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Composai homocycliques.
La présente invention concerne de nouveaux composés homocycliques et plus particulièrement de nouveau mérité* du tétrahydronqphtalène et de l'indans qui ont une activité de blot, oage ?-adrénergique et qui sont donc intéressants pour le traite- ment ou la prophylaxie des affections coronariennes
L'invention a pour objet des composée homccycliques de formule:
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où ai représente un tout 4'11141'01'0' ou un radical alkyle ou aralql. et fi8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 0101o&.1\ql., ldny,rr ou aralkyle éventuellement nb.t1 tul, a vaut 1 ou 2 et le noyau homocyclique porte éventuellement un ou plusieurs substituant* 8upplÚt11enta1r.., tint! que leurs esters et les solo qui en dérivent mela à l'exclusion du 1-méthylamino- et du .d,athylino-3-C56,?ytbtrahydro2nephtaxy 2prapenala, et de leurs #*le, II va de toi que par oompo"1 homocyolîques on entend également loue leurs 8tr6018or.. possibles et leurs mêlangoté Lorsque RI représente un radical alkyle, il peut Itre par exemple, un radical -'1k11é de 10 atomes de carbone au NMciaux comme le radical méthyle ou itopropyle.
Lorsque Ri représente un radical aralkyle il peut être, par exemple, un radical aralkyle de 15 atones do carbone au maximum, par exemple le radical benzyle# a 2 représentant un radical alkyle peut btre par exemple un radical alkyle de 10 atomes de carbone au 11&x.1.rawt, comme le radical éthyle, n-propyle, loopropylop n-butyle, .-t71e, n-hlxyll, n ootyle ou 2.'thylhexrlt, R2 représentant un radical alkyle substitué peut étreg par exemple, un radical allcyle de 10 ato*es de carbone au uax1aua portant un ou plusieurs radicaux hydroxy
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ou alkoxy,, tels que des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au
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meximuue comme le radical n-propoxy.
Lorsque Ru représente un radical rralkyls éventuellement substitué, il peut $trop par exemple, un radical aralkyle de 13 atomes de carbone au maximum éventuelle*
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ment substitué, par exemple, par un ou plusieurs atomes d'halogène
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tels que des atomes de chlore. Par conséquent, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué ou un radical aralkyle subrtitub ou non, il peut ttre en particulier un radical 2-hydroxr-1,1d thy éthyle, 2-n-propoxyéthyle, benzyle, 1-.éth11-,-pht!n,.lproP11e, 1,.diathy,3-phényxpropyl ou 3-,g-ohlorophényl*lgl-dlmêthylpropyles R2 représentant un radical o7cloalle peut 'tri, par exemple, un
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radical ayoloalkyla de 10 atomes de carbone au maximum orme le radical 01cloheXfle.
lorsque R2 représente un radical alk'1111', Il
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peut $trop par exemple, un radical alkényle de 10 atomes de oarbo-
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ne au maximum, comme le radical 811711.
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Des substituant! supplémentaires éventuels que peut
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porter le noyau homooyolique des composés de l'invention sont par
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exemple ..
ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de chlore ou
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de brome, ou des radicaux hydroxyp alkyle ou alkoxy de atomes de carbone au maximum, par exemple méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxye
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Des esters appropriés de ces composés homocycliques
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sont par exemple les g-osters dérivant d'un acide de formule R.COOH, où R3 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle
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éventuellement substitué, par exemple un radical alkyle ou alké- nyle de 20 atomes de carbone au maximum comme le radical méthyle,
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n-pentadécyle, n-heptadécyle ou n-haptadéca-8-ényle ou un radical
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aryle de 10 atomes de carbone au maximum comme le radical phényle, ainsi que leurs sels.
Des composés spécifiques faisant l'objet de l'invention
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sont, par exemples le 1 -isopropylamlno-3- (5,6,7, 8-tétrahydro-l- naphtoxy) 2-propanol, le l-s-butylamlno-3-(5,6,7>8-tétrahydro-l- naphtoxy)-2-'propanolj, le 1 n-hexy.nmina--(,b,'1,g-t6trahydro 1-naphtoxy)-2-propanolj le l-n-ootylamino-3-(5,6,7,8 tdtr&hydro-l- naphtoxy).2.propanol, le 1-(4-1ndanyloxy)-'-1,oPropylam1nO-2- propanol, le x-(5indanyloxyj3-iopropylam,no2.prapanol, le .
l-benzylamino 3-(5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)-2 propanol, le 1 thylaal.no 3(,6i7,8t6trahydrOwl-naphtaay)-xprapanol, le 1-ri-propyi,am,na-3-('6,?',d-tdtrrhydro-1-naphtoxr) -propanal, le x- (3-, eh,o rophnyl.1, l diméthylpropylAmina) 3 (5, 6, 7 d tétruhrdra l-naphtoxy) -2-prop",'101, le .(-npxapoxyéthyluaina)..(S,b,7ig tétrahydro-1-naphtoxy)-2-propanolp le x (1m6thyl phrry,propylaal, no)-3-(5,6,7,8-ttrahydro-l-naphtoxy)-2-prop&nol, le l-(2-éthyl- hexy.araino).3-i5y,',rd-tGtrahydra1-nsphtoxr) 2-propanol, le , ayclohexyl rraino.3 ( 5 r 6r 7, 8 t trahydro 1-naphtoty) 2 prapanoi,
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le 1-rr7.lylacaino3-(rb,?,d.étrahrdro-ïasphtoxy)--propanol, le 1hydrox,,y-11-dintéthrléthrlaraa.no)-(5,b,?'gtbtrahardro-1 naphtoxy)2 prapanol, le l-n-butylamlno-3-(5,6,7,8-tétrahydro-l- naphtoxy)-2-propanol, le 1(benzyl-i,eopropy.am.tno)-(5,b,7,
tétrahydro-1-naphtoxy) -2-propanol, le l-isopropylamino-3- (,6y7,8-tétrahydro-2-naphtoxy)2-propano,, le 1-amine-! (5#6#7#8-tètrahydro-1-naphtoxy)-2-propanol l'acétate de 1-isopro- pyleminomêthyl-2-(5#6p7,#$-titrahydro-1-paphtoxy) éthyle et le 1-isopr4pylamino-3.. (t,-chl,oro-5, b,7,gttrahydro-1,-naphtoxy) -2- propanol, et leurs sels, et parmi ces composés, ceux qui sont particulièrement intéressants sont le 1-isopropyl,amina-3-(r,678 tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol, le l-s-butylamlno-3-(5,6,7,8- tdtrahydro-1-naphtoxy)-2-propanol, le 1-(4-indanyloxy).3-loopropyb euaino-2-propanol, le l-(5-lndanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol# le .-(1-nôthrl-3-phnylpropylamino)--(5,b,7,8-tâtrahydro-1 naphtoxy)-2-propanol, le 7.-ellylamino-3(5,6,?,8-tétrahydro-l..
naphtoxy)-2-propanol et 1-isopropylamino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtoxy) -2-propanol, ainsi que leurs sels.
Comme exemples de sels appropriés des composés homo- cycliques de l'invention on peut citer les sels d'addition d'acide, par exemple d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, brom- hydrates, phosphates ou sulfates ou d'acides organiques comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates,
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benzoates, naphthoates, R-Bcétoxybenzoato8, adipates, maléates ou 1,.-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates) où les sels de résines acides synthétiques comme les polystyrènes sulfonés tels que le eo-lCarb 225. Des sels relativement insolubles, par exemple, les .,1'-méthy,ne-bis-(2-hydrory-3.naphtoates) offrent l'avantage d'assurer longtemps des concentrations élevées du médicament dans le sang.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés homocycliques de l'invention suivant lequel on fait réagir un composé halogène de formule!
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ou X représente un atout d'halogène# n a la signification qui lui a été donné ci-dessus et le noyau hoaooyoliqut peut porter un ou p'Iu1wr. substituants <uppl6 ntalro<, avec un* mine dt torah1 NHR1R2, o Ri et R2 ont les ilgnifioatlona qui leur ont été données ci-dessus,, X peut repr6*ent*r, par exemple, un ataae de ohlore ou de brome.
La réaction CI-desous peut étre av<mt<<<u aKtnt accélérée
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ou achevée par chauffage*
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L'invention a encore pour objet un procédé de prépara. tion des 008po.é. honocycliques de l'invention au1Ylftt lequel on tait réagir un dpoxydt de formule.
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ou n a la signification qui lui lit donnée ci-dessus et le noyau h08001011q.ue peut porter un ou plusieurs substituant* suppli- atntairts, avec une mine de formle JlHRla2, pu RI et la ont les significations qui leur ont été données o1-d"IUI, C 0 procédé peut être exécuté en présence 4'oa diluât ou d'un solvant# comme l'éthanol, et peut être accéléré ou tobevé
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par chauffage*
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L'invention a ainsi pour objet un procédé de prépara- tion des composés bo#oo1011qu..
de 1' invention Mitant lequel on
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fait réagir un composé de formulât
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ou n la signification qui lui a été donne* ci-dessus et le nojrau
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bo.oo,o1iq. Plut porter un ou plua1euf' substituants luppl61ent.1- 2"', "te =composé de tormle
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ou B'i R2 et X ont les significations qui leur ont été données
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ci-dessus.
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La réaction mettant en jeu une halogènopropanolatine
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peut être exécutée avantageusement en présente d'un agent accepteur
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d'acide ou$ en variante, un composé alcalin du dérivé de tétrahy-
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dronaphtol ou d'indanol, comme le compote sodique ou potassique, peut être utilisé comme composé de départ.
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L'inflntion a aussi pour objet un procédé de prépara- tion de ceux des composés homocycliques de l'invention ou Roi repré. sente un atome d'hydrogène et R représente un radical de formule -oj3rt4R5# où a4 représente un atone d'hydrogène ou un radical allcyle et R3 représente un radical alk11e, al²6n11. ou tralkyle éventuel- lement substitue, ou bien où R et 85 forment avec l'atowe de car- bone voisin un radical ayc.oal,kyir, suivant lequel on fait réagir
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dans des conditions réductrices un composé aminé de formule!
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ou n a la lignification qui lui a été donnée ci-dessus et le noyau hoatoeyelique peut porter un ou plusieurs substituant! supplémen. taire" ou un d < aelt, avec un ocmposé oarbonyle de tor#ul.
14.co.a' ou R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données
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ci-dessus.
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Des conditions de réaction appropriées sont O'11.r611' par la présence d'hydrogéné <t d'un catalyseur d'hydrogénation,
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comme le platine dans un diluant ou un solvant inerte comme
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l'4fthanol, et/ou lorsque R4 représente un radical alkyle dans le
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composé carbonylé de départe dans un excès de et oompood oarbonylé, ; ou bien celles ereeea par la présence d'un borohydrure aloalia, 0011- ; me le borohydrure de sodium dans un diluant ou un solvant inerte, ooome le mdthanol aqueux, et/ou dans un excès du compote carbonylé de départ.
Il va de soi qu'il faut recourir à des conditions de
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réduction appropriées, par exemple celles ornées par la présence
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du borohydrure de sodîump lorsque Ruz représente un radical alk4nrl.
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qu'on ne désire pas réduire en radical alkyle correspondant au cours du procédé.
Il convient de noter que les dérivés aminés cités peuvent
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être formés in situe par exemple par réduction de l'a-d1alooétone, de J#o.axidocètont; de l'a-hydroxyiminooétone, de l'Q-D1troo4ton., de l'a-nitroalcool, de la cyanhydrine ou du cyanure d'aoyle corres-
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pondant..
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation
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de ceux des composés homocycliques de l'invention et n vaut 2 suivant lequel on réduit un dérivé naphtalénique de foraulet
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ou Ri et R2 ont les significations qui leur ont été donnée* oi, dessus et le noyau naphta16n1cue peut porter un ou plusieurs aub. lU. tuant..uppll:menta1re..
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Cette dernière réduction peut être exécutée* par exemple,
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par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un eataly"
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gour au rhodium ou au palladium sur charbon. L'hydrogénation peut
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être exécutée dans un diluant ou un solvant inerte comme l'ethanol, Les dérivé. naphtaléniques de départ peuvent 'trI obte.
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nus que comme décrit dans le brevet belge n* 640312 du 22 novembre
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1963 par réaction d'un composé de formuler
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ot x a :
La signification qui lui t été donné 01-4."\18 et le noyau Daphta1'#qu. peut porter Un ou plusieurs substituants xupplABtMtai" reg# avec une saine de formule MUR 1 Etp 2 ou R 1 et ,,2 ont les wigni- fioations qui leur ont été donné oi-desiui, La réaction peut être accélérée ou achevée av<mtageu<eatent par chauffage* La présente invention a également pou1'1ob3 t' un procédé
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de préparation de ceux des composée homocycliques de l'invention
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ou ai représente un atome d'hydrogène, suivant lequel on hydrogénoly.
ase un composé de formule
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ou r et R2 ont les significations qui leur ont été donnée* ei-deaauw et le noyau hamooyaliqua ne peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires et Ruz reprisent* un radical hydrogduolysables
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Le radical benzyle ont un exemple de radical que peut
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représenter Bzz'. L'hYdroséno11" peut être exécutée par hydrogéna. tion catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palla- dium sur charbon. Bile peut être conduite dans un diluant ou un solvant inerte, comme lf éthanal.
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L'invention a encore pour objet un procédé de prépara- tion des esters suivant l'invention dans lequel on acyle les dé- rivée homocycliques correspondants* Ses agents d'acylation appropriés sont par exemple les
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halogénures ou anhydrides d'aaldes dérivant d'acides de formule fi3 C00H ou R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, comme l'anhydride acétique, le chlorure d'aeétyle ou le chlorure
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de bontoyles L'aarlation peut étre exécuté* dans un diluant ou un solvant qui, lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, out atantageu- ##ment l'ao1d. dont dérive 1#anhydride.
Coran* Indiqué 01-4e..ul, les 0011,084. holloo,011que. de l'invention sont Intéressante pour le traitement ou la prophylaxie
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des affections coronarienne .
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L'invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé horao010111ue de fo roui et
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pu Rl, ruz et n ont les significations qui leur ont été données el-dessus et le noyau ho=cyolîque peut porter un ou plusieurs subotituants supplémentaires, ou un ester correspondant ou un sel qui en dérive en mélange avec un diluant ou un véhicule pharu.ot\1- t1queltnt acceptables
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Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent âtre présentées sous forme de comprises, de capsules, de solutions aqueuses ou huileuses, de suspensions aqueuses ou huileuses,
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d'éaulsions, de solutions ou de suspension* aqueuses ou huileuses Injectables stériles ou de poudres dioportablose Des comprimés appropriés peuvent être préparés ta .'lan.
.tant le ou les constituants actifs arec des excipients pharma- asutlquss classiques, conte des diluants Inertes, tels que le car* bonate de oalC1u., le phosphate de calo1u# ou le lactose, des
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agents de désagrégation, comme l'amidon de mais ou l'acide titi*
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nique, des tt&nts, Co=# l'amidon, la gélatine ou le 8Mo1111' d'aoa- oia, des lubrifiants conte le stéarate de 8&cn,.1ua, l'acide stéari.
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que ou le talc* De tels comprises peuvent être enrobés de façon connue pour retarder la désagrégation dans l'estomac et assurer
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ainsi longtemps leur action.
Les suspensions aqueuses, les Pulsions, les solutions et suspensions huileuses de l'invention contiennent en général un agent édulcorant comme le glycérol, le dextrose ou le saccharose et un agent aromatisant comme la vanilline ou l'extrait d'orange, qui leur confèrent une saveur agréable.
Les suspensions aqueuses suivant l'invention peuvent contenir également des agents de mise en suspension ou des agents épaississants comme la carboxyméthylcel- lulose sodique, des agents mouillants comme des produits de con- densation d'alcool. gras avec l'oxyde d'éthylène et des agents de conservation cornue le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle,,
Les émulsions suivant l'invention peuvent contenir le ou les constituants actifs en solution dans une huile végétale ou animale comme l'huile d'arachide ou l'huile de foie de morue et elles peuvent contenir également des agents édulcorants et des agents aromatisants, qui sont avantageusement des huiles essentiel* les.
Ces émulsions peuvent contenir également des agents émulsion- nants et des agents dispersants comme de la lécithine de soya, du monooléste de polyéthylène sorbitan, de la goum* d'acacia, de la gomme adragante ou de la caséine et des agents de conservation comme le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ainsi que des anti- oxydants comme le gallate de propyle.
Les solutions huileuses suivant l'invention peuvent contenir également le ou les constituants actifs en solution dans une huile végétale ou animale et elles peuvent contenir éventuel- lement des agents aromatisants pour masquer leur saveur et facili- ter leur administration par voit orale. De telles solutions huileu- ses sont avantageusement présentées dans des capsules en gélatine molle.
Les solutions huileuses peuvent contenir également des agents édulcorants comme du sucre à glacer, auquel cas la phase huileuse peut contenir, en outre, un agent de mise en suspension comme la cire d'abeille qui assure la conservation de ses propriétés de ra-
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dispersion.
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Les eoapositiens à ultage oral représentées sous tome de capsules de gélatine peuvent consister en capsules contenant
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le ou les constituants actifs seuls ou en m'élan,. avec darri di- luants inertes, comme le lactose ou le sorbitol.
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Les suspensions aqueuses Injectables otdrilati suivant l'invention peuvent contenir un agent de mine en suspension ou un agent épaississant comme la carboxynéthyloellulose sodique et un
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agent mouillant ou dispersant, par exemple un oondenwat de phénol et d'oxyde d'éthylène comme le produit de condensation de l'oetyl'-
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crésol avec environ 8 à 10 proportions moléculaires d'oxyde d'ethylène.
Les solutions huileuses injectables stériles suivant l'in- vention peuvent être préparées en partant d'une huile injectable non toxique comme l'huile d'arachide ou l'olée.te d'éthyle, et
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elles peuvent contenir, en outre, des agents de 111t1oat10n comme le stéarate d'aluminium retardant l'absorption dans l'organisme* Ces préparations injectables huileuses ou aqueuses peuvent contenir
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des agents de conservation comme le jï-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou le ohlorobutancle
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids, EXEMPLE 1. -
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Un mélange de 13 parties de loh,oro..3ij6,Tj8ttrx :
hydro-n-naphtoxy)-2-propanol et de 8 parties d'18o,roP71nt est chauffé au r eflux pendant 10 heures, Le mélange de réaction est
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refroidi et additionné de 50 parties d'eau. Le mélange est aoidi fin à l'aide d'acide chlorhydrique z1 et lavé deux fois avec 20 parties d'éther* La phase aqueuse est décolorée à l'aide de char-
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bon et puis versée sur un mélange de glace et de solution d'h7drp- xyde de sodium 41* Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éther de pétrole (?.ex. 80-100*C), On obtient ainsi le .-,sopropylumina-t5,6,7,8-ttrahydro-1-naphtoxy)-2- propanol. '.'. 85*C (chlorhydrate! P.F. 158-159*C)l
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Le t-dhloro-,iâb,',t titrahydro-1-raphtoac) .
propanol de départ peut ttre obtenu de la façon suivantes On aélange de 8 parties de ,b,';,6tdtrahydrowl-napht4li de 22 parties d'éplchlorhydfine et de 0,12 partie de pipéridine est chauffa à 100*C pendant 6 heures. La pipéridine et l'excès d"pichlorhydr1qe sont chassés par évaporation sous pression
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réduite et le résidu est soumis à une distillation fractionnée sous
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vide pour donner le 1-ehloro-3-(5,,6..7,,$-têtrahydro-1-naphtoxy)-2. propanol, P.Eb. 1.0-ll9'C/0,0 mm Hg. 17 1,5500.
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On chauffe ensuite au reflux pendant 10 heures 4 parties
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de l-chloro-3-(5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol et 9 par-
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ties de s-butylamine. L'excès de s-butylamine est chasse par évaporation sous pression réduite. Le résidu est recristallisé
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dans l'éther de pétrole (P.Eb. 40-b0 C). Il consiste en 1-s-butyl- an,no-3-(,br?y-tdtrahydro-l.naphtoxyj--propanoi,, Pu?, 6860, On dissout 2, parties de la base dans 15 parties de méthanol et on
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ajoute 1 partie d'acide ohlorhydrique concentre, puis on évapore
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la solution à siocité. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l-s-butylattino-3- (5,6|7 8 tétrahydro-l naphtoxy) 2-propûnol> Pu'. 135*0.
JD;:1pLE '.1:'
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Le procédé décrit dans l'exemple 2 est répété, mais en
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remplaçant la s-butylamine par la n-hoxylaminea On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-n-hexylamino-3-(,b,7d-tEtrahydro-1-naphtoxr) 2-propanol 8.. 126*0, JBSMML:
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Le procédé décrit dans l'exemple 2 est séparé, mais en
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remplaçant la s-butylamine par la n-oety,amine. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-n-octylamino-3- (5,6,7, 8-te$trahydro-l-naphtoxy)- 2-propanol p.r. 153'C.
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SXEHPLft ,5...
On Chauffe tnstmblt ru ret1ux pendent 10 beur", 1 par- tioo de iahioro(iindanyloxy2propanol et 8 partit* d'I.0Pro.
P11aa1nt. Le mélange est évaporé tous pression réduite et le résio du est recristallisé dans l'4th.r de pétrole (?.Zb. 80-10000) pour donner du 1.1.oproP71am1no.'.(4-1nd0X7)-2.propanol, P. y. l0âC. La bas# est dissout* dans 3 partie de m6thuaol et additionnée de 0,3 partie d'acide chlorhydrique concentré, Puis la solution est ivhporé* 1 siccité# Le résidu est reor1.tall1., dan# l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l-(4'4ndMylo'y)'' 3-'iBopropylaNino*2-propanol p.r. 153*C.
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EXEMPLE 6.- On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures, 2 Par-
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ties de l-'ohl0ï'o-'3'-(9-indetnyloxy)''2-propanol et 8 parties d'iso- proP11a#Jnt. lit mélange est évaporé sous pression réduite et lt résidu est reor1.tal11.. dans l'éther de pétrole pi8br 60-SOOC)b On obtient ainsi la l-C,-1ndan,loX)-,-1IoproP11am1no-2-propeftol, P.,. d3'"C.
Le l-ohloro-3-(5-lnd*nyloxy)-2-propanol de départ peut Itrt préparé de la façon suivantes On chauffe ensemble à 100'C pendant 6 heures, 5 partie de 5-hydroxyindane, 18 parties d"p1chlorh7dr1ne et 0,1 partie de pipéridlne. L'excès dtipichlorhydrine est chassé par distillation et l'huile résiduelle est soumise à une distillation fractionnée sous pression réduite. La fraction bouillant à 12860 tous 0#3 an consiste essentiellement en 1-ohloro-3-(5-indamyloxy)-2-propancle J3RiP;' 11.: Un mélange de 2 parties de 1,poxy3i,i,'i,etétre hydro-1t.naphtoxy) -propane et de 8 parties de bonsylmine est ohaut- té à 100*C pendant 10 heures* L excès de benxylaatint est alors chassé par distillation tous pression réduit@ et Io résidu est recristallisé dans l'4thanol.
On obtient ainsi le l-bentylMtino-3-
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(5,6,7,8-titrIh7dro.l-naphto).2.propanol, p.!'. 95"C# La base est dissout* dans 5 parties de méthanol contenant 0,25 partit d'acide
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chlorhydrique concentré* La solution est évaporée à Biocité et le résidu est r.oristal11.' dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la chlorhydrate de , banxylamina(5r$ur8-ttrahrdralw naphtoxy)-2-propanol P.F. i6bC.
Le 1,2paxy3..(,b,7,8tctrahydro1-naphtaxy)..prapana de départpeut être préparé de la façon suivantes On ajoute 14 parties d'ép1ohlorhydr1ne . une solution agitée de 15 parties de ,&,'7,8-tétrahydra..1-naphtox et de 5 partie. d'hydroxyde de sodium doms 100 parties d'eau, puis on agite le
EMI14.3
mélange obtenu .rodant 15 heures à la température anbiante. La suspension huileuse formée est extraite deux fois par des fractions successives de 25 parties de chloroforme et les extraits ehlorofor-
EMI14.4
ralques combinés sont lavés avec 5 parties d'une solution aqueuse de l'acide acétique à 10% puis avec 10 parties d'eau. La solution
EMI14.5
ohloroformique cet séchde sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé.
Le résidu est soumis à la distillation fractionnée sous vide pour donner le l,a paxy3-(,b,'r8-t6trahydro* 1-naphtoxy)-propane P.Eb. 136*0/0,15 mm.
EXEMPLE 8.-
EMI14.6
On dissout 5 2 parties de l-isopropylamlno-3"(l-naphto-' xy)-2-propanol dans 32 parties d'éthanol, on ajoute 0,5 partie d'un catalyseur à 5% de rhodium sur charbon et on agit* la sus- pension obtenue en atmosphère d'hydrogène sous une pression de 145 atmosphères à 132*0 pendant 7 heures* Le mélange est alors refroidi et filtré et le filtrat est évapore.
Le résidu est récris*
EMI14.7
tallisé dans l'éther de pétrole (prb. é8-8aCj pour donner le 1iaaproprlaai.naw (,b,',8.ttrabyàra 1*naphtaxr) *prapanoi .1'r 851,cl UJ!2.U'LE 9.:- On chauffe ensemble pendant 10 heures à 100*0 dans un récipient scellé 4 parties de 1-aàa,ara3-(,6'l8*ttrahrdra-i-
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naphtoxt)¯2prapaaal et 4 partie d'ét.h)'J.lII1in.. L#exobo dtithyl- anine est chats$ par évaporation et le résidu est reoristallisé i dans l'éther de pétrole (P. Eb. 60-80*0). On obtient ainsi le , ë thy,amino3- ( , 6r? têtrahydro1 naphtoxy) -propbnol P. F, 88*C. p.r.
De façon analogue, en remplaçant l'éthylamine par l'adnt
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appropriée, on obtient les composés indiqués ci-après* Les chlorhydrates et oxalates sont obtenus en dissolvant la baie dans l'éther et en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique
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ou oxalique$ puis en filtrant le mélange obtenu et en reoriatal- ;
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lisant le résidu solide*
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le 1-n-propyZamminn 3trd,?,dwtétrahydro¯1-nephtoxy)-2.propanoli P.F. 100-101*0, (reoristalliaé dans l'hexane), le chlorhydrate de 1-(9,-ch,orophnyl-l,l..dimthylpropy,amino)9¯ (fbr?8..ttrahydrow,-naphtoxy)-.propanol Pu'. 156-1580 (reor1.tal-: lise dans un mélange d'ethanol et d'acétate dbéthylej la 3,¯ah.arophnyl¯ll-d,méthylpropylatnine de départ peut tire ;
préparée par un procédé semblable à celui permettant d'obtenir la l,l diméthyl-3 phénylpropyl aminé), l'oxalate acide de 1,¯( n-propoxythylenaino). (,r?rg.t3trehydro1- naphtoxy)-2-propanol P.F. 264"265'C (recristallisé dans l'ethanol), le chlorhydrate de ,-lwmdthyl..3-phnylpropylamino),..(56',at6t'a hydro-l-naphtoxy)-2-propanol, 1.F 14'-146.0 (rocristaillid dans un mélange d'éther de pétrole (P.Eb. 80-100*C) et d'éthanol, le chlorhydrate de l-(2 éthylhexylamino)-3 (5,6,7,8-tétrahydro-i naphtoxy)-2-propanol Pu'. 114-xl C (recristallisé dans un mélange
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d'éther de pétrole (P.Eb. 60*80*C) et d'acétate d'éthyle)
EMI15.7
le 1-allylamino-3-(5#607p$-tétrahydro-1-naphtoxy)-2-propabol, Port 69-710C {recristalli" dans l'éther de pétrole (P.Eb.4.a-60'Cj,f
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et
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l'oxalate acide J.
(-hydroxy..sxld,mthylthy,am,no).(6,?,d. tétrahydro-1-naphtoxy).2.propanol# p.'. C,02C (reoriatalliaé
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dans le méthanol aqueux),
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I.' .0 r Le procédé de l'exemple 2 est répété mais en rempla-
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gant la l.but71a1l1ne par la n-butylamine, On obtient ainsi le chlorhydrate de l-n-butylamlno.3- (56,7, 8-tétrahydro-l-naphtoxy)- 2-propanol F.F. 12000, Ils - On ajoute 1,, partie le b7,tétrahydro..lnephtol à une solution de 0,46 partie de sodium dans 20 portion d'éthancl,
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Le mélange obtenu est additionne de 2,24 parties de 1(n,banayl ,ieopropylamino)3eh,oro-propanoi. Le mélange est alors chauffé à 10000 pendant 10 heures dans un récipient scellé, Le coin- tenu du récipient est évaporé nous pression réduite.
De l'acide chlorhydrique à 10% est ajouté au résidu et le mélange est lavé deux foie avec de fractions de 10 parties d'éther. La solution aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et le mélange obtenu est extrait deux fois à l'aide de fractions de 10 parties d'éther. Les extraits éthérés combinés sont évaporés. Le résidu est additionné de 2 parties d'une solution saturée d'acide picrique dans l'éthanol. Le mélange est filtré et le résidu solide est agité avec un mélange de 7 parties de solution ammoniacale (densité 0,88) de 7 parties d'eau et de 20 parties d'acétate d'éthyle. Les phases du mélange sont séparées et conservées.
La couche aqueuse est extraite deux fois à l'aide de fractions de 20 parties d'acétate d'éthyle et les extraits dans l'acétate d'éthyle sont réunis et sèches sur du sulfate de magnésium
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anhydre. Le solvant est chassé pour obtenir le 1-(U-bonzyl-1-loo- p rapylami,no) w3.
( i b' 'r ..ttrahydroi.naphtoxy) ..propai101 J},:!11PJ;,E. las- Un mélange de 0,75 partie de 1-<.rt-b,nlyl-1t4SoproP11amina).3-(56,7,tétrahydro-1riaphtoxr-2-propanol, de 30 parties d'éthanol, de 0,3 partie d'une solution d'acide chlorhydrique étha. nolique saturée et de 0,3 partie d'un catalyseur a 5% de palladium
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sur charbon est Agité en atmosphère d'hydrogène ou* la pression
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atnosphérique à la température ambiante pendant 20 Minutes.
Le 40 lange est filtre et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est additionné de 1 partie d'un* solution d'y droxyde de sodium ION* le mélange obtenu est extrait deux fois à l'aide de fractions de 10 parties d'éther et les extraits cota binés sont évaporés à siccité* Le résidu solide est recristallisé
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dans l'éther de pétrole (P.Ebo 40-60C). On obtient ainsi le .-iaapropylinn--(5,b,',8tétrahydro-1nephtoxy)-2propanot, P. F. 85 C.
EMI17.3
EXt-XpLB 13fr On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures 3 par- ties de l-chloro-3-(5#6,7,8-tétrahydro-2-naphtoxy)-2-propanol et 12 parties dplsopropylamine. Le mélange est évaporé à siccité et le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (P.Eb. 80- 100'C). On obtient ainsi le l''isopropylM:ino-'3-(6,7,8''tatrâhydro" 2-naphtoxy)-2-propanol P*?* 83.C.
Le 1-ahloro-(5,6,Td-tdtrahydro--nnphtaxy)..g-propanal de départ peut être préparé de la façon suivantes
On chauffe ensemble au reflux pendant 6 heures 14 par-
EMI17.4
tien de 5r',gtdtrahydro.2-nephtol, 50 parties d"pichlorh1dr1nt et 0,,25 partie de pipéridine. L'excès d'&pichlorh,dr1a8 est élusse par évaporation et le résidu est soumis à une distillation fraction- née sous pression réduite. On obtient ainsi le l-ahloro.,(5,5,7,8 tétrahydro-2-naphtoxy)-2-propanol P.1b, ll3*ClOpO5 mm.
XlPL 14.
Un mélange de 1 partie de l-amino-3-(l-naphtoxy)-2- propanol, de 50 parties d'dthanol et de ars partie d'un cataly- seur à 5% de rhodium sur charbon est agité en atmosphère d'hydro- gène sous une pression de 130 atmosphères à 130*0 pendant 7 heures.
La mélange est refroidi et filtre et le filtrat est évaporé à
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61cCité sous pression réduite. Le résidu est r.cr1.tall11' dans
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le eyclohexane pour donner le l.amino.(5,b,7,Qtétrahydro1 naphtoxy)-2 propMîol, P. y. l16 C.
Le procédé ci-dessus est répété mais l'hydrogénation est exécutée à 90 C ou bien en remplaçant le catalyseur à 5% de rhodium sur charbon par un catalyseur à 5% de palladium sur charbon
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on obtient de ràbue le 1.am1no.,.(,6,7,8.ttrahYdro-l-naphtoxY).2. propanol, p.r. 125-126*Ct EXEMPLE 15. Un mélange de 0,2 partie de 1amino-3(56"',8ttrahydro 1-rrephtory)2.propanoi, de 10 parties d'acétone et de 0,05 partie d'oxyde de platine est agité en atmosphère d'hydrogène sous la pression atmosphérique à la température ambiante pendant 18 heures* Le mélange est filtré, le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole
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(P.Eb. 60-80.0) pour donner le l-isopropylamino-3-(5,6,7,8- tétrahydro-l-naphtoxy)-2-propanol, P.F. 85 C.
BXffitPLf! ,- Un mélange de 0,7 partie de 1-loopropyluino-3-(5p6p7#8- tétrahydro-l naphtoxy)-2-propanol et de 6 parties de chlore d'acétyle est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi et additionné de 50 parties d'éther. Le mélange est fil- tré et le résidu solide est lavé avec de l'éther puis recristallisé
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dans le benzène. On obtient ainsi l'acétate de 1iaapropylfzminom thyl-2 (5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate. P.F. 14600.
'F 17".- On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures 2 parties de i-ahâoro-3(!chlora..5,6,7,8ttrehydro,naphtox%).2prapanal et 8 parties d'isopropylsadne. La solution est évaporée à siccité et le résidu est recristallisé dans l'éthanol aqueux A 0;.
On obtient ainsi le 1(4ehlara5,6,?,8wttrahydra1. napbtocy) 3-isopropylamino-2-propenol, P.F. 95 C.
Le 1-ehloro-3-(4-ehloro-5#6,,7#8-tétrahydro-1-naphtoxy).
2-propanol de départ peut être préparé de la façon suivante!
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On chauffe à 100 C pendant 5 heurta, 2,5 parties de
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4.chloro-5,6,7#8-tétrahydro-1-naphtol avec 9 parties d'épichlor- hydrine et 0,1 partie de pipéridine. Le mélange obtenu est soumisà la distillation fractionnée sous vide pour donner le
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x.chloro.3(4ahlara-5,6,'1,d-tétrahydro.l,-naphto)2wpropunol, P.
Eb. 32*0/0,7 mmj Â.i's 75004 jfffiffPLE 18.- On mélange de 50 partie* de 1iaaprapyiamiro3-56,T, ; ttrahydra..lnaphtcxy).2.prapanai,, de 125 parties d'amidon de nais, de 270 parties de phosphate de calcium et de 1 partie de stéarate de magnésium est comprimé et le mélange est concassa en granules par passage au tamis à mailles de 1 mm. Les granules obtenus sont pressés en comprimés de la façon habituelle. On obtient ainsi les comprimés convenant pour l'administration à des fins thérapeutiques.
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On remplace le 1iaaprapylcneirra3(5,6j7,gttrahydro 1naphtacy) 2.propanal par le chlorhydrate de l-s-butylamino-3- (5,b,7,dttra.hydra..l-naphtacy)- prapanax, par le chlorhydrate de ,.(.,ndanyïoyrjw3raprapy,amino-propuna,, par le 1-(3* indanyloy)i*apropylamina 2 prapanvl, par le chlorhydrate de i,..(1-méthyl-3-phcnylprapylaminaj--(5,6rT,8ttrahydra..lnephtacy) 2"propttnolt par le ,a.,yinmina.3(5l6,'i,8ttruhydra1-ngphtoxyj 2-propanol ou par le l-isopropylamino 3-(5 6,7,8-tétrahydro-2- naphtoxy)-2 propunol, pour obtenir de même des comprimés convenant pour l'administration à des fins thérapeutiques.,
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IJCEMPtF. lft.? Une solution de 1 partie de chlorhydrate de 1-isopropyl- amina3-(5,6,,7,8ti trahydral..naphtax:y).:
propanol dans 100 parties d'eau distille est introduite dans des ampoules,, Les ampoules sont scellées et chauffées à 115*C pendant 30 minutes. On obtient ainsi des ampoules contenant une solution aqueuse stérile convenant
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pour l*ad;tdni3tration parentérale à des fins thérapeutiques*
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Homocyclic compounds.
The present invention relates to new homocyclic compounds and more particularly of new merit * of tetrahydronphthalene and indans which have a blot, β-adrenergic activity and which are therefore of interest for the treatment or prophylaxis of coronary diseases.
The subject of the invention is homicyclic compounds of formula:
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where ai represents a whole 4'11141'01'0 'or an alkyl or aralql radical. and fi8 represents a hydrogen atom or an alkyl, 0101o & .1 \ ql., ldny, rr or aralkyl radical optionally nb.t1 tul, a is 1 or 2 and the homocyclic ring optionally carries one or more substituents * 8upplÚt11enta1r .. , held! that their esters and the solos which derive from them mela with the exclusion of 1-methylamino- and .d, athylino-3-C56,? ytbtrahydro2nephtaxy 2prapenala, and their # * le, It goes from you only by oompo "1 homocyolîques is also understood to mean their possible 8tr6018or .. and their mixed. When RI represents an alkyl radical, it can be for example, a -'1k11é radical of 10 carbon atoms to NMcials such as the methyl or itopropyl radical.
When R 1 represents an aralkyl radical it can be, for example, an aralkyl radical of 15 carbon atoms at most, for example the benzyl radical # a 2 representing an alkyl radical can be for example an alkyl radical of 10 carbon atoms at 11 x .1.rawt, such as the ethyl, n-propyl, loopropylop n-butyl,.-T71e, n-hlxyll, n ootyle or 2.'thylhexrlt radical, R2 representing a substituted alkyl radical can be, for example, an alkyl radical of 10 carbon atoms at uax1aua bearing one or more hydroxy radicals
EMI2.2
or alkoxy ,, such as alkoxy radicals of 5 carbon atoms at
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meximuue like the n-propoxy radical.
When Ru represents an optionally substituted rralkyl radical, it can $ too much, for example, an aralkyl radical of 13 carbon atoms at the possible maximum *
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ment substituted, for example, by one or more halogen atoms
EMI2.5
such as chlorine atoms. Consequently, when R2 represents a substituted alkyl radical or a substituted or unsubstituted aralkyl radical, it may in particular be a 2-hydroxr-1,1d thy ethyl, 2-n-propoxyethyl, benzyl, 1-.eth11 -, - radical. pht! n, .lproP11e, 1, .diathy, 3-phenyxpropyl or 3-, g-ohlorophenyl * lgl-dlmethylpropyl R2 representing an o7cloalle radical can 'tri, for example, a
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EMI3.1
ayoloalkyla radical of 10 carbon atoms at most orme the 01cloheXfle radical.
when R2 represents an alk'1111 'radical, It
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can $ too for example, an alkenyl radical of 10 atoms of oarbo-
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not to the maximum, like the radical 811711.
EMI3.4
Substitutes! any additional that may
EMI3.5
carrying the homooyolic nucleus of the compounds of the invention are by
EMI3.6
example ..
or more halogen atoms, for example chlorine or
EMI3.7
bromine, or hydroxy alkyl or alkoxy radicals of at most carbon atoms, for example methyl, ethyl, methoxy or ethoxy
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Suitable esters of these homocyclic compounds
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are for example the g-osters derived from an acid of formula R.COOH, where R3 represents an alkyl, alkenyl or aryl radical
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optionally substituted, for example an alkyl or alkenyl radical with a maximum of 20 carbon atoms, such as the methyl radical,
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n-pentadecyl, n-heptadecyl or n-haptadéca-8-enyl or a radical
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aryl with a maximum of 10 carbon atoms such as the phenyl radical, as well as their salts.
Specific compounds forming the subject of the invention
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are, for example 1 -isopropylamlno-3- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy) 2-propanol, ls-butylamlno-3- (5,6,7> 8-tetrahydro-l- naphthoxy) -2-'propanolj, 1 n-hexy.nmina - (, b, '1, g-t6trahydro 1-naphthoxy) -2-propanolj ln-ootylamino-3- (5,6,7,8 tdtr & hydro-1-naphthoxy) .2.propanol, 1- (4-1ndanyloxy) -'- 1, oPropylam1nO-2-propanol, x- (5indanyloxyj3-iopropylam, no2.prapanol,.
l-Benzylamino 3- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy) -2 propanol, 1 thylaal.no 3 (, 6i7,8t6trahydrOwl-naphtaay) -xprapanol, 1-ri-propyi, am, na-3 - ('6,?', d-tdtrrhydro-1-naphthoxr) -propanal, x- (3-, eh, o rophnyl. 1, l dimethylpropyl Amina) 3 (5, 6, 7 d tetruhrdra l- naphthoxy) -2-prop ", '101, le. (- npxapoxyethyluaina) .. (S, b, 7ig tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propanolp le x (1m6thyl phrry, propylaal, no) -3- (5 , 6,7,8-ttrahydro-1-naphthoxy) -2-prop & nol, l- (2-ethyl-hexy.araino) .3-i5y, ', rd-tGtrahydra1-nsphtoxr) 2-propanol, le, ayclohexyl rraino. 3 (5 r 6r 7, 8 t trahydro 1-naphthoty) 2 prapanoi,
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1-rr7.lylacaino3- (rb,?, d.étrahrdro-ïasphthoxy) - propanol, 1hydrox ,, y-11-dintéthrléthrlaraa.no) - (5, b,? 'gtbtrahardro-1 naphthoxy) 2 prapanol, ln-butylamlno-3- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy) -2-propanol, 1 (benzyl-i, eopropy.am.tno) - (5, b, 7,
tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol, 1-isopropylamino-3- (, 6y7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) 2-propano, 1-amine-! (5 # 6 # 7 # 8-tètrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol 1-isopropyleminomethyl-2- acetate (5 # 6p7, # $ - titrahydro-1-paphtoxy) ethyl and 1- isopr4pylamino-3 .. (t, -chl, oro-5, b, 7, gttrahydro-1, -naphthoxy) -2-propanol, and their salts, and among these compounds, those which are particularly interesting are 1-isopropyl , amina-3- (r, 678 tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol, ls-butylamlno-3- (5,6,7,8-tdtrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol, 1- (4-indanyloxy) .3-loopropyb euaino-2-propanol, l- (5-lndanyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol # .- (1-nôthrl-3-phnylpropylamino) - (5, b , 7,8-tatrahydro-1 naphthoxy) -2-propanol, 7.-ellylamino-3 (5,6,?, 8-tetrahydro-1 ..
naphthoxy) -2-propanol and 1-isopropylamino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) -2-propanol, as well as their salts.
As examples of suitable salts of the homocyclic compounds of the invention there may be mentioned the acid addition salts, for example of inorganic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulphates or of organic acids such as oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates,
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benzoates, naphthoates, R-Bcétoxybenzoato8, adipates, maleates or 1, .- methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoates) or salts of synthetic acidic resins such as sulfonated polystyrenes such as eo-lCarb 225. Salts Relatively insoluble, for example, the., 1'-methyl, ne-bis- (2-hydrory-3.naphthoates) offer the advantage of ensuring high concentrations of the drug in the blood for a long time.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the homocyclic compounds of the invention according to which a halogen compound of formula!
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or X represents a halogen asset # n has the meaning given to it above and the hoaooyoliqut nucleus may carry a or p'Iu1wr. substituents <uppl6 ntalro <, with a * mine dt torah1 NHR1R2, where R1 and R2 have the ilgnifioatlona given to them above, X may represent, for example, an ataae of chlorine or bromine.
The reaction below can be accelerated before <mt <<< u aKtnt
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or completed by heating *
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A further subject of the invention is a process for preparing. tion of 008po.é. honocyclics of the invention in which one reacts a dpoxide of formula.
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EMI5.6
or na the meaning which reads it given above and the nucleus h08001011q.ue can carry one or more substitutents * suppli- atntairts, with a mine of the form JlHRla2, pu RI and the have the meanings given to them o1-d "IUI, C 0 process can be carried out in the presence of diluent 4'oa or a solvent # such as ethanol, and can be accelerated or increased.
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by heating *
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The subject of the invention is thus a process for the preparation of the compounds bo # oo1011qu ..
of the Mitant invention which is
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causes a compound of formula to react
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or n the meaning given to it * above and the nojrau
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bo.oo, o1iq. Rather carry one or more 'uppl61ent substituents. 1- 2 "'," te = tormle compound
EMI6.2
EMI6.3
or B'i R2 and X have the meanings given to them
EMI6.4
above.
EMI6.5
The reaction involving a halogenopropanolatin
EMI6.6
can be carried out advantageously in the presence of an acceptor agent
EMI6.7
acid or alternatively an alkali compound of the tetrahy- derivative
EMI6.8
dronaphthol or indanol, such as sodium or potassium compote, can be used as the starting compound.
EMI6.9
The invention also relates to a process for the preparation of those of the homocyclic compounds of the invention or represented. represents a hydrogen atom and R represents a radical of formula -oj3rt4R5 # where a4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and R3 represents an alk11e, al²6n11 radical. or tralkyl optionally substituted, or else where R and 85 form with the neighboring carbon atom an ayc.oal, kyir radical, according to which one reacts
EMI6.10
under reducing conditions an amino compound of formula!
EMI6.11
EMI6.12
where n has the lignification given to it above and the hoatoeyelic nucleus can carry one or more substituents! addition. silent "or a d <aelt, with an oarbonyl ocmpose of tor # ul.
14.co.a 'where R4 and R5 have the meanings given to them
EMI6.13
above.
EMI6.14
Suitable reaction conditions are O'11.r611 'by the presence of hydrogen <t of a hydrogenation catalyst,
EMI6.15
such as platinum in a diluent or inert solvent such as
EMI6.16
4fthanol, and / or when R4 represents an alkyl radical in the
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carbonyl compound of departure in an excess of and oarbonylated oompood,; or those ereeea by the presence of a borohydride aloalia, 0011-; me sodium borohydride in an inert diluent or solvent, oooms aqueous methanol, and / or in an excess of the starting carbonyl compote.
It goes without saying that we must resort to conditions of
EMI7.2
appropriate reduction, for example those adorned by the presence
EMI7.3
sodium borohydride when Ruz represents an alk4nrl radical.
EMI7.4
that it is not desired to reduce to the corresponding alkyl radical during the process.
It should be noted that the amino derivatives mentioned can
EMI7.5
be formed in situ, for example by reduction of α-d1alooetone, J # o.axidocetont; α-hydroxyiminooetone, Q-D1troo4ton., α-nitroalcohol, cyanohydrin or aoyl cyanide corresponding
EMI7.6
laying ..
A further subject of the invention is a process for the preparation
EMI7.7
of those of the homocyclic compounds of the invention and n is 2 according to which a naphthalene derivative of foraulet is reduced
EMI7.8
EMI7.9
or R1 and R2 have the meanings given to them * oi, above and the naphtha16n1cue nucleus can carry one or more aub. read. killing..uppll: menta1re ..
EMI7.10
This last reduction can be performed * for example,
EMI7.11
by catalytic hydrogenation, for example in the presence of an eataly "
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gour in rhodium or palladium on charcoal. Hydrogenation can
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be carried out in a diluent or an inert solvent such as ethanol, Derivatives. Starting naphthalenics can be obtained.
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naked only as described in Belgian patent n * 640312 of November 22
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1963 by reaction of a compound to formulate
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ot x a:
The meaning given to it is 01-4. "\ 18 and the ring Daphta1 '# which can carry One or more substituents xupplABtMtai" reg # with a healthy one of formula MUR 1 Etp 2 or R 1 and ,, 2 have the The reaction can be accelerated or terminated beforehand by heating. The present invention also has the potential of a process.
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for the preparation of those of the homocyclic compounds of the invention
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or a1 represents a hydrogen atom, depending on which one is hydrogenoly.
ase a compound of formula
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where r and R2 have the meanings given to them * ei-deaauw and the hamooyaliqua nucleus cannot carry one or more additional substituents and Ruz repeats * a hydrogduolyzable radical
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The benzyl radical have an example of a radical that can
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represent Bzz '. Hydrogenation can be carried out by catalytic hydrogenation, for example in the presence of a palladium-on-carbon catalyst. Bile can be carried out in an inert diluent or solvent, such as ethanal.
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A further subject of the invention is a process for the preparation of the esters according to the invention in which the corresponding homocyclic derivatives are acylated. Its suitable acylating agents are, for example,
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halides or anhydrides of aldes derived from acids of formula fi3 C00H or R has the meaning given to it above, such as acetic anhydride, acetyl chloride or chloride
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Bontoyls The arlation can be carried out in a diluent or solvent which, when an acid anhydride is used, most advantageously is ao1d. from which 1 # anhydride is derived.
Koran * Indicated 01-4e..ul, the 0011,084. holloo, 011que. of the invention are of interest for the treatment or prophylaxis
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coronary heart disease.
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A subject of the invention is therefore also pharmaceutical compositions comprising at least one horao010111ue compound of fo roui and
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pu Rl, ruz and n have the meanings given to them el above and the ho = cyolic nucleus can carry one or more additional subotituents, or a corresponding ester or a salt derived from it in admixture with a diluent or a pharu vehicle .ot \ 1- t1queltnt acceptable
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The pharmaceutical compositions of the invention can be presented in the form of inclusions, capsules, aqueous or oily solutions, aqueous or oily suspensions,
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Injectable sterile aqueous or oily eaulsions, solutions or suspension * or dioportablose powders Suitable tablets can be prepared.
.Being the active constituent (s) with conventional pharma-asutlquss excipients, tale of inert diluents, such as oalClu car * bonate, calo1u phosphate or lactose,
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disintegrating agents, such as corn starch or titi * acid
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Co = # starch, gelatin or 8Mo1111 'of aoaoa, lubricants containing 8% stearate, .1ua stearate.
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that or talc * Such included can be coated in a known manner to delay disintegration in the stomach and ensure
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thus long their action.
The aqueous suspensions, the Pulses, the solutions and oily suspensions of the invention generally contain a sweetening agent such as glycerol, dextrose or sucrose and a flavoring agent such as vanillin or orange extract, which give them a pleasant flavor.
The aqueous suspensions according to the invention may also contain suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as alcohol condensates. fatty with ethylene oxide and retort preservatives methyl or propyl p-hydroxybenzoate ,,
The emulsions according to the invention can contain the active component (s) in solution in a vegetable or animal oil such as peanut oil or cod liver oil and they can also contain sweetening agents and flavoring agents, which are advantageously essential oils.
These emulsions may also contain emulsifying and dispersing agents such as soy lecithin, polyethylene sorbitan monoolest, acacia gum *, tragacanth or casein and preservatives such as Methyl or propyl p-hydroxybenzoate as well as anti-oxidants such as propyl gallate.
The oily solutions according to the invention can also contain the active component (s) in solution in a vegetable or animal oil and they can optionally contain flavoring agents to mask their flavor and facilitate their oral administration. Such oily solutions are advantageously presented in soft gelatin capsules.
The oily solutions may also contain sweetening agents such as icing sugar, in which case the oily phase may additionally contain a suspending agent such as beeswax which ensures the retention of its flavoring properties.
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dispersion.
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The oral eoapositians represented as gelatin capsules may consist of capsules containing
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the active constituent (s), alone or in motion ,. with inert diluents, such as lactose or sorbitol.
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The injectable aqueous suspensions otdrilati according to the invention may contain a suspending agent or a thickening agent such as sodium carboxynethyloellulose and a
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wetting or dispersing agent, for example an oondenwat of phenol and ethylene oxide as the condensation product of oetyl'-
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cresol with about 8 to 10 molecular proportions of ethylene oxide.
The sterile injectable oily solutions according to the invention can be prepared starting from a non-toxic injectable oil such as peanut oil or ethyl olea, and
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they can also contain agents of 111t1oat10n such as aluminum stearate delaying absorption in the body * These oily or aqueous injectable preparations may contain
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preservatives such as methyl or propyl j-hydroxybenzoate or ohlorobutancle
The invention is illustrated without being limited by the following examples in which parts are by weight, EXAMPLE 1. -
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A mixture of 13 parts of loh, oro..3ij6, Tj8ttrx:
hydro-n-naphthoxy) -2-propanol and 8 parts of 18o, roP71nt is heated at reflux for 10 hours, the reaction mixture is
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cooled and added with 50 parts of water. The mixture is aoidi fine with hydrochloric acid z1 and washed twice with 20 parts of ether * The aqueous phase is decolorized with char-
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good and then poured onto a mixture of ice and sodium hydrogen hydroxide solution 41 * The mixture is filtered and the solid residue is recrystallized from petroleum ether (? .ex. 80-100 ° C). thus obtains .-, sopropylumina-t5,6,7,8-ttrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol. '.'. 85 * C (hydrochloride! M.p. 158-159 * C) l
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T-dhloro-, iâb, ', t titrahydro-1-raphtoac).
The starting propanol can be obtained as follows. A mixture of 8 parts of, b, ';, 6tdtrahydrowl-naphth4li, 22 parts of eplchlorhydfine and 0.12 part of piperidine is heated at 100 ° C for 6 hours. The piperidine and the excess of pichlorhydr1qe are removed by evaporation under pressure.
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reduced and the residue is subjected to fractional distillation under
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empty to give 1-ehloro-3- (5,, 6..7 ,, $ - tetrahydro-1-naphthoxy) -2. propanol, P.Eb. 1.0-119 ° C / 0.0 mm Hg. 17 1.5500.
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Then heated under reflux for 10 hours 4 parts
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1-chloro-3- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol and 9 par-
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ties of s-butylamine. The excess of s-butylamine is removed by evaporation under reduced pressure. The residue is recrystallized
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in petroleum ether (P.Eb. 40-b0 C). It consists of 1-s-butyl- an, no-3 - (, br? Y-tdtrahydro-l.naphthoxyj - propanoi ,, Pu ?, 6860, 2, parts of the base are dissolved in 15 parts of methanol and we
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add 1 part of concentrated hydrochloric acid, then evaporate
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the solution to siocity. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 1-s-butylattino-3- (5.6 | 78 tetrahydro-1 naphthoxy) 2-propunol> Pu 'hydrochloride. 135 * 0.
JD;: 1pLE '.1:'
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The process described in Example 2 is repeated, but in
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replacing s-butylamine with n-hoxylaminea This gives 1-n-hexylamino-3 - (, b, 7d-tEtrahydro-1-naphthoxr) 2-propanol 8 .. 126 * 0, JBSMML hydrochloride:
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The process described in Example 2 is separate, but in
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replacing s-butylamine with n-oety, amine. There is thus obtained 1-n-octylamino-3- (5,6,7,8-te $ trahydro-1-naphthoxy) - 2-propanol hydrochloride p.r. 153 ° C.
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SXEHPLft, 5 ...
We heat a whole lot of water for 10 beur ", 1 part of iahioro (indanyloxy2propanol and 8 parts of I.O.Pro).
P11aa1nt. The mixture is evaporated under all reduced pressure and the residue is recrystallized from 4 th.r of petroleum (? .Zb. 80-10000) to give 1.1.oproP71am1no. '. (4-1nd0X7) -2.propanol, P . y. l0âC. The stock # is dissolved * in 3 part of methyl alcohol and added with 0.3 part of concentrated hydrochloric acid, Then the solution is introduced * 1 dryness # The residue is reor1.tall1., In ethyl acetate for give 1- (4'4ndMylo'y) '' 3-'iBopropylaNino * 2-propanol hydrochloride pr 153 * C.
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EXAMPLE 6 - Heated together under reflux for 10 hours, 2 Par-
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parts of l-'ohl0'o-'3 '- (9-indetnyloxy)' '2-propanol and 8 parts of isoproP11a # Jnt. bed mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is reor1.tal11 .. in petroleum ether (pi8br 60-SOOC) b This gives the lC, -1ndan, loX) -, - 1IoproP11am1no-2-propeftol, P. ,. d3 '"C.
The starting 1-ohloro-3- (5-lnd * nyloxy) -2-propanol can be prepared as follows. Heated together at 100 ° C for 6 hours, 5 part of 5-hydroxyindane, 18 parts of p1chlorh7dr1ne and 0.1 part of piperidlne. The excess of the dipichlorohydrin is removed by distillation and the residual oil is subjected to fractional distillation under reduced pressure. The fraction boiling at 12860 all 0 # 3 years consists essentially of 1-ohloro-3- (5-indamyloxy) -2-propancle J3RiP; ' 11 .: A mixture of 2 parts of 1, poxy3i, i, 'i, etre hydro-1t.naphthoxy) -propane and 8 parts of bonsylmine is ohigh- ted at 100 * C for 10 hours * The excess of benxylaatint is then distilled off at all reduced pressure @ and the residue is recrystallized from ethanol.
This gives l-bentylMtino-3-
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(5,6,7,8-titrIh7dro.l-naphtho) .2.propanol, p.! '. 95 "C # The base is dissolved * in 5 parts of methanol containing 0.25 parts of acid
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hydrochloric acid concentrate * The solution is evaporated at Biocity and the residue is r.oristal11. in ethyl acetate. Banxylamina hydrochloride (5r $ ur8-ttrahrdralw naphthoxy) -2-propanol P.F. i6bC is thus obtained.
The starting 1,2paxy3 .. (, b, 7,8tctrahydro1-naphthaxy) .. prapana can be prepared as follows. 14 parts of ep1ohlorhydrin are added. a stirred solution of 15 parts of, &, '7,8-tetrahydra..1-naphthox and 5 part. of sodium hydroxide doms 100 parts of water, then the
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mixture obtained .rodant 15 hours at anbiante temperature. The oily suspension formed is extracted twice with successive fractions of 25 parts of chloroform and the extracts of chloroform.
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The combined alcohols are washed with 5 parts of a 10% aqueous solution of acetic acid and then with 10 parts of water. The solution
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ohloroformic this dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated.
The residue is subjected to fractional vacuum distillation to give l, a paxy3 - (, b, 'r8-t6trahydro * 1-naphthoxy) -propane P.Eb. 136 * 0 / 0.15 mm.
EXAMPLE 8.-
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2 parts of 1-isopropylamlno-3 "(1-naphtho-xy) -2-propanol are dissolved in 32 parts of ethanol, 0.5 part of a 5% rhodium-on-carbon catalyst is added and the mixture is added. The suspension obtained is stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 145 atmospheres at 132 ° 0 for 7 hours. The mixture is then cooled and filtered and the filtrate is evaporated.
The residue is rewritten *
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tallized in petroleum ether (prb. é8-8aCj to give 1iaaproprlaai.naw (, b, ', 8.ttrabyàra 1 * naphtaxr) * prapanoi .1'r 851, cl UJ! 2.U'LE 9. : - We heat together for 10 hours at 100 * 0 in a sealed container 4 parts of 1-aàa, ara3 - (, 6'l8 * ttrahrdra-i-
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naphthoxt) ¯2prapaaal and 4 part of et.h) 'J.lII1in .. The exobo dtithylanine is evaporated and the residue is reoristallized in petroleum ether (P. Eb. 60-80 * 0). Thereby obtained, ë thy, amino3- (, 6retetrahydro1 naphthoxy) -propbnol P. F, 88 ° C. p.r.
Similarly, by replacing ethylamine with the adnt
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appropriate, the compounds shown below are obtained * The hydrochlorides and oxalates are obtained by dissolving the berry in ether and adding an ethereal solution of hydrochloric acid
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or oxalic $ then filtering the mixture obtained and reoriatal-;
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reading the solid residue *
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1-n-propyZamminn 3trd,?, dwtetrahydrō1-nephtoxy) -2.propanoli PF 100-101 * 0, (reoristalliated in hexane), 1- (9, -ch, orophnyl-l, hydrochloride) 1..dimthylpropy, amino) 9¯ (fbr? 8..ttrahydrow, -naphthoxy) -. propanol Pu '. 156-1580 (reor1.tal-: read in a mixture of ethanol and ethyl acetate, the 3, ¯ah.arophnyl¯ll-d, starting methylpropylatnine can be derived;
prepared by a process similar to that for obtaining 1,1-dimethylphenylpropyl amine), 1, ¯ (n-propoxythylenaino) acid oxalate. (, r? rg.t3trehydro1-naphthoxy) -2-propanol PF 264 "265'C (recrystallized from ethanol),, -lwmdthyl..3-phnylpropylamino hydrochloride), .. (56 ', at6t'a hydro-1-naphthoxy) -2-propanol, 1.F 14'-146.0 (rocristaillid in a mixture of petroleum ether (P.Eb. 80-100 ° C) and ethanol, hydrochloride of l- ( 2 ethylhexylamino) -3 (5,6,7,8-tetrahydro-i naphthoxy) -2-propanol Pu '. 114-xl C (recrystallized from a mixture
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petroleum ether (P.Eb. 60 * 80 * C) and ethyl acetate)
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1-allylamino-3- (5 # 607p $ -tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propabol, Port 69-710C {recrystalli "from petroleum ether (P.Eb.4.a-60'Cj, f
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and
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the acid oxalate J.
(-hydroxy..sxld, methylthy, am, no). (6,?, d. tetrahydro-1-naphthoxy) .2.propanol # p. '. C, 02C (reoriatalliae
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in aqueous methanol),
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I. ' .0 r The process of Example 2 is repeated but replacing
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glove l.but71a1lne with n-butylamine, This gives ln-butylamlno hydrochloride. 3- (56,7, 8-tetrahydro-l-naphthoxy) - 2-propanol FF 12000, They - Add 1 ,, part b7, tetrahydro..lnephtol to a solution of 0.46 part sodium in 20 part ethanol,
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2.24 parts of 1 (n, banayl, ieopropylamino) 3eh, oro-propanol are added to the mixture obtained. The mixture is then heated at 10,000 for 10 hours in a sealed container. The corner of the container is evaporated under reduced pressure.
10% hydrochloric acid is added to the residue and the mixture is washed two times with 10 part fractions of ether. The aqueous solution is made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution and the resulting mixture is extracted twice with fractions of 10 parts of ether. The combined ethereal extracts are evaporated. To the residue are added 2 parts of a saturated solution of picric acid in ethanol. The mixture is filtered and the solid residue is stirred with a mixture of 7 parts of ammoniacal solution (density 0.88), 7 parts of water and 20 parts of ethyl acetate. The phases of the mixture are separated and stored.
The aqueous layer is extracted twice with fractions of 20 parts of ethyl acetate and the extracts in ethyl acetate are combined and dried over magnesium sulfate.
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anhydrous. The solvent is removed to obtain 1- (U-bonzyl-1-loo-p rapylami, no) w3.
(i b '' r ..ttrahydroi.naphthoxy) ..propai101 J},:! 11PJ;, E. las- A mixture of 0.75 part of 1 - <. rt-b, nlyl-1t4SoproP11amina) .3- (56.7, tetrahydro-1riaphthoxr-2-propanol, 30 parts ethanol, 0.3 part a saturated ethanol hydrochloric acid solution and 0.3 part of a 5% palladium catalyst
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on carbon is stirred in a hydrogen atmosphere or * the pressure
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atnospheric at room temperature for 20 minutes.
The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. 1 part of a * sodium hydroxide solution ION * is added to the residue, the mixture obtained is extracted twice with fractions of 10 parts of ether and the cotabinated extracts are evaporated to dryness * The residue is added to the residue. solid residue is recrystallized
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in petroleum ether (P.Ebo 40-60C). This gives. -Iaapropylinn - (5, b, ', 8tetrahydro-1nephthoxy) -2propanot, P. F. 85 C.
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EXt-XpLB 13fr 3 parts of 1-chloro-3- (5 # 6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) -2-propanol and 12 parts of plsopropylamine are heated together under reflux for 10 hours. The mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from petroleum ether (M.p. 80-100 ° C.). IsopropylM is thus obtained: ino-'3- (6,7,8''tatrâhydro "2-naphthoxy) -2-propanol P *? * 83.C.
The starting 1-ahloro- (5,6, Td-tdtrahydro - nnphtaxy) .. g-propanal can be prepared as follows
It is heated together at reflux for 6 hours 14 per
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Contains 5r ', gtdtrahydro.2-nephtol, 50 parts pichlorhloride and 0.25 part piperidine. Excess pichlorh, dr1a8 is eluted by evaporation and the residue is subjected to fractional distillation under pressure. This gives 1-ahloro., (5,5,7,8 tetrahydro-2-naphthoxy) -2-propanol P.1b, 113 * ClOpO5 mm.
XlPL 14.
A mixture of 1 part of 1-amino-3- (1-naphthoxy) -2-propanol, 50 parts of ethanol and ars part of a 5% rhodium-on-carbon catalyst is stirred in an atmosphere of. hydrogen under a pressure of 130 atmospheres at 130 ° 0 for 7 hours.
The mixture is cooled and filtered and the filtrate is evaporated at
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61c City under reduced pressure. The residue is r.cr1.tall11 'in
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eyclohexane to give 1.amino. (5, b, 7, Qtetrahydro1 naphthoxy) -2 propMlol, P. y. l16 C.
The above process is repeated but the hydrogenation is carried out at 90 ° C. or alternatively by replacing the 5% rhodium-on-carbon catalyst with a 5% palladium-on-carbon catalyst.
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the 1.am1no.,. (, 6,7,8.ttrahYdro-l-naphthoxY) .2. propanol, pr 125-126 * Ct EXAMPLE 15. A mixture of 0.2 part of 1 amino-3 (56 "', 8ttrahydro 1-rrephtory) 2.propanol, 10 parts of acetone and 0.05 part of Platinum oxide is stirred in a hydrogen atmosphere under atmospheric pressure at room temperature for 18 hours * The mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from petroleum ether
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(P.Eb. 60-80.0) to give 1-isopropylamino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy) -2-propanol, m.p. 85 C.
BXffitPLf! , - A mixture of 0.7 part of 1-loopropyluino-3- (5p6p7 # 8-tetrahydro-1 naphthoxy) -2-propanol and 6 parts of acetyl chlorine is heated under reflux for 2 hours. The mixture is cooled and added with 50 parts of ether. The mixture is filtered and the solid residue is washed with ether and then recrystallized.
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in benzene. There is thus obtained 1iaapropylfzminom thyl-2 (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy) ethyl acetate in the form of its hydrochloride. M.p. 14600.
'F 17 ". 2 parts of i-ahâoro-3 (! Chlora..5,6,7,8ttrehydro, naphthox%). 2prapanal and 8 parts of isopropylsadne are heated together under reflux for 10 hours. The solution is obtained. evaporated to dryness and the residue is recrystallized from aqueous ethanol A 0 ;.
This gives 1 (4ehlara5,6,?, 8wttrahydra1. Napbtocy) 3-isopropylamino-2-propenol, P.F. 95 C.
1-Ehloro-3- (4-ehloro-5 # 6,, 7 # 8-tetrahydro-1-naphthoxy).
Starting 2-propanol can be prepared as follows!
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Was heated at 100 C for 5 hours, 2.5 parts of
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4.chloro-5,6,7 # 8-tetrahydro-1-naphthol with 9 parts epichlorhydrin and 0.1 part piperidine. The resulting mixture is subjected to fractional vacuum distillation to give the
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x.chloro.3 (4ahlara-5,6, '1, d-tetrahydro.l, -naphto) 2wpropunol, P.
Eb. 32 * 0 / 0.7 mmj A.i's 75004 jfffiffPLE 18.- 50 part * of 1iaaprapyiamiro3-56, T,; ttrahydra..lnaphtcxy) .2.prapanai ,, of 125 parts of corn starch, 270 parts of calcium phosphate and 1 part of magnesium stearate is compressed and the mixture is crushed into granules by passing through a mesh sieve of 1 mm. The granules obtained are pressed into tablets in the usual way. Tablets are thus obtained which are suitable for administration for therapeutic purposes.
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The 1iaaprapylcneirra3 (5,6j7, gttrahydro 1naphtacy) 2.propanal is replaced by ls-butylamino-3- (5, b, 7, dttra.hydra..l-naphthacy) - prapanax hydrochloride,. (., ndanyïoyrjw3raprapy, amino-propuna ,, by 1- (3 * indanyloy) i * apropylamina 2 prapanvl, by hydrochloride of i, .. (1-methyl-3-phcnylprapylaminaj - (5,6rT, 8ttrahydra. .lnephtacy) 2 "propttnolt by le, a., yinmina.3 (5l6, 'i, 8ttruhydra1-ngphtoxyj 2-propanol or by l-isopropylamino 3- (5 6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) - 2 propunol, to likewise obtain tablets suitable for administration for therapeutic purposes.
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IJCEMPtF. lft.? A solution of 1 part of 1-isopropyl-amina3- hydrochloride (5,6,, 7,8ti trahydral..naphtax: y):
propanol in 100 parts of distilled water is introduced into ampoules, The ampoules are sealed and heated to 115 ° C for 30 minutes. This gives ampoules containing a sterile aqueous solution suitable
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for parenteral administration for therapeutic purposes *