ajoutée, au résidu. Le précipitât est recueilli par filtration, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans de l'éthanol pour donner le 1-oxyde
<EMI ID=81.1>
données ci-dessous:
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<EMI ID=83.1>
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traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré pour régler le
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<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1> quinoléine dioxy-3-quinoléinecarboxylique
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>
chauffage au.reflux pendait 15 heures. Dès que la réaction est achevée l'acide acétique est éliminé par distillation sous
<EMI ID=94.1>
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<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
données ci-dessous:
<EMI ID=100.1>
-Exemple 14
<EMI ID=101.1>
données ci-dessous
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
Exemple 19
<EMI ID=108.1>
thylformamide et 0,48 g d'hydrure de sodium d'une pureté de
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contenant 25 cm3 de diméthylformamide et 4,0 g de sulfate de diéthyle est ajouté à la même température.Le mélange résultant est agité à 70-90[deg.]C pendant"16 autres heures.Dès que la réaction est achevée,le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite pour donner un solide jaune.
La recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne
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dioxy-4-oxo-quinoléine, sous la forme de prismes incolores, dont le point de fusion est de 130 à 131[deg.]C.
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applique les conditions mentionnées au tableau 3 pour obtenir
<EMI ID=113.1>
quement ci-dessous
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1-oxyde de 4-hydroxy- Dérivé du carboxylate
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
autres heures,
Dès que la inaction est achevée, la solution est trai- tée avec du charbon actif et filtré. Le filtrat; est traité avec de l'acide chlorhydrique concentré pour réduire le pH à 1.
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<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
reflux pendant 1 heure et acidifié par 1* addition diacide
<EMI ID=131.1>
quinoléine
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>