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Alkylidéneditlxiobisphénols.
La présente invention concerne une nouvelle série de bisphénols soufrés, utiles notamment pour abaisser le taux de cholestérol sanguin.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2,278.224 et 2.472.318 décrivent de composés définis par la formule géné- rale DRXR'XRD, dans laquelle R représente un radical aryle ou alkylaryle ou aryle ou alkylaryle substitués, X représente un atome de soufre, d'oxygène ou de tellure, mais de préférence un atome de soufre, R' représente un groupe alkyle ou alkyle substi- tué et D est du groupe inhibiteur choisi parmi les groupes hydroxy, amino, sulfure, disulfure et polysulfure. L'utilité de ces composés mise en évidence dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique ci-dessusmentionnés concerne la stabilisation des huiles lubrifiantes.
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Les nouveaux composas chimiques selon l'invention pos- sèdent la propriété d'abaisser le taux do cholestérol sanguin, ce qui les distinguent nettement des autres composés du'genre auquel ils appartiennent.
Les composés selon l'invention peuvent être facilement préparés de la manière suivante. Le composé de départ est le mercaptophénol approprié que l'on peut préparer suivant une des nombreuses méthodes connues. Pour plus de détails voir Rogr Adams et collaborateurs, Organic Reactions, Vol. III, Chapitre 6 et également l'article de Huiler et collaborateurs intitulé "Untersuchungen an schwefelhaltigen Aroylen mittels der Electronenresonanz" dans Liebig's Annalen (1961, tome 645, P. 79); et le brevet des E.U.A. N 3.129.262.
On fait ensuite réagir le mercaptophénol avec le composé carbonylé approprié en présence d'un catalyseur acide, de préfé- rence un acide, fort. Les acides forts convenables comme cataly- seurs sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et les résines échangeuses de cations fortement acides. Par exemple, on peut dissoudre le mercaptophénol dans un minimum d'un solvant inerte pour donner un mélange réactionnel homogène. On ajoute l'acide chlorhydrique concentré (0,05 mole par mole de mercaptophénol) et au moins.unµ quantité stoechiométrique du composé carbonylé approprié, le premier de ces composés servant de catalyseur fortement acide.
La réaction est représentée par l'équation suivante :
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dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un' groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Le groupe t-butyle est un groupe butyle tertiaire. Au début, la réaction est légèrement exothermique mais un chauffage externe est ensuite nécessaire pour maintenir la température de réaction. Il faut ordinairement des temps de réaction d'environ 1 à 6 heures.
On récupère ensuite le produit du mélange réactionnel de manière classique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Dans* chaque exemple, on donne le nom et la formule chimique du composé. L'identité du composé produit dans chaque exemple est établie par des méthodes classiques d'analyse.
Exemple 1-
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Préparation du 2,2-bis-(3,5-di-t-butyl-.-hydroxyphénylmercapto)- propane.
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On dissout bzz g (0, 2 mole) de , ercapto-2,6di-t- butylphénol dans 50 ml de méthanol à 50 C et on ajoute 1,0 ml de XC1 concentré. On ajoute ensuite 5,8 g (C,1 mole) d'acétone
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et la température s'élève à 60 C. On maintient le mélange réac- tionnel à 60-65 C pendant une heure 1/2 en chauffant, on laisse ensuite refroidir. On ajoute 10 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 10%. On dilue le mélange par l'eau et on extrait par l'éther. On recristallise dans l'éthanol le résidu de l'évaporation de la solution éthérée qui est une huile visqueuse jaune, pour former un solide cristallisé blanc.
On obtient un premier jet de produit cristallisé pesant 33.0 g et fondant à 124,5-126 C.
On concentre la liqueur de cristallisation par évaporation pour obtenir 12,0 g d'un second jet de produit finement cristallisé légèrement coloré. Le rendement total est de 87,4%. Par recris- tallisation dans l'alcool isopropylique, le produit fond à 125-126,5 C.
'Exemple 2.
Préparation du 2.2-bis(3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylmercapto)¯ butane
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On dissout 47,6 g de 4-mercapto-2,6-di-t-butylphénol dans 50 ml de méthanol. On ajoute 18,15 ml de méthyléthylcétone à la solution et ensui te on a joute 8 ml d'HCl 12N et la température s'élôve de 16 à 26 C. On chauffe le mélange réactionnel au reflux (69 C) et on l'y maintient pendant 2 heures. On refroidit ensuite en dessous de 50 C et on ajoute 100 ml de benzène. On verse dans une ampoule à décantation et on lave trois fois avec 100 m1 d'eau pour éliminer l'acide.
On sépare la phase benzénique' et on la sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le benzène dans un évaporateur rotatif. Il reste 53,3 g d'une huile jaune .
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clair. On dissout l'huile dans 100 ml d'éthanol. On ensemence la solution alcoolique avec un germe de cristallisation et on refroi- dit. Il se forme des cristaux que l'on recueille par filtration et que l'on lave avec 100 ml d'éthanol froid. On sèche ensuite. à l'air pendant 5 heures et dans un exciccateur à vide pendant 1 heure; on obtient 29,2 g de cristaux fondant à 134,1-135,8 C. On recristallise le produit dans 150 ml d'éthanol. chaud. On lave les cristaux avec 100 ml d'éthanol.
On les sèche ensuite à l'air pendant 2 heures 1/2 dans un exciccateur à vide pendant 1 heure.
Le point final du produit est 22,5 g (Rendement 44,7%) et le point de fusion final est de 135.0-136,8 C. Exemple 3-
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Préparation du 2,2-bs-(3-tbutyl-5 éthyl-iydroxyphényl- mercapto)-propane '
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EMI5.3
On dissout 39,3 g (02 mole) de !-merçapto-6-t-3aty3.- crésol dans 30 ml de méthanol à la température ambiante et on ajoute 1 ml de HCl concentre. On ajoute ensuite 5,8 g (0,1 mole) d'acétone et la température augmente de 27 C à 46 C. On maintient
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le mélange réactionnel par chauffage â ,2-lC pendant ;5 minutes ; et ensuite on le laisse reposer pendant plusieurs heures. On observe la formation de grands cristaux colorés dans le ballon.
On décante le liquide du mélange. On dissout les cristaux dans l'éther et on extrait la solution par NaOH à 10%, on lave à 1'eau ) jusqu'à pH 7, on sèche et on filtre. On évapore la solution éthérée à siccité. Le résidu est un solide cireux faiblement coloré que l'on extrait avec 250 ml d'hexane au.reflux. On laisse
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refroidir la solution dans l'hexane à la température ambiante il précipite 34,3 g d'une poudre blanche ayant un point de fusion
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de i,5..,5g,'C. On évapore le filtrat d'hexane jusque environ 30 ml, on laisse refroidir à la température ambiante.
Il préoipite 3,0 g de cristaux légèrement jaunes ayant un point de fusion de 153,5-155,5 C. Le rendement basé sur les deux jets de cris- aux est de 86%. Un petit échantillon du produit recristallisé dans l'alcool isopropylique et séché sous vide à 110 C a un
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point de fusion de i/, 5"'Jb,,rG7,, 1,rs : :--.L>Tits bzz Préparation du 2,2-bis-(3-isopropyl-5-t-batyl-4-hydroxyphényl- mercapto)propane
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On mélange 44,,S g de 2-isopropyl-4-morcapto-6-butyl. phénol, 50 ml de méthanol et 14,6 ml d'acétone. On ajoute au mélange 8 ml de ECI 12N et la température s' élève de 26 à 41 C.
On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures jusqu'à une température finale de 54 C. On refroidit la solution dans un bain-marie. On ajoute 100 ml de benzène à la solution dans une ampoule à décanter et on lave le mélange trois fois par 100 ml d'eau jusqu'à neutralité. on sépare los phases et on sèche la phase benzénique sur sulfate de magnésium. On sépare ensuite le sulfate de magnésium par filtration et on élimine le benzène d'abord dans un évaporateur rotatif et ensuite sous le vide de la pompe à huile. On obtient 51 g d'une huile visqueuse incolore claire.
On dissout l'huile dans 75 ml d'hexane chaud et on lave
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par 50 ml de Solution de soude à 10% puis 100 ml d'eau. On aci- difie légérement la solution hexanique avec quelques gouttes de HCl. On lave ensuite jusque neutralité par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On sépare le sulfate de magnésium par filtration, on chasse l'hexane sous vide et on obtient une huile que l'on dissout dans 60 ml de méthanol chaud. On refroidit la solution méthanolique. On ajoute de l'eau désionisée par portion jusqu'à ce que des cristaux commencent à se former. Un total de 10 ml d'eau désionisée est nécessaire.
On refroidit pour complé- ter la cristallisation'l'huile contenant une faible quantité de cristaux. On filtre les cristaux et on les lave avec 8 ml de solution de méthanol à 85,7% et on sèche à l'air. On obtient 11,9 g de cristaux fondant à 74-77 C. On triture les cristaux avec 60 ml d'hexane et on refroidit. On filtre ensuite et on sèche à l'air. On obtient 9,1 g de cristaux secs fondant à 77,0- 79,8 C. On obtient un deuxième jet de cristaux à partir de la solution méthanolique en ajoutant de l'hexane froid à la solution et en refroidissant encore. On filtre les cristaux légèrement jaunes ainsi obtenus et on les sèche à l'air. Rendement 17,5 g; point de fusion 74,2-75,4 C. On dissout les deux jets dans 25 ml d'hexane chaud.
On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les sèche à l'air. On obtient finalement 25,2 g de produit (rendement 51,6%) de point de fusion 74,3-78,6 C.
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xpmple 5 - Préparation du 1,1-bis-(µ,5-di-t-batyl-4-hydroxyphénylmercapto)- éthane '
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On dissout 17,5 (o,2 mole) de 4-mercapto-2,6-di-t- butyl dans 50 ml de méthanol à 50 C et on ajoute 1,0 ml de HCl concentré. On ajoute ensuite 4,4 g d'acétaldéhyde (0,1 mole) et on n'observe pas d'élévation de température à partir de 53 C. On chauffe la solution agitée pour maintenir la température à 50-550C pendant 2 heures et ensuite on laisse refroidir à la température ambiante.
On ajoute ensuite 9,5 ml de NaHCO3 à 10% pour , neutraliser HCl. On dilue le mélange par 200 ml d'eau, on ' extrait par l'éther et on extrait la couche éthéree par la soude à 10% pour séparer le mercaptophénol n'ayant pas réagi. On lave la couche éthérée par l'eau jusqu'à pH 7 on sèche et on évapore
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pour obtenir ,., 5 g d'une huile jaune visqueuse, On redissout dans l'hexane chaud, on agite avec du charbon de bois activé, on filtre à chaud par gravité et on concentre à nouveau pour obtenir 41 g d'un solide jaune (rendement 82%).
Exemple 6-
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Préparation du 2, 2-bis-(3, 5-d.-tbutyl ,=hydroxyphényl,mercapto- pentane
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A un mélange agité de 47,'6 g de 4-mercapto-2,6-di-tbutylph4nol, 50 ml de méthanol et 2l.'z ml de 2-pentanonp, on ajoute a ml de HCI 12 N, Il eo forme une bouillie Cï'istaUino dense ot la température aPdl6vo de 20 C à 2600, Après chauffage pendant 1/2 heure, il se forme une émulsion (à 53 C) qui, une heure après devient une huile très visqueuse. Au bout de 5 nouvelles minutes, il apparaît une bouillie cristalline dense. La durée totale est d'environ 1 h 1/2 et la température finale de 54 C. On laisse
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refroidir la bouillie (en agitant) à la température ambiante..
On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec 50 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 80% et on sèche à l'air.
On obtient 48,8 g de cristaux brut fondant à 129,2-131.9 C. On dissout le produit dans 200 ml d'éthanol chaud et on filtre à chaud. On refroidit la solution à la température ambiante et on la place ensuite dans un réfrigérateur. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec suffisamment d'éthanol pour recouvrir le gâteau, de filtration. On obtient finalement 35,7 g de cristaux secs (rendement 65.7%) fondant à 133,0-134,4 C.
Le tableau annexé indique la réduction en % du taux de cholestérol sanguin chez des rongeurs obtenu par l'utilisation des composés selon l'invention et également la réduction du taux réalisée avec d'autres composés appartenant au même type que les composés selon l'invention. On ajoute les composés à un aliment commercial pour rongeurs à une teneur de 0,125% en poids et on laisse les souris se nourrir à volonté pendant deux semaines.
A la fin de cette période, on effectue des déterminations du cholestérol dans le sérum sur toutes les souris.
Les composés selon l'invention sont utiles pour réduire le taux de cholestérol sanguin. On peut les utiliser directement à une dose convenable ou bien comme ingrédients actifs dans une composition alimentaire ou avec des supports non toxiques appropriés. On obtient de bons résultats avec des doses de 15 à 600 mg de composés actifs par kg du poids du corps pour une absorption totale atteignant 300 mg/kg par 24 heures.
L'invention concerne également les applications caractéristiques générales des composés du type bisphénol et thiobisphénol ainsi obtenus. Ainsi, on peut les utiliser comme intermédiaires dans la préparation d'une grande variété de substances telle que des accélérateurs pour caoutchouc, des agents de flottation, des intermédiaires pour colorants, des additifs pour
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lubrifiants, ou bien on peut les utiliser dans une ou plusieurs des catégories d'anti-oxydants, par exemple pour le caoutchouc, les matières plastiques, les graisses, les produits pétroliers et d'autres substances organiques normalement sujettes à la détérioration'par oxydation.
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TABLEAU Réduction du taux de cholestérol sanguin, %
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22EE2S Réduction 2 t 2-b,s-3 5-d.-'-buty7.-,-hydroxyphénylmercap to) -propane 59 .
,xemo7.e 2,2-bis- ,-di-t-butyl-,-hydraayphénylmercapto)-btitane .42 2,2-b.s- 3pt-butyl-5-sét.hy.-, hydroxyphénylmercapto}-prapne 25 2,2-bi.s- 3-isopropyl--t-buty.-.-hydroxyphény.mercapto}-proaane 22 Exp?n'ole I'bjTs-(3-di-t-butyl--hydroxyphënyleroapto)-thanQ 19 xampl¯6.
2, 2-bis-fi, 5 di-t-but'r.-J-hydroxyplaénv.mereapto) -pen tane 12 2.2-bis-(.4 ydroxyphénylmercapto)-propane Z,2-bi.s ;, 35-d.(sea-butyl)-.-hydroxyphény'.Cmex capt-propane 0 2e2.bis.(3 5-dimétliyl-,4-hydroxy.Dhénylmerca ,pto),..tropane 2, #-bis-(3, Ô-ài.t-butyl-4-h yàro;yphény1neÔcapto) -heptane u, a-bis (3, -âi t-b',aty.-, hydroxyphény3cercapo}-éthylbenxe 0 ac, a-bis- (3, 5-di-t-butyl-!-hydroxyphény7.mercap toj -toluërre 2, 2-bis-(3-dl-t-amyl--hydroxyphényl:
aercapto) -propane 2,2-b.s-(3,5-d3.isoprapyl , hydroxyphényl.mercapto}.propane 2,2-bis-2-méthyl--t-butyZ-,--hydroxyphénylmercagto)-propane 0 2,2-bis-t3-bromo-.t-butyl-,-.hydroxyphénylmercapto}-propane 0 2'2-bis-3-t-butyl---octyl-, hydxoxyphényl.mercapto)-propane 0 2, 2-bis-(3, .d.brorao-, 3ydroxyphény3mercaptoj -propane 1,1-bis-(3,5-ài-t-bntyl-ô-hydroxyphénylmercapto) -propane 0 bis-(3..5-di-t-butyl-4-hydroxype,nylmercapto)-mâthane
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Alkylideneditlxiobisphenols.
The present invention relates to a new series of sulfur-containing bisphenols, useful in particular for lowering blood cholesterol levels.
United States Patents 2,278,224 and 2,472,318 describe compounds defined by the general formula DRXR'XRD, in which R represents an aryl or alkylaryl or substituted aryl or alkylaryl radical, X represents a sulfur atom. , oxygen or tellurium, but preferably a sulfur atom, R 'represents an alkyl or substituted alkyl group and D is an inhibitor group selected from hydroxy, amino, sulfide, disulfide and polysulfide groups. The utility of these compounds demonstrated in the above-mentioned United States patents relates to the stabilization of lubricating oils.
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The new chemical compounds according to the invention have the property of lowering the blood cholesterol level, which clearly distinguishes them from other compounds of the kind to which they belong.
The compounds according to the invention can be easily prepared as follows. The starting compound is the appropriate mercaptophenol which can be prepared according to one of the many known methods. For more details see Rogr Adams et al., Organic Reactions, Vol. III, Chapter 6 and also the article by Huiler et al entitled "Untersuchungen an schwefelhaltigen Aroylen mittels der Electronenresonanz" in Liebig's Annalen (1961, tome 645, p. 79); and the U.S. Patent No. 3,129,262.
The mercaptophenol is then reacted with the appropriate carbonyl compound in the presence of an acid catalyst, preferably a strong acid. Strong acids suitable as catalysts are hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid and strongly acidic cation exchange resins. For example, mercaptophenol can be dissolved in a minimum of an inert solvent to give a homogeneous reaction mixture. Concentrated hydrochloric acid (0.05 mole per mole of mercaptophenol) and at least one stoichiometric amount of the appropriate carbonyl compound are added, the first of these compounds serving as a strong acid catalyst.
The reaction is represented by the following equation:
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wherein R1 represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms. The t-butyl group is a tertiary butyl group. At first the reaction is slightly exothermic but then external heating is required to maintain the reaction temperature. Usually, reaction times of about 1 to 6 hours are required.
The product is then recovered from the reaction mixture in a conventional manner.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope. In * each example, the name and chemical formula of the compound are given. The identity of the compound produced in each example is established by standard analytical methods.
Example 1-
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Preparation of 2,2-bis- (3,5-di-t-butyl -.- hydroxyphenylmercapto) - propane.
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EMI3.4
Bzz g (0.2 mol) of, ercapto-2,6di-t-butylphenol is dissolved in 50 ml of methanol at 50 ° C. and 1.0 ml of concentrated XCl is added. Then 5.8 g (C, 1 mol) of acetone are added
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and the temperature rises to 60 ° C. The reaction mixture is maintained at 60-65 ° C. for 1/2 hour with heating, then allowed to cool. 10 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate are added. The mixture is diluted with water and extracted with ether. The residue from the evaporation of the ethereal solution, which is a yellow viscous oil, is recrystallized from ethanol to form a white crystalline solid.
A first batch of crystalline product is obtained weighing 33.0 g and melting at 124.5-126 C.
The crystallization liquor was concentrated by evaporation to obtain 12.0 g of a second stream of lightly colored finely crystallized product. The total yield is 87.4%. On recrystallization from isopropyl alcohol, the product melts at 125-126.5 C.
'Example 2.
Preparation of 2.2-bis (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylmercapto) ¯ butane
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47.6 g of 4-mercapto-2,6-di-t-butylphenol are dissolved in 50 ml of methanol. Add 18.15 ml of methyl ethyl ketone to the solution and then add 8 ml of 12N HCl and the temperature rises from 16 to 26 C. The reaction mixture is heated to reflux (69 C) and the mixture is heated. keeps there for 2 hours. The mixture is then cooled below 50 ° C. and 100 ml of benzene are added. Pour into a separatory funnel and wash three times with 100 ml of water to remove the acid.
The benzene phase is separated and dried over magnesium sulfate. Benzene is removed in a rotary evaporator. 53.3 g of a yellow oil remain.
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clear. The oil is dissolved in 100 ml of ethanol. The alcoholic solution is seeded with a seed crystallization and cooled. Crystals form which are collected by filtration and washed with 100 ml of cold ethanol. Then it is dried. in air for 5 hours and in a vacuum exciccator for 1 hour; 29.2 g of crystals are obtained, melting at 134.1-135.8 C. The product is recrystallized from 150 ml of ethanol. hot. The crystals are washed with 100 ml of ethanol.
They are then air dried for 2 1/2 hours in a vacuum exciccator for 1 hour.
The end point of the product is 22.5 g (Yield 44.7%) and the final melting point is 135.0-136.8 C. Example 3-
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Preparation of 2,2-bs- (3-tbutyl-5 ethyl-iydroxyphenyl-mercapto) -propane '
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EMI5.3
39.3 g (02 mol) of! -Merçapto-6-t-3aty3.- cresol is dissolved in 30 ml of methanol at room temperature and 1 ml of concentrated HCl is added. Then 5.8 g (0.1 mol) of acetone are added and the temperature increases from 27 ° C. to 46 ° C.
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the reaction mixture by heating at, 2-1C for 5 minutes; and then let it sit for several hours. The formation of large colored crystals is observed in the flask.
The liquid is decanted from the mixture. The crystals are dissolved in ether and the solution is extracted with 10% NaOH, washed with water until pH 7, dried and filtered. The ethereal solution is evaporated to dryness. The residue is a weakly colored waxy solid which is extracted with 250 ml of reflux hexane. We let
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cooling the solution in hexane to room temperature it precipitates 34.3 g of a white powder having a melting point
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of i, 5 .., 5g, 'C. The hexane filtrate is evaporated to about 30 ml, allowed to cool to room temperature.
It precipitates 3.0 g of slightly yellow crystals having a melting point of 153.5-155.5 C. The yield based on the two crisps is 86%. A small sample of the product recrystallized from isopropyl alcohol and dried under vacuum at 110 C has a
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melting point of i /, 5 "'Jb ,, rG7 ,, 1, rs:: -. L> Tits bzz Preparation of 2,2-bis- (3-isopropyl-5-t-batyl-4-hydroxyphenyl - mercapto) propane
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44,, S g of 2-isopropyl-4-morcapto-6-butyl are mixed. phenol, 50 ml of methanol and 14.6 ml of acetone. 8 ml of 12N ECI are added to the mixture and the temperature rises from 26 to 41 C.
The reaction mixture is heated for 2 hours to a final temperature of 54 ° C. The solution is cooled in a water bath. 100 ml of benzene are added to the solution in a separatory funnel and the mixture is washed three times with 100 ml of water until neutral. the phases are separated and the benzene phase is dried over magnesium sulfate. The magnesium sulfate is then separated by filtration and the benzene is removed first in a rotary evaporator and then under the vacuum of the oil pump. 51 g of a clear colorless viscous oil are obtained.
The oil is dissolved in 75 ml of hot hexane and washed.
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with 50 ml of 10% sodium hydroxide solution then 100 ml of water. The hexane solution is slightly acidified with a few drops of HCl. Then washed until neutral with water and dried over magnesium sulfate. The magnesium sulfate is separated by filtration, the hexane is removed in vacuo and an oil is obtained which is dissolved in 60 ml of hot methanol. The methanolic solution is cooled. Deionized water is added in portions until crystals begin to form. A total of 10 ml of deionized water is required.
The oil containing a small amount of crystals was cooled to complete crystallization. The crystals are filtered and washed with 8 ml of 85.7% methanol solution and dried in air. 11.9 g of crystals are obtained, melting at 74-77 ° C. The crystals are triturated with 60 ml of hexane and the mixture is cooled. It is then filtered and air dried. 9.1 g of dry crystals are obtained, melting at 77.0-79.8 C. A second stream of crystals is obtained from the methanolic solution by adding cold hexane to the solution and further cooling. The slightly yellow crystals thus obtained are filtered off and dried in air. Yield 17.5 g; mp 74.2-75.4 C. Both streams were dissolved in 25 ml of hot hexane.
The crystals which precipitate are collected by filtration and dried in air. Finally, 25.2 g of product (yield 51.6%) of melting point 74.3-78.6C are obtained.
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xpmple 5 - Preparation of 1,1-bis- (µ, 5-di-t-batyl-4-hydroxyphenylmercapto) - ethane '
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17.5 (0.2 mol) of 4-mercapto-2,6-di-t-butyl are dissolved in 50 ml of methanol at 50 ° C. and 1.0 ml of concentrated HCl is added. 4.4 g of acetaldehyde (0.1 mol) are then added and no rise in temperature is observed from 53 ° C. The stirred solution is heated to maintain the temperature at 50-550C for 2 hours and then allowed to cool to room temperature.
Then 9.5 ml of 10% NaHCO3 are added to neutralize the HCl. The mixture is diluted with 200 ml of water, extracted with ether and the ethereal layer is extracted with 10% sodium hydroxide to separate the unreacted mercaptophenol. The ethereal layer is washed with water until pH 7, dried and evaporated.
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to obtain,., 5 g of a viscous yellow oil, it is redissolved in hot hexane, stirred with activated charcoal, filtered hot by gravity and concentrated again to obtain 41 g of a solid yellow (yield 82%).
Example 6-
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Preparation of 2, 2-bis- (3, 5-d.-tbutyl, = hydroxyphenyl, mercaptopentane
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To a stirred mixture of 47.6 g of 4-mercapto-2,6-di-tbutylph4nol, 50 ml of methanol and 21 ml of 2-pentanonp, is added to ml of 12 N HCl. a dense Cï'istaUino slurry ot the temperature aPdl6vo from 20 C to 2600, After heating for 1/2 hour, an emulsion is formed (at 53 C) which, one hour later becomes a very viscous oil. After another 5 minutes, a dense crystalline slurry appears. The total time is approximately 1 1/2 hours and the final temperature is 54 C. We leave
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cool the slurry (with stirring) to room temperature.
The crystals were filtered off, washed with 50 ml of an 80% aqueous methanol solution and air dried.
48.8 g of crude crystals are obtained, melting at 129.2-131.9 C. The product is dissolved in 200 ml of hot ethanol and filtered while hot. The solution is cooled to room temperature and then placed in a refrigerator. The crystals are filtered off and washed with sufficient ethanol to cover the filter cake. Finally, 35.7 g of dry crystals are obtained (yield 65.7%), melting at 133.0-134.4 C.
The appended table indicates the reduction in% of the blood cholesterol level in rodents obtained by the use of the compounds according to the invention and also the reduction in the level carried out with other compounds belonging to the same type as the compounds according to the invention. . The compounds were added to a commercial rodent feed at a content of 0.125% by weight and the mice were allowed to feed ad libitum for two weeks.
At the end of this period, serum cholesterol determinations were made on all mice.
The compounds according to the invention are useful for reducing the level of blood cholesterol. They can be used directly in a suitable dose or as active ingredients in a food composition or with suitable non-toxic carriers. Good results are obtained with doses of 15 to 600 mg of active compounds per kg of body weight for a total absorption reaching 300 mg / kg per 24 hours.
The invention also relates to the general characteristic applications of the compounds of the bisphenol and thiobisphenol type thus obtained. Thus, they can be used as intermediates in the preparation of a wide variety of substances such as rubber accelerators, flotation agents, dye intermediates, rubber additives.
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lubricants, or they can be used in one or more of the categories of antioxidants, for example for rubber, plastics, greases, petroleum products and other organic substances normally subject to deterioration by oxidation .
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TABLE Reduction in blood cholesterol level,%
EMI11.2
22EE2S Reduction 2 t 2-b, s-3 5-d.-'- buty7 .-, - hydroxyphenylmercap to) -propane 59.
, xemo7.e 2,2-bis-, -di-t-butyl -, - hydraayphenylmercapto) -btitane .42 2,2-bs-3pt-butyl-5-set.hy.-, hydroxyphenylmercapto} -prapne 25 2 , 2-bi.s- 3-isopropyl - t-buty.-.- hydroxypheny.mercapto} -proaane 22 Exp? Neole I'bjTs- (3-di-t-butyl - hydroxyphënyleroapto) -thanQ 19 xampl¯6.
2, 2-bis-fi, 5 di-t-but'r.-J-hydroxyplaénv.mereapto) -pen tane 12 2.2-bis - (. 4 ydroxyphenylmercapto) -propane Z, 2-bi.s;, 35- d. (sea-butyl) -.- hydroxypheny'.Cmex capt-propane 0 2e2.bis. (3 5-dimethyl-, 4-hydroxy.Dhenylmerca, pto), .. tropane 2, # -bis- (3, Ô-ài.t-butyl-4-h yàro; yphenylneÔcapto) -heptane u, a-bis (3, -âi t-b ', aty.-, hydroxypheny3cercapo} -ethylbenxe 0 ac, a-bis- (3, 5-di-t-butyl -! - hydroxypheny7.mercap toj -toluërre 2, 2-bis- (3-dl-t-amyl - hydroxyphenyl:
aercapto) -propane 2,2-bs- (3,5-d3.isoprapyl, hydroxyphenyl.mercapto} .propane 2,2-bis-2-methyl - t-butyZ -, - hydroxyphenylmercagto) -propane 0 2, 2-bis-t3-bromo-.t-butyl -, -. Hydroxyphenylmercapto} -propane 0 2'2-bis-3-t-butyl --- octyl-, hydxoxyphenyl.mercapto) -propane 0 2, 2-bis - (3, .d.brorao-, 3ydroxypheny3mercaptoj -propane 1,1-bis- (3,5-ài-t-bntyl-6-hydroxyphenylmercapto) -propane 0 bis- (3..5-di-t-butyl -4-hydroxype, nylmercapto) -mâthane