BE641417A

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Publication number: BE641417A
Authority: BE

Description


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    Composai   homocycliques. 



   La présente invention concerne de   nouveaux   composés   homocycliques   et plus   particulièrement   de   nouveau     mérité*   du tétrahydronqphtalène et de l'indans qui ont une   activité   de   blot,   oage ?-adrénergique et qui sont donc intéressants pour le traite- ment ou la prophylaxie des affections   coronariennes    
L'invention a pour objet des composée homccycliques de formule:

   
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 où ai représente un  tout 4'11141'01'0' ou un radical alkyle ou aralql. et fi8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 0101o&.1\ql., ldny,rr ou aralkyle éventuellement nb.t1 tul, a vaut 1 ou 2 et le noyau homocyclique porte éventuellement un ou plusieurs substituant* 8upplÚt11enta1r.., tint! que leurs esters et les solo qui en dérivent  mela à l'exclusion du 1-méthylamino- et du .d,athylino-3-C56,?ytbtrahydro2nephtaxy  2prapenala, et de leurs #*le, II va de toi que par oompo"1 homocyolîques on entend également loue leurs 8tr6018or.. possibles et leurs mêlangoté Lorsque RI représente un radical alkyle, il peut Itre par exemple, un radical -'1k11é de 10 atomes de carbone au NMciaux comme le radical méthyle ou itopropyle.

   Lorsque Ri représente un radical aralkyle il peut être, par exemple, un radical aralkyle de 15 atones do carbone au maximum, par exemple le radical benzyle# a 2 représentant un radical alkyle peut btre par exemple  un radical alkyle de 10 atomes de carbone au 11&x.1.rawt, comme le radical éthyle, n-propyle, loopropylop n-butyle, .-t71e, n-hlxyll, n ootyle ou 2.'thylhexrlt, R2 représentant un radical alkyle substitué peut étreg par exemple, un radical allcyle de 10 ato*es de carbone au uax1aua portant un ou plusieurs radicaux hydroxy 
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 ou alkoxy,, tels que des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au 
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 meximuue comme le radical n-propoxy.

   Lorsque Ru représente un radical rralkyls éventuellement substitué, il peut $trop par exemple, un radical aralkyle de 13 atomes de carbone au maximum éventuelle* 
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 ment substitué, par exemple, par un ou plusieurs atomes d'halogène 
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 tels que des atomes de chlore. Par conséquent, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué ou un radical aralkyle subrtitub ou non, il peut ttre en particulier un radical 2-hydroxr-1,1d thy éthyle, 2-n-propoxyéthyle, benzyle, 1-.éth11-,-pht!n,.lproP11e, 1,.diathy,3-phényxpropyl ou 3-,g-ohlorophényl*lgl-dlmêthylpropyles R2 représentant un radical o7cloalle peut 'tri, par exemple, un 
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 radical ayoloalkyla de 10 atomes de carbone au maximum orme le radical 01cloheXfle.

   lorsque R2 représente un radical alk'1111', Il 
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 peut $trop par exemple, un radical alkényle de 10 atomes de oarbo- 
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 ne au maximum, comme le radical 811711. 
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 Des substituant! supplémentaires éventuels que peut 
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 porter le noyau homooyolique des composés de l'invention sont par 
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 exemple ..

   ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de chlore ou 
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 de brome, ou des radicaux hydroxyp alkyle ou alkoxy de atomes de carbone au maximum, par exemple méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxye 
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 Des esters appropriés de ces composés homocycliques 
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 sont par exemple les g-osters dérivant d'un acide de formule R.COOH, où R3 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle 
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 éventuellement substitué, par exemple un radical alkyle ou alké- nyle de 20 atomes de carbone au maximum comme le radical méthyle, 
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 n-pentadécyle, n-heptadécyle ou n-haptadéca-8-ényle ou un radical 
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 aryle de 10 atomes de carbone au maximum comme le radical phényle, ainsi que leurs sels. 



  Des composés spécifiques faisant l'objet de l'invention 
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 sont, par exemples le 1 -isopropylamlno-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-l- naphtoxy)  2-propanol, le l-s-butylamlno-3-(5,6,7>8-tétrahydro-l- naphtoxy)-2-'propanolj, le 1 n-hexy.nmina--(,b,'1,g-t6trahydro 1-naphtoxy)-2-propanolj le l-n-ootylamino-3-(5,6,7,8 tdtr&hydro-l- naphtoxy).2.propanol, le 1-(4-1ndanyloxy)-'-1,oPropylam1nO-2- propanol, le x-(5indanyloxyj3-iopropylam,no2.prapanol, le .

   l-benzylamino 3-(5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)-2 propanol, le 1 thylaal.no 3(,6i7,8t6trahydrOwl-naphtaay)-xprapanol, le 1-ri-propyi,am,na-3-('6,?',d-tdtrrhydro-1-naphtoxr) -propanal, le x- (3-, eh,o rophnyl.1, l diméthylpropylAmina)  3 (5, 6, 7 d tétruhrdra l-naphtoxy) -2-prop",'101, le .(-npxapoxyéthyluaina)..(S,b,7ig tétrahydro-1-naphtoxy)-2-propanolp le x (1m6thyl  phrry,propylaal,  no)-3-(5,6,7,8-ttrahydro-l-naphtoxy)-2-prop&nol, le l-(2-éthyl- hexy.araino).3-i5y,',rd-tGtrahydra1-nsphtoxr) 2-propanol, le ,  ayclohexyl rraino.3   ( 5 r 6r 7, 8   t trahydro 1-naphtoty)  2  prapanoi, 

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 le 1-rr7.lylacaino3-(rb,?,d.étrahrdro-ïasphtoxy)--propanol, le 1hydrox,,y-11-dintéthrléthrlaraa.no)-(5,b,?'gtbtrahardro-1  naphtoxy)2 prapanol, le l-n-butylamlno-3-(5,6,7,8-tétrahydro-l- naphtoxy)-2-propanol, le 1(benzyl-i,eopropy.am.tno)-(5,b,7,

   tétrahydro-1-naphtoxy) -2-propanol, le l-isopropylamino-3- (,6y7,8-tétrahydro-2-naphtoxy)2-propano,, le 1-amine-! (5#6#7#8-tètrahydro-1-naphtoxy)-2-propanol  l'acétate de 1-isopro- pyleminomêthyl-2-(5#6p7,#$-titrahydro-1-paphtoxy) éthyle et le 1-isopr4pylamino-3.. (t,-chl,oro-5, b,7,gttrahydro-1,-naphtoxy) -2- propanol, et leurs sels, et parmi ces composés, ceux qui sont particulièrement intéressants sont le 1-isopropyl,amina-3-(r,678 tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol, le l-s-butylamlno-3-(5,6,7,8- tdtrahydro-1-naphtoxy)-2-propanol, le 1-(4-indanyloxy).3-loopropyb euaino-2-propanol, le l-(5-lndanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol# le .-(1-nôthrl-3-phnylpropylamino)--(5,b,7,8-tâtrahydro-1 naphtoxy)-2-propanol, le 7.-ellylamino-3(5,6,?,8-tétrahydro-l..

   naphtoxy)-2-propanol et 1-isopropylamino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-2-   naphtoxy) -2-propanol,   ainsi que leurs sels. 



   Comme exemples de sels appropriés des composés homo- cycliques de l'invention on peut citer les sels d'addition d'acide, par exemple d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, brom- hydrates, phosphates ou sulfates ou d'acides organiques comme les   oxalates,   lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, 
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 benzoates, naphthoates, R-Bcétoxybenzoato8, adipates, maléates ou 1,.-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates) où les sels de résines acides synthétiques comme les polystyrènes sulfonés tels que le eo-lCarb 225. Des sels relativement insolubles, par exemple, les .,1'-méthy,ne-bis-(2-hydrory-3.naphtoates) offrent l'avantage d'assurer longtemps des concentrations élevées du médicament dans le sang. 



   L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés homocycliques de l'invention suivant lequel on   fait   réagir un composé halogène de formule! 

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 ou X représente un atout d'halogène# n a la signification qui lui a été donné  ci-dessus et le noyau hoaooyoliqut peut porter un ou p'Iu1wr. substituants <uppl6 ntalro<, avec un* mine dt torah1 NHR1R2, o Ri et R2 ont les ilgnifioatlona qui leur ont été données ci-dessus,, X peut repr6*ent*r, par exemple, un ataae de ohlore ou de brome.

   La réaction CI-desous peut étre av<mt<<<u aKtnt accélérée 
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 ou achevée par chauffage* 
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 L'invention a encore pour objet un procédé de prépara. tion des 008po.é. honocycliques de l'invention au1Ylftt lequel on tait réagir un dpoxydt de formule. 
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 ou n a la signification qui lui lit donnée ci-dessus et le noyau h08001011q.ue peut porter un ou plusieurs substituant* suppli- atntairts, avec une mine de formle JlHRla2, pu RI et la ont les significations qui leur ont été données o1-d"IUI, C 0 procédé peut être exécuté en présence 4'oa diluât ou d'un solvant# comme l'éthanol, et peut être accéléré ou tobevé 
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 par chauffage* 
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 L'invention a ainsi pour objet un procédé de prépara- tion des composés bo#oo1011qu..

   de 1' invention Mitant lequel on 
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 fait réagir un composé de formulât 
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 ou n la signification qui lui a été donne* ci-dessus et le nojrau 

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 bo.oo,o1iq. Plut porter un ou plua1euf' substituants luppl61ent.1- 2"', "te =composé de tormle 
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 ou B'i R2 et X ont les significations qui leur ont été données 
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 ci-dessus. 
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 La réaction mettant en jeu une halogènopropanolatine 
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 peut être exécutée avantageusement en présente d'un agent accepteur 
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 d'acide ou$ en variante, un composé alcalin du dérivé de tétrahy- 
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 dronaphtol ou d'indanol, comme le compote sodique ou potassique, peut être utilisé comme composé de départ. 
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  L'inflntion a aussi pour objet un procédé de prépara- tion de ceux des composés homocycliques de l'invention ou Roi repré. sente un atome d'hydrogène et R représente un radical de formule -oj3rt4R5# où a4 représente un atone d'hydrogène ou un radical allcyle et R3 représente un radical alk11e, al²6n11. ou tralkyle éventuel- lement substitue, ou bien où R et 85 forment avec l'atowe de car- bone voisin un radical ayc.oal,kyir, suivant lequel on fait réagir 
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 dans des conditions réductrices un composé aminé de formule! 
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 ou n a la lignification qui lui a été donnée ci-dessus et le noyau hoatoeyelique peut porter un ou plusieurs substituant! supplémen. taire" ou un d  < aelt, avec un ocmposé oarbonyle de tor#ul. 



  14.co.a' ou R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données 
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 ci-dessus. 
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  Des conditions de réaction appropriées sont O'11.r611' par la présence d'hydrogéné <t d'un catalyseur d'hydrogénation, 
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 comme le platine  dans un diluant ou un solvant inerte comme 
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 l'4fthanol, et/ou lorsque R4 représente un radical alkyle dans le 

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 composé carbonylé de départe dans un excès de et oompood oarbonylé, ; ou bien celles ereeea par la présence d'un borohydrure aloalia, 0011- ; me le borohydrure de sodium dans un diluant ou un solvant inerte, ooome le mdthanol aqueux, et/ou dans un excès du compote carbonylé de départ.

   Il va de soi qu'il faut recourir à des conditions de 
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 réduction appropriées, par exemple celles ornées par la présence 
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 du borohydrure de sodîump lorsque Ruz représente un radical alk4nrl. 
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 qu'on ne désire pas réduire en radical alkyle correspondant au cours du procédé. 



  Il convient de noter que les dérivés aminés cités peuvent 
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 être formés in situe par exemple par réduction de l'a-d1alooétone, de J#o.axidocètont; de l'a-hydroxyiminooétone, de l'Q-D1troo4ton., de l'a-nitroalcool, de la cyanhydrine ou du cyanure d'aoyle corres- 
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 pondant.. 



  L'invention a encore pour objet un procédé de préparation 
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 de ceux des composés homocycliques de l'invention et n vaut 2 suivant lequel on réduit un dérivé naphtalénique de foraulet 
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 ou Ri et R2 ont les significations qui leur ont été donnée* oi, dessus et le noyau naphta16n1cue peut porter un ou plusieurs aub. lU. tuant..uppll:menta1re.. 
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  Cette dernière réduction peut être exécutée* par exemple, 
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 par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un eataly" 
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 gour au rhodium ou au palladium sur charbon. L'hydrogénation peut 
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 être exécutée dans un diluant ou un solvant inerte comme l'ethanol, Les dérivé. naphtaléniques de départ peuvent 'trI obte. 
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 nus que comme décrit dans le brevet belge n* 640312 du 22 novembre 
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 1963 par réaction d'un composé de formuler 

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 ot x a :

  La signification qui lui t été donné  01-4."\18 et le noyau Daphta1'#qu. peut porter Un ou plusieurs substituants xupplABtMtai" reg# avec une saine de formule MUR 1 Etp 2 ou R 1 et ,,2 ont les wigni- fioations qui leur ont été donné    oi-desiui, La réaction peut être accélérée ou achevée av<mtageu<eatent par chauffage* La présente invention a également pou1'1ob3 t' un procédé 
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 de préparation de ceux des composée homocycliques de l'invention 
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 ou ai représente un atome d'hydrogène, suivant lequel on hydrogénoly.

   ase un composé de formule  
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 ou r et R2 ont les significations qui leur ont été donnée* ei-deaauw et le noyau hamooyaliqua ne peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires et Ruz reprisent* un radical hydrogduolysables 
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 Le radical benzyle ont un exemple de radical que peut 
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 représenter Bzz'. L'hYdroséno11" peut être exécutée par hydrogéna. tion catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palla- dium sur charbon. Bile peut être conduite dans un diluant ou un solvant inerte, comme lf éthanal. 
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  L'invention a encore pour objet un procédé de prépara- tion des esters suivant l'invention dans lequel on acyle les dé- rivée homocycliques correspondants* Ses agents d'acylation appropriés sont par exemple les 
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 halogénures ou anhydrides d'aaldes dérivant d'acides de formule fi3 C00H ou R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, comme l'anhydride acétique, le chlorure d'aeétyle ou le chlorure 

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 de bontoyles L'aarlation peut étre exécuté* dans un diluant ou un solvant qui, lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, out atantageu- ##ment l'ao1d. dont dérive 1#anhydride. 



  Coran* Indiqué 01-4e..ul, les 0011,084. holloo,011que. de l'invention sont Intéressante pour le traitement ou la prophylaxie 
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 des affections coronarienne . 
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  L'invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé horao010111ue de fo roui et 
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 pu Rl, ruz et n ont les significations qui leur ont été données el-dessus et le noyau ho=cyolîque peut porter un ou plusieurs subotituants supplémentaires, ou un ester correspondant ou un sel qui en dérive  en mélange avec un diluant ou un véhicule pharu.ot\1- t1queltnt acceptables 
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 Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent âtre présentées sous forme de comprises, de capsules, de solutions aqueuses ou huileuses,  de suspensions aqueuses ou huileuses, 
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 d'éaulsions, de solutions ou de suspension* aqueuses ou huileuses Injectables stériles ou de poudres dioportablose Des comprimés appropriés peuvent être préparés ta .'lan. 



  .tant le ou les constituants actifs arec des excipients pharma- asutlquss classiques, conte des diluants Inertes, tels que le car* bonate de oalC1u., le phosphate de calo1u# ou le lactose, des 
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 agents de désagrégation, comme l'amidon de mais ou l'acide titi* 
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 nique, des tt&nts, Co=# l'amidon, la gélatine ou le 8Mo1111' d'aoa- oia, des lubrifiants conte le stéarate de 8&cn,.1ua, l'acide stéari. 
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 que ou le talc* De tels comprises peuvent être enrobés de façon connue pour retarder la désagrégation dans l'estomac et assurer 

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 ainsi longtemps leur action. 



   Les suspensions aqueuses, les   Pulsions,     les   solutions et suspensions huileuses de   l'invention   contiennent en général un agent édulcorant comme le glycérol, le dextrose ou le saccharose et un agent aromatisant comme la vanilline ou l'extrait d'orange, qui leur confèrent une saveur agréable.

   Les suspensions aqueuses suivant   l'invention   peuvent contenir également des agents de mise en suspension ou des agents épaississants comme la carboxyméthylcel-   lulose   sodique, des agents mouillants comme des produits de con- densation   d'alcool.   gras avec l'oxyde d'éthylène et des agents de conservation cornue le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de   propyle,,   
Les émulsions suivant l'invention peuvent contenir le ou les constituants actifs en solution dans une huile végétale ou animale comme l'huile d'arachide ou l'huile de foie de morue et elles peuvent contenir également des agents édulcorants et des agents aromatisants, qui sont avantageusement des   huiles essentiel*   les.

   Ces émulsions peuvent contenir également des agents émulsion-        nants   et des agents dispersants comme de la lécithine de soya, du monooléste de polyéthylène sorbitan, de la   goum*   d'acacia, de la gomme adragante ou de la caséine et des agents de conservation comme le p-hydroxybenzoate   de méthyle   ou de propyle ainsi que des anti- oxydants comme le   gallate   de   propyle.   



   Les solutions huileuses suivant l'invention peuvent contenir également le   ou   les constituants actifs en solution dans une huile végétale ou animale et elles peuvent contenir éventuel- lement des agents aromatisants pour masquer leur saveur et facili- ter leur administration par voit orale. De telles solutions huileu-   ses   sont avantageusement présentées dans des capsules en gélatine molle.

   Les solutions huileuses peuvent contenir également des agents édulcorants   comme   du sucre à glacer, auquel cas la phase huileuse peut   contenir,   en outre, un agent de mise en suspension comme la cire d'abeille qui assure la conservation de ses propriétés de ra- 

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 dispersion. 
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 Les eoapositiens à ultage oral représentées sous tome de capsules de gélatine peuvent consister en capsules   contenant   
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 le ou les constituants actifs seuls ou en m'élan,. avec darri di- luants inertes, comme le lactose ou le   sorbitol.   
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  Les suspensions aqueuses Injectables otdrilati suivant l'invention peuvent contenir un agent de mine en suspension ou un agent épaississant comme la carboxynéthyloellulose sodique et un      
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 agent mouillant ou dispersant, par exemple un oondenwat de phénol et d'oxyde d'éthylène comme le produit de condensation de   l'oetyl'-   
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 crésol avec environ 8 à 10 proportions moléculaires d'oxyde d'ethylène.

   Les solutions huileuses injectables stériles suivant l'in- vention peuvent être préparées en partant d'une huile injectable non toxique comme l'huile d'arachide ou   l'olée.te   d'éthyle, et 
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 elles peuvent contenir, en outre, des agents de 111t1oat10n comme le stéarate d'aluminium retardant l'absorption dans l'organisme* Ces préparations injectables huileuses ou aqueuses peuvent contenir 
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 des agents de conservation comme le jï-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou le ohlorobutancle 
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids, EXEMPLE 1. - 
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 Un mélange de 13 parties de loh,oro..3ij6,Tj8ttrx :

   hydro-n-naphtoxy)-2-propanol et de 8 parties d'18o,roP71nt est chauffé au r  eflux   pendant 10 heures, Le   mélange   de réaction est 
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 refroidi et additionné de 50 parties d'eau. Le mélange est aoidi  fin à l'aide d'acide chlorhydrique z1 et lavé deux fois avec 20 parties   d'éther*   La phase aqueuse est décolorée à   l'aide   de char- 
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 bon et puis versée sur un mélange de glace et de solution d'h7drp- xyde de sodium 41* Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éther de pétrole (?.ex. 80-100*C), On obtient ainsi le .-,sopropylumina-t5,6,7,8-ttrahydro-1-naphtoxy)-2- propanol. '.'. 85*C (chlorhydrate! P.F. 158-159*C)l 

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 Le t-dhloro-,iâb,',t titrahydro-1-raphtoac) .

   propanol de départ peut ttre obtenu de la façon suivantes On aélange de 8 parties de ,b,';,6tdtrahydrowl-napht4li de 22 parties d'éplchlorhydfine et de 0,12 partie de pipéridine est chauffa à 100*C pendant 6 heures. La pipéridine et l'excès d"pichlorhydr1qe sont chassés par évaporation sous pression 
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 réduite et le résidu est soumis à une distillation fractionnée sous 
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 vide pour donner le 1-ehloro-3-(5,,6..7,,$-têtrahydro-1-naphtoxy)-2. propanol, P.Eb. 1.0-ll9'C/0,0 mm Hg. 17 1,5500. 
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  On chauffe ensuite au reflux pendant 10 heures 4 parties 
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 de l-chloro-3-(5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol et 9 par- 
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 ties de s-butylamine. L'excès de s-butylamine est chasse par évaporation sous pression réduite. Le résidu est recristallisé 
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 dans l'éther de pétrole (P.Eb. 40-b0 C). Il consiste en 1-s-butyl- an,no-3-(,br?y-tdtrahydro-l.naphtoxyj--propanoi,, Pu?, 6860, On dissout 2, parties de la base dans 15 parties de méthanol et on 
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 ajoute 1 partie d'acide ohlorhydrique concentre, puis on évapore 
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 la solution à siocité. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l-s-butylattino-3- (5,6|7 8 tétrahydro-l naphtoxy) 2-propûnol> Pu'. 135*0. 



  JD;:1pLE '.1:' 
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 Le procédé décrit dans l'exemple 2 est répété, mais en 
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 remplaçant la s-butylamine par la n-hoxylaminea On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-n-hexylamino-3-(,b,7d-tEtrahydro-1-naphtoxr)  2-propanol 8.. 126*0, JBSMML: 
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 Le procédé décrit dans l'exemple 2 est séparé, mais en 
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 remplaçant la s-butylamine par la n-oety,amine. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-n-octylamino-3- (5,6,7, 8-te$trahydro-l-naphtoxy)- 2-propanol p.r. 153'C. 

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  SXEHPLft ,5... 



  On Chauffe tnstmblt ru ret1ux pendent 10 beur", 1 par- tioo de iahioro(iindanyloxy2propanol et 8 partit* d'I.0Pro. 



  P11aa1nt. Le mélange est évaporé tous pression réduite et le résio du est recristallisé dans l'4th.r de pétrole (?.Zb. 80-10000) pour donner du 1.1.oproP71am1no.'.(4-1nd0X7)-2.propanol, P. y. l0âC. La bas# est dissout* dans 3 partie de m6thuaol et additionnée de 0,3 partie d'acide chlorhydrique concentré, Puis la solution est ivhporé* 1 siccité# Le résidu est reor1.tall1., dan# l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l-(4'4ndMylo'y)'' 3-'iBopropylaNino*2-propanol p.r. 153*C. 
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  EXEMPLE 6.- On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures, 2 Par- 
 EMI13.3 
 ties de l-'ohl0ï'o-'3'-(9-indetnyloxy)''2-propanol et 8 parties d'iso- proP11a#Jnt. lit mélange est évaporé sous pression réduite et lt résidu est reor1.tal11.. dans l'éther de pétrole pi8br 60-SOOC)b On obtient ainsi la l-C,-1ndan,loX)-,-1IoproP11am1no-2-propeftol, P.,. d3'"C. 



  Le l-ohloro-3-(5-lnd*nyloxy)-2-propanol de départ peut Itrt préparé de la façon suivantes On chauffe ensemble à 100'C pendant 6 heures, 5 partie de 5-hydroxyindane, 18 parties d"p1chlorh7dr1ne et 0,1 partie de pipéridlne. L'excès dtipichlorhydrine est chassé par distillation et l'huile résiduelle est soumise à une distillation fractionnée sous pression réduite. La fraction bouillant à 12860 tous 0#3 an consiste essentiellement en 1-ohloro-3-(5-indamyloxy)-2-propancle J3RiP;' 11.: Un mélange de 2 parties de 1,poxy3i,i,'i,etétre  hydro-1t.naphtoxy) -propane et de 8 parties de bonsylmine est ohaut- té à 100*C pendant 10 heures* L  excès de benxylaatint est alors chassé par distillation tous pression réduit@ et Io résidu est recristallisé dans l'4thanol.

   On obtient ainsi le l-bentylMtino-3- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 (5,6,7,8-titrIh7dro.l-naphto).2.propanol, p.!'. 95"C# La base est dissout* dans 5 parties de méthanol contenant 0,25 partit d'acide 
 EMI14.2 
 chlorhydrique concentré* La solution est évaporée à Biocité et le résidu est r.oristal11.' dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la chlorhydrate de , banxylamina(5r$ur8-ttrahrdralw naphtoxy)-2-propanol P.F. i6bC. 



  Le 1,2paxy3..(,b,7,8tctrahydro1-naphtaxy)..prapana de départpeut être préparé de la façon suivantes On ajoute 14 parties d'ép1ohlorhydr1ne . une solution agitée de 15 parties de ,&,'7,8-tétrahydra..1-naphtox et de 5 partie. d'hydroxyde de sodium doms 100 parties d'eau, puis on agite le 
 EMI14.3 
 mélange obtenu  .rodant 15 heures à la température anbiante. La suspension huileuse formée est extraite deux fois par des fractions   successives   de 25 parties de   chloroforme   et les extraits   ehlorofor-   
 EMI14.4 
 ralques combinés sont lavés avec 5 parties d'une solution aqueuse de l'acide acétique à 10% puis avec 10 parties d'eau. La solution 
 EMI14.5 
 ohloroformique cet séchde sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé.

   Le résidu est soumis à la distillation fractionnée sous vide pour donner le l,a paxy3-(,b,'r8-t6trahydro* 1-naphtoxy)-propane P.Eb.   136*0/0,15   mm. 



    EXEMPLE   8.- 
 EMI14.6 
 On dissout 5 2 parties de l-isopropylamlno-3"(l-naphto-'   xy)-2-propanol   dans   32   parties   d'éthanol,   on ajoute 0,5 partie d'un catalyseur à 5% de rhodium sur charbon et on agit* la sus- pension obtenue en atmosphère d'hydrogène sous une pression de 145   atmosphères à   132*0 pendant 7 heures* Le mélange est alors refroidi et filtré et le filtrat est évapore.

   Le résidu est récris* 
 EMI14.7 
 tallisé dans l'éther de pétrole (prb. é8-8aCj pour donner le 1iaaproprlaai.naw (,b,',8.ttrabyàra 1*naphtaxr) *prapanoi .1'r 851,cl UJ!2.U'LE 9.:- On chauffe ensemble pendant 10 heures à 100*0 dans un récipient scellé 4 parties de 1-aàa,ara3-(,6'l8*ttrahrdra-i- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 naphtoxt)¯2prapaaal et 4 partie d'ét.h)'J.lII1in.. L#exobo dtithyl- anine est chats$ par évaporation et le résidu est reoristallisé i dans l'éther de pétrole (P. Eb. 60-80*0). On obtient ainsi le , ë thy,amino3- ( , 6r?  têtrahydro1 naphtoxy) -propbnol P. F, 88*C. p.r.

   De façon analogue, en remplaçant l'éthylamine par l'adnt 
 EMI15.2 
 appropriée, on obtient les composés indiqués ci-après* Les chlorhydrates et oxalates sont obtenus en dissolvant la baie dans l'éther et en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique 
 EMI15.3 
 ou oxalique$ puis en filtrant le mélange obtenu et en reoriatal- ; 
 EMI15.4 
 lisant le résidu solide* 
 EMI15.5 
 le 1-n-propyZamminn 3trd,?,dwtétrahydro¯1-nephtoxy)-2.propanoli P.F. 100-101*0, (reoristalliaé dans l'hexane), le chlorhydrate de 1-(9,-ch,orophnyl-l,l..dimthylpropy,amino)9¯ (fbr?8..ttrahydrow,-naphtoxy)-.propanol Pu'. 156-1580 (reor1.tal-: lise dans un mélange d'ethanol et d'acétate dbéthylej la 3,¯ah.arophnyl¯ll-d,méthylpropylatnine de départ peut tire ;

   préparée par un procédé semblable à celui permettant d'obtenir la l,l diméthyl-3 phénylpropyl aminé), l'oxalate acide de 1,¯( n-propoxythylenaino). (,r?rg.t3trehydro1- naphtoxy)-2-propanol P.F. 264"265'C (recristallisé dans l'ethanol), le chlorhydrate de ,-lwmdthyl..3-phnylpropylamino),..(56',at6t'a hydro-l-naphtoxy)-2-propanol, 1.F  14'-146.0 (rocristaillid dans un mélange d'éther de pétrole (P.Eb. 80-100*C) et d'éthanol, le chlorhydrate de l-(2 éthylhexylamino)-3 (5,6,7,8-tétrahydro-i  naphtoxy)-2-propanol Pu'. 114-xl C (recristallisé dans un mélange 
 EMI15.6 
 d'éther de pétrole (P.Eb. 60*80*C) et d'acétate d'éthyle) 
 EMI15.7 
 le 1-allylamino-3-(5#607p$-tétrahydro-1-naphtoxy)-2-propabol, Port 69-710C {recristalli" dans l'éther de pétrole (P.Eb.4.a-60'Cj,f 
 EMI15.8 
 et 
 EMI15.9 
 l'oxalate acide J.

   (-hydroxy..sxld,mthylthy,am,no).(6,?,d. tétrahydro-1-naphtoxy).2.propanol# p.'. C,02C (reoriatalliaé 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 dans le méthanol aqueux), 
 EMI16.1 
 I.' .0 r Le procédé de l'exemple 2 est répété mais en   rempla-   
 EMI16.2 
 gant la l.but71a1l1ne par la n-butylamine, On obtient ainsi le chlorhydrate de l-n-butylamlno.3- (56,7, 8-tétrahydro-l-naphtoxy)- 2-propanol F.F. 12000, Ils - On ajoute 1,, partie le b7,tétrahydro..lnephtol à une solution de 0,46 partie de sodium dans 20   portion   d'éthancl, 
 EMI16.3 
 Le mélange obtenu est additionne de 2,24 parties de 1(n,banayl ,ieopropylamino)3eh,oro-propanoi. Le mélange est alors chauffé à 10000 pendant 10 heures dans un récipient scellé, Le coin- tenu du récipient est évaporé nous pression réduite.

   De l'acide chlorhydrique à   10%   est ajouté au résidu et le mélange est lavé deux foie avec   de    fractions de 10 parties d'éther. La solution aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et le mélange obtenu est extrait deux fois à l'aide de fractions de 10 parties d'éther. Les extraits éthérés   combinés   sont évaporés. Le résidu est additionné de 2 parties d'une solution saturée d'acide picrique dans   l'éthanol.   Le mélange est filtré et le résidu solide est agité avec un mélange de 7 parties de solution ammoniacale (densité 0,88) de   7   parties d'eau et de 20 parties d'acétate d'éthyle. Les phases du mélange sont séparées et conservées.

   La couche aqueuse est extraite deux fois   à   l'aide de fractions de 20 parties d'acétate d'éthyle et les extraits dans l'acétate d'éthyle sont réunis et   sèches   sur du sulfate de magnésium 
 EMI16.4 
 anhydre. Le solvant est chassé pour obtenir le 1-(U-bonzyl-1-loo- p rapylami,no) w3.

   ( i b' 'r ..ttrahydroi.naphtoxy) ..propai101 J},:!11PJ;,E. las- Un mélange de 0,75 partie de 1-<.rt-b,nlyl-1t4SoproP11amina).3-(56,7,tétrahydro-1riaphtoxr-2-propanol, de 30 parties   d'éthanol,   de 0,3 partie d'une solution d'acide chlorhydrique étha.   nolique   saturée et de 0,3 partie d'un catalyseur a 5% de palladium 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 sur charbon est Agité en atmosphère d'hydrogène    ou*   la pression 
 EMI17.1 
 atnosphérique à la température ambiante pendant 20 Minutes.

   Le  40 lange est filtre et le filtrat est évaporé à siccité sous pression   réduite.   Le résidu est additionné de 1 partie   d'un*   solution d'y droxyde de sodium   ION*   le mélange obtenu est   extrait   deux fois à   l'aide   de fractions de   10   parties   d'éther   et les   extraits     cota    binés sont évaporés à siccité* Le résidu solide est recristallisé 
 EMI17.2 
 dans l'éther de pétrole (P.Ebo 40-60C). On obtient ainsi le .-iaapropylinn--(5,b,',8tétrahydro-1nephtoxy)-2propanot, P. F. 85 C. 
 EMI17.3 
 



  EXt-XpLB 13fr On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures  3 par- ties de l-chloro-3-(5#6,7,8-tétrahydro-2-naphtoxy)-2-propanol et 12 parties dplsopropylamine. Le mélange est évaporé à siccité et le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (P.Eb. 80- 100'C). On obtient ainsi le l''isopropylM:ino-'3-(6,7,8''tatrâhydro" 2-naphtoxy)-2-propanol P*?* 83.C. 



  Le 1-ahloro-(5,6,Td-tdtrahydro--nnphtaxy)..g-propanal de départ peut être préparé de la façon suivantes 
On chauffe ensemble au reflux pendant 6 heures   14   par- 
 EMI17.4 
 tien de 5r',gtdtrahydro.2-nephtol, 50 parties d"pichlorh1dr1nt et 0,,25 partie de pipéridine. L'excès d'&pichlorh,dr1a8 est élusse par évaporation et le résidu est soumis à une distillation fraction- née sous pression réduite. On obtient ainsi le l-ahloro.,(5,5,7,8  tétrahydro-2-naphtoxy)-2-propanol P.1b, ll3*ClOpO5 mm. 



  XlPL 14. 



  Un mélange de 1 partie de l-amino-3-(l-naphtoxy)-2- propanol, de 50 parties d'dthanol et de ars partie d'un cataly-   seur à   5% de rhodium sur charbon est agité en atmosphère   d'hydro-   gène sous une pression de 130 atmosphères à 130*0 pendant 7 heures. 



    La   mélange est refroidi et filtre et le filtrat est évaporé à 
 EMI17.5 
 61cCité sous pression réduite. Le résidu est r.cr1.tall11' dans 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 le eyclohexane pour donner le l.amino.(5,b,7,Qtétrahydro1 naphtoxy)-2 propMîol, P. y. l16 C. 



   Le procédé ci-dessus est répété mais l'hydrogénation est exécutée à 90 C ou bien en remplaçant le catalyseur   à   5% de rhodium sur charbon par un catalyseur à 5% de palladium sur charbon  
 EMI18.2 
 on obtient de ràbue le 1.am1no.,.(,6,7,8.ttrahYdro-l-naphtoxY).2. propanol, p.r. 125-126*Ct EXEMPLE 15.   Un mélange de 0,2 partie de 1amino-3(56"',8ttrahydro 1-rrephtory)2.propanoi, de 10 parties d'acétone et de 0,05 partie d'oxyde de platine est agité en atmosphère d'hydrogène sous la pression   atmosphérique   à la température ambiante pendant 18 heures* Le mélange est filtré, le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole 
 EMI18.3 
 (P.Eb. 60-80.0) pour donner le l-isopropylamino-3-(5,6,7,8- tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol, P.F. 85 C. 



  BXffitPLf! ,- Un mélange de 0,7  partie de 1-loopropyluino-3-(5p6p7#8- tétrahydro-l naphtoxy)-2-propanol et de 6 parties de chlore d'acétyle est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi et additionné de 50 parties d'éther. Le mélange est fil- tré et le résidu solide est lavé avec de l'éther puis recristallisé 
 EMI18.4 
 dans le benzène. On obtient ainsi l'acétate de 1iaapropylfzminom  thyl-2 (5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate. P.F. 14600. 



  'F 17".- On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures 2 parties de i-ahâoro-3(!chlora..5,6,7,8ttrehydro,naphtox%).2prapanal et 8 parties d'isopropylsadne. La solution est évaporée à siccité et le résidu est recristallisé dans l'éthanol aqueux A 0;. 



  On obtient ainsi le 1(4ehlara5,6,?,8wttrahydra1. napbtocy) 3-isopropylamino-2-propenol, P.F. 95 C. 



  Le 1-ehloro-3-(4-ehloro-5#6,,7#8-tétrahydro-1-naphtoxy). 



  2-propanol de départ peut être préparé de la façon suivante! 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 On chauffe à 100 C pendant 5   heurta,   2,5   parties   de 
 EMI19.1 
 4.chloro-5,6,7#8-tétrahydro-1-naphtol avec 9 parties d'épichlor- hydrine et 0,1 partie de pipéridine. Le mélange obtenu est soumisà la distillation fractionnée sous vide pour donner le 
 EMI19.2 
 x.chloro.3(4ahlara-5,6,'1,d-tétrahydro.l,-naphto)2wpropunol, P.

   Eb. 32*0/0,7 mmj Â.i's 75004 jfffiffPLE 18.- On mélange de 50 partie* de 1iaaprapyiamiro3-56,T, ; ttrahydra..lnaphtcxy).2.prapanai,, de 125 parties d'amidon de   nais,   de 270 parties de phosphate de   calcium   et de 1 partie de   stéarate   de   magnésium   est comprimé et le mélange est   concassa   en granules par passage au tamis à mailles de 1 mm. Les granules obtenus sont   pressés   en comprimés de la façon habituelle. On   obtient   ainsi les comprimés convenant pour l'administration à des fins thérapeutiques. 
 EMI19.3 
 



  On remplace le 1iaaprapylcneirra3(5,6j7,gttrahydro  1naphtacy) 2.propanal par le chlorhydrate de l-s-butylamino-3- (5,b,7,dttra.hydra..l-naphtacy)- prapanax, par le chlorhydrate de ,.(.,ndanyïoyrjw3raprapy,amino-propuna,, par le 1-(3* indanyloy)i*apropylamina 2 prapanvl, par le chlorhydrate de i,..(1-méthyl-3-phcnylprapylaminaj--(5,6rT,8ttrahydra..lnephtacy) 2"propttnolt par le ,a.,yinmina.3(5l6,'i,8ttruhydra1-ngphtoxyj 2-propanol ou par le l-isopropylamino 3-(5 6,7,8-tétrahydro-2- naphtoxy)-2 propunol, pour obtenir de même des comprimés convenant pour   l'administration   à des   fins   thérapeutiques., 
 EMI19.4 
 IJCEMPtF. lft.? Une solution de 1 partie de chlorhydrate de 1-isopropyl- amina3-(5,6,,7,8ti trahydral..naphtax:y).:

   propanol dans 100 parties   d'eau   distille est introduite dans des ampoules,, Les ampoules sont scellées et chauffées à   115*C   pendant 30 minutes. On obtient ainsi des ampoules contenant une solution aqueuse stérile convenant 
 EMI19.5 
 pour l*ad;tdni3tration parentérale à des fins thérapeutiques*

Claims

REVENDICATIONS.

1. Composés homocycliques de formulât EMI20.1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, oyoloalkyle, alkényle ou aralkyle éventuellement substitué, n vaut 1 ou 2 et le noyau homocyclique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaire., ainsi que leurs esters et les sels EMI20.2 qui en dérivent, mais à l'exclusion du 1-méthyl.am,no.. et du 1-diméthylamino-3-(5j6p7j,$-t6trahydro-2-naphtoxy)-2-propanolo,g et de leurs sels* 2.

Composé. suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle de 10 atomes de carbone EMI20.3 au maximum, par exemple le radical méthyle ou loopropyles 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en se que R1 représente un radical aralkyle de 15 atomes de car- bone au maximum, par exemple le radical benzyle.

4. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente un radical alkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical éthyle, n- propyle, isopropyle,, n-butyle, s-butyle, n-hexyle, n-ootyle ou EMI20.4 2"'éthylhexyle, ,. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications EMI20.5 1 a 3, caractérisés en ce que fez représente un radical alkyle de 10 atomes de carbone au maximum portant un ou plusieurs radicaux hydroxy ou alkoxy, par exemple des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum, comme le radical n-propoxy.

6. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente un radical aralky- le de 15 atome* de carbone au maximum éventuellement substituée par exemple, par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que des atomes de chlore* 7, Composa suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé EMI21.2 en ce que R représente le radical 2-hydroxy. l.,xdieéthyléthyle, 2-n¯propoxyéthyle, benzoyle, 1-méthyl-3-phénylprapy,si 1,1-diffléthyl- 3-phénylpropyle ou 3,-ch'laraphdnyx-l,lidiméthylpropyla.

6. Composés suivant l'une ou l'autre des revendication 1 à 3, caractérisa en ce que R2 représente un radical cycloalkyle EMI21.3 de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical eyelo- hexyle, Composée suivant l'une ou l'autre des revendications EMI21.4 1 h 3, caractérisés en ce que R représente un radical alkenyle de 10 atomes de carbone au maximum par exemple le radical allyles EMI21.5 10.

Composés suivant l'une ou l'autre des revendicam tiona 1 à 9, caractérisés en ce que le noyau homocyclique porte comme substituant un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, ou radicaux hydroxy ou radicaux alkyle ou EMI21.6 alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum# comme le radical Nëthyle< ;

éthyle# méthoxy ou éthoxys 11. Esters suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 10, caractérises en ce que ce sont des 2-esters dérivant EMI21.7 d'un acide de formula R3*0009# 04 R3 représente un radical eillr, alkényle ou aryle éventuellement substitue, par exemple un radi- EMI21.8 cal allcyla ou alkényle de 20 atomes de carbone au maximum, comme le radical aethyle, ewpant,adéarla, n-heptadécyle ou n-heptadéoa-8* ényle, ou un radical aryle de 10 atomes de carbone au maximum, comme le radical phényle, et leurs sels. EMI21.9

12. titre de nouveaux composés chimiques, le 1-isepro" pylaraino-3-(5,6,7,8*tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol et ses % sels. EMI21.10 13. A titre de nouveaux composés chimiques le 1-s-butyl <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 mino-(â6,7,..t6trahydra-l,nophtoxy)-prap*na., le 1-n-hexyl- aina9 (,6"T,.t#trahydra-, n:

phtaxy)..-propanol, le 1-n-ootyl* amâna3(,,'T,..tâtrhydro1-naphtaxyjx-prapnal, le 1-(4- ind iyloxy)-3-l8opropylHHino-2-ppopanol, le l (5-indunyloxy)-3- 18oproPfl11no.2.propanol, le l benïylamino<-3-(5|6,7,8-t<$trahydro l naphtoxy)-2-propanol, le l'.éthylanino-3-(t6t7-ttp&hydro<' l-naphtoxy)-2-propanol, le 1-n-propylaMina-3-(5,6,Trd-ttrahydro- .-nnphtaxy)2propo.j le l''(3-JB''ehl.o!'oph'nyl-'!.tl-din!thylpfo- pylaaino)-3-(5*6,7,8 .tétr hydro l-naphtoxy)-2-proptinol, le 1 -n-prapoxy#tiyiatninoj ....( 6,9,tétrrhydro1nnphtoxy) . propno'i, le .-(i,..m#thyl,-phnylpropylamina)-3-(,6,'1,8.. t 6trahydro-1-naphtoxy) -2 -propanol# le l-(2-éthj'lhexylsalno)-3 (5y6r',8-ttxahydroï-naphtoxy)propanol, le 1-cyclohexylantino- 9-(5,6,,7,8-tftrahydrowl-naphtoxy)2-prapanah, le 1-ellriaina..

3"(5 6,7,8-tétilahydpo-l-naphtoxy)-2-propanol> le 1-(2-bydraxy-1"1 dim#thyléthy,anino) -3-(â, b,',g-t#trahydro-1-naphtocy) --prapana,, le l n butylamlno-3-(5>6,7|8-tétrahydro-l-naphtoxy)-2-ppopanol, le 1-(b-bongyl-,-laoprapylayaina) 3-f 567,.-ttrahydra-l,-nuphtor) 2-propanol, le x3aaprapyïamino-3-(5,6r',-tttrRhydro..xnaphtor)- 2-propanol, le l-amino-3-(5,6,7,8*tétrahydpo-l naphtoxy)-2-propanol 1''acétate de 1-iaopropylas.riamëthyl- ' r r8-t#trahydrol,- naphtoxy) éthyle et le 1-,aapropylarino3-(..ohlora 56,9, t'trah1dro-l-naphtoxy)-2-propanol, tins! que leurs Ill.. EMI22.2

14* Sels suivant l'un. ou l'autre des revendications EMI22.3 z 13# caractérisée en ce que ce sont des sels d'addition d'I01d.., EMI22.4 par exemple d'acide. inorganiques, comme les chlorhydrates, EMI22.5 brorohydrates, phosphates ou sulfates, ou d)aoidou organiques, comme les oxalates, lactates, ttrtrates, acétates, l.l1cylat.., citrates, benzoateaj, naphtoat*a, -océtoxyb.nloatel, ad1patl', .&l4ate. ou ,..méthyne.bia(2-hydrocy-3-tuphtaatea), ou des sels déri- EMI22.6 vant de résines synthétiques acide., par exemple de polystyrène sulfone. <Desc/Clms Page number 23>

15. Procédé de préparation des composât suivant lime ou l'autre des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on fait réadir un composa halogéné de formule. EMI23.1 où X représente un atome d'halogène* a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et le noyau homocyclique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec une amine de formule NHR1R2, où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1.

16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome.

17. Procédé suivant la revendication 15 ou 16, caracté- risé en ce qu'il est accéléré ou achevé par chauffage.

18. Procédé de préparation des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on fait réagir un époxyde de formule! EMI23.2 où n a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et le noyau homocyclique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec une aminé de formule NHR1R2, où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données dans la revendica- tion 1.

19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un diluant ou d'un solvant, par exemple l'éthanol.

20. Procédé suivant la revendication 18 ou 19, caracté- <Desc/Clms Page number 24> risé en ce qu'il est accéléré ou achevé par chauffage, 21. Procédé de préparation des composés suivant l'un. ou l'autre des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formulât ' EMI24.1 où n a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et le noyau homooyclique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentairesavec un composé de formule! EMI24.2 où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication! et X a la signification qui lui a été donnée @ dans la revendication 15.

22. Procédé suivant la revendication 21, mettant en oeuvre une halogénopropanolamine, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un agent accepteur d'acide ou en utilisant comme composé de départ un composé alcalin du dérivé de tétrahydro- naphtol ou d'indano, par exemple le composé sodique ou potassi- que* 23.

Procédé de préparation de ceux des composés homo- cycliques suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 4 à 14 où R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radi- cal de formule -CHR4R5, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R5 représente un radical alkyle, alkdnyle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle,

caractérisé en ce qu'on fait réagir dans des conditions réductrices un dérivé aminé de formule! <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 où M a la signification qui lui est donnée dans la revendication 1 et le noyau homccyclique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires, ou un de ses sels, avec un composé carbonylé de formule R4.CO.R5 où R4 et R5 ont les significations qui leur ont été donné.. ci-dessus, 24, Procéda suivant la revendication 23, caractérisé en ce que les conditions réductrices sont créées par la présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le piétine, dans un diluant ou un solvant inerte, comme l'éthanol, et/ou,

lorsque R4 représente un radical alkyle dans le composé carbonylé de départ, dans un excès de ce composa carbonylé.

25. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que les conditions réductrices sont or.6.. par la présence d'un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol aqueux, et/ou dans un excès du composé carbonylé de départ.

26, Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 23 à 25, caractérisa en ce que le dérivé aminé est formé in situ, par exemple par réduction de l'c-diacocétone, de l'c-asidocétone, de l'c-hydroxyiminocétone, de l'c-nitrocétone, de l'a-nitroaloool, de la oyanhydrine ou du cyanide d'acyle correspondants.

27. Procédé de préparation de ceux des dérivés homo- cycliques suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 14, où n vaut 2, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé naphtalénique de formule EMI25.2 <Desc/Clms Page number 26> ou R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et le noyau naphtalénique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaire*! 28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que la réduction est exécutée par hydrogénation catalytique par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur au rhodium ou au palladium sur charbon.

29. Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce qu'il est exécuté dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple l'éthanol, 30. Procédé de préparation de ceux des composée homo- cycliques suivant l'une ou l'autre des revendications 1, 4 à 8 et 10 à 14 où R représente un atome d'hydrogène, caractérise en ce qu'on hydrogénolyse un composé de formule EMI26.1 où n et R2 ont les significations qui leur ont été donnât dans la revendication 1 et le noyau homocyclique peut porter un ou plusieurs substituant supplémentaires et R6 représente un radical hydrogénolysable.

31. Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que R6 représente le radical benzyle,, 32. Procédé suivant la revendication 30 ou 31, caracté- risé en ce que l'hydrogénolyse est exécutée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon.

33. Procédé suivant la revendication 32, caractérisé en ce qu'il est exécuté dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple l'éthanol.

34. Procédé de préparation des *stars suivant l'Une ou l'autre des revendications 1 à 11, 13 et 14, caractérisé en ce <Desc/Clms Page number 27> qu'on acyle les dérivés homocycliques correspondants* 35. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un halogénure ou un anhydride d'aide dérivant d'un acide de formule R.COOH, où R3 a la signi. fication qui lui est donnée dans la revendication 11, par exemple l'anhydride acétique, le chlorure d'aoétyle ou le chlorure de benzoyle.

36, Procédé suivant la revendication 34 ou 35, carac- térisé en ce qu'il est exécuté dans un diluant ou un solvant* 37. Procédé suivant la revendication 36, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un anhydride d'acide et le diluant ou le solvant est l'acide dont dérive l'anhydride.

38. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elle comprennent au moins un composé homocydique de formules EMI27.1 où R1, R2 et n ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et le noyau homocyclique peut porter un ou plu- sieurs substituants supplémentaires, ou un ester correspondant ou un sel qui en dériva, en mdiange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiqueent acceptable* 39, Compositions suivant la revendication 58, caracté- risées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, de capsules, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses, amenuisions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles ou poudres dispersables, 40, Comprimés suivant la revendication 39,

caractérises en ce qu'ils sont préparés par mélange du ou des constituants ac- tifs avec des excipients pharmaceutiques connus, comme des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium <Desc/Clms Page number 28> ou le lactose, des agents de désagrégation tels que l'amidon de maïs ou l'acide alginique, des agents liants tels que l'amidon, la gélatine ou le mucilage d'acacia, et des agents lubrifiante tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc.

41; Comprimée suivant la revendication 40, caractérises en ce qu'il* sont enrobés de façon connue pour retarder leur dé- sagrégation dans l'estomac.

42. Suspensions aqueuses, émulsions, solutions et sus- pensions huileuses suivant la revendication 39,caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent édulcorant, par exemple du glycérol, du dextrose ou du saccharose, et un agent aromatisant, par exemple de la vanfilline ou de l'extrait d'orange.

43. Suspensions aqueuses suivant la revendication 39 ou 42, caractérisées en ce qu'elles contiennent des agents de mise en suspension ou des agents épaississants, par exemple de la carbo- xyméthycellulose sodique, des agents mouillants par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec l'oxyde d'éthylène et des agents de conservation par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle.

44. Emulsions suivant la revendication 39 ou 42, caractérisées en ce qu'elles contiennent le ou les constituants actifs en solution dans une huile végétale ou animale, par exemple l'huile d'arachide ou l'huile de foie de morue.

45. Emulsions suivant la revendication 44, caractérisées en ce qu'elles contiennent des agents émulsionnant. et des agents dispersants par exemple de la lécithine de soya, du monooléate de polyoxyéthylène sorbitan, de la gomme d'acacia, de la gomme adra- gante ou de la caséine, et des agents de conservation, par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, et des anti-oxydants par exemple du gallate de propyle.

46. Solutions huileuses suivant la revendication 39 ou 42, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'eau ou les consti- <Desc/Clms Page number 29> tuante actifs en solution dans une huile végétale ou animale 47. Capsules en gélatine molle, caractérisées en ce qu'elles contiennent une solution huileuse suivant la revendica- tion 46.

48. Solutions huileuses suivant la revendication 42, caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent édulcorants par exemple du sucre à glacer et un agent de mise en suspension par exemple la cire d'abeille.

49. Capsules suivant la revendication 39, caractérisas en ce qu'elles contiennent le ou les constituants actifs seuls ou en mélange avec des diluants inertes, par exemple du lactose ou du sorbitol.

50. Suspensions aqueuses Injectables stériles sui- vant la revendication 39, caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent de mise en suspension ou un agent épaississant, par exem- ple de la carboxyméthylcellulose sodique, un agent mouillant ou un agent dispersant, par exemple un produit de condensation phénol" oxyde d'éthylène comme le produit de condensation de l'cctylcré- sol avec environ 8 à 10 proportions moléculaires d'oxyde d'éthylè- ne.

51, Solutions huileuses injectables stériles suivant la revendication 39, caractérisées en ce qu'elles contiennent une huile injectable non toxique, par exemple l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.

52. Solutions huileuses injectables stériles suivant la revendication 51, caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent de gdlification, par exemple le stéarate d'aluminium, 53. Préparations aqueuses ou huileuses injectables stériles suivant l'une ou l'autre des revendications 50 à 52, caractérisées en ce qu'elles contiennent un agent de conservation par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou du chlorobutancl. <Desc/Clms Page number 30>

54. Composa homocycliques suivant la revendication 1, en substance comme décrit dans les exemples 1 à 17.

55. Procédé de préparation des composés homocycliques suivant l'une ou l'autre des revendications 15, 18, 21, 23, 27,30 et 34, en substance comme décrit dans les exemples 1 à 17.

56. Compositions pharmaceutiques suivant la revendica- tion 38, en substance comme décrit dans les exemples 18 et 19.