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: PHM'EOTIOM!HMKNT3 A LA PRODUCTION 1 SELS Ji3A w11111:11'i.Jlrll:Jv41'IFy
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La présente invention ont relative à des perfec- tionnements à la production de sels de streptomycine conve- nant pour être administrés par la voie parentérale. Plus par- ticulièrement, elle concerne le séchage de sulfate de strep- tomycine stérile {. des pressions inférieures à la pression atmosphérique ainsi que les nouveaux produits obtenus par oe procédé.
La streptomycine est un antibiotique connu, qui a été produit sous forme de sulfate par un certain nombre de procédés,depuis plus de 10 ans. Sa production à grande échelle par fermentation sérobie en immersion, ainsi que son isolement et sa purification par divers procédés appliquant l'absorption sur du charbon de bois et l'élut ion, des techni- ques d'échange d'ions et la précipitation par des solvants organiques ont été décrits dans de nombreuses applications et dans de nombreux brevets.
On a également décrit des procédés permettant de transformer l'antibiotique en divers sels, tels que le sulfate, de même que l'on a décrit des procédés per- mettant d'isoler et de sécher ces sels d'une manière conve- nable pour leur utilisation par la voie parentérale chez les êtres humains.
Parmi les procédés utilisés pour isoler et sécher les sels de streptomycine, seuls le séchage par congélation d'une solution aqueuse ou la précipitation dans des solutions de solvant , suivie d'un séchage de la matière solide précipitée se sont révélés utilisables pour la prépa- ration de doses administrables par la voie parentérale.
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cependant, ces deux procèdes présentent des inconvintintu sérieux, en ce qui concerne le contrôle de la qualité et' le uoat Qtop4ra1onB eXQuté$. à grande échelle te sulfata ue etrepomu1net Otteet en vantât 01 souvent contenu, dans de* ampoules'1nd1vuuele. ou à actaea multiples sous fo2Me obenoi en vue de 'aad1tion d'un, UM" tïté mesurée d'eau aistillde au moment ue l'eKidinis'ëï'aiiOM au patient.
Il imporloo par conséquent, que le eU!1at. uu oeeptomyoine contenu dans oeo^ampoulob ew U1S80!Vt allu- ment aans au l'euu stérile, soit exempt atimpueulde uQior4e indésirables ex possède une ao4ivîté eatiat'aiaan'ee et unifor- me, Dans les ampoules à doses multiples, il wat également important que les solutions aqueuses préparées uQnS'18nt leur activité et restent exemptes a'mie coloration inao.1ra-
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ble pendant 48 heures ou davantage,
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Un des principaux inconvénients au sulfate de atrup- omyuine obtenu par les procédé ue la technique antérieur résidu dans sa vitesse une diesolutionu eulaivwment lente.
En conséquence, la préparation et 1' administration de solu- tions parunterdealue ae ues produits n'est pau sans présenter uurtains lnuonvdnïente ni dangers. En premier lieu, le méde. uin ou la peroonne vharg6u dliiii-uier le produit par la voit parent4drale para beaucoup de temps pour prépaie*, de# solu-
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liions uonvunables du ces produits, candis que la possibilité
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saleté que le patient reçoive une uose inférieure à la ucou thérapeutique, lorsqu'une quantité 1nféiure à la quantité totale au méalwameat atuot aiij60uty dans la solution à aumi.
nieurure
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On ? constaté à présent que us solutions aqueuses stériles du suitelo QU Mteptoaine exempts ue solvant UV- ganiquee pouvunt 8tr Bâchées aur uus taraboura, en étant sou* m.d.d a un vide partiel, de manière à former un produit *nuiée rament (satisfaisant pour bt'a edmlzîotrdl P la vole parin- trié..ti aux 8tjt.'e Ylt,IITIEi.tl8 Une ui6làeumement Importante 4u sulfate de dbtTap#otn,y.aue obanu p. uu procéclé obt sa citasse ae uîno. solution lapida deule l'eau, Ainsi t il M diu oozintatw que daa J:4au4îons au 8uii'at uu et4optomyuine uéoixé uori-wwpunuant Ma uoeea indiviaueliee peuv',x' 4xd 4Ïsbulxtt4o (4ans la quan- tite euquieu d'eau, un .0 aeuOdes kt peine.
Aveu ues duhanti4op,
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ions préparée par âr4.iu prooudas ucunua, il ± allai* jua- qu'a 4 miiiutwup soit près du 25 tois plue longtemps poux* ûia eouarru le proauit uans uao uon.di'tiioaa îuentîquooo Le ula4a du streptomyulne prépare par le proaéua suivant la. présente invention aa4 également iox-toment amélioré, un ue qui oonoex4- ne la stabilité aa sa coloramiony ttnuis qu'il pussbdu une au- 'civile étlavée uniforme, La présente Invuntion vise a éliminor l'eau ues so'- ' lutions uqueusuu otdà:ïleu au sulfate CLU utiep-Lumyuinta Swnsl- --#;
> i blement xmpta UM' eolvunts organiques, un appliquant un bzz Mince pellicule a'una telle solution ctwx'..e sur La surface u¯\ utuu 'cambuur rotatif uhautié, qui ebt mniiitunu a une preboî0n 'l" inférieure a lg preusiun atmuepnoique wn maintenant la pel** '<-#'.% liouie en uoutuou avow le tumouur pendant un temps suffisant z pour pe=evt4o itevaporation u.M l'au, o un uxilevant uneulto i.e bultavu %40 *là-keptomyuine séché de la surface chauffée nu ]..#
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tambour
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Selon une tome de réalisation avantageuse du pro-
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cédé suivant l'invention, on utilise un dispositif es séohagt sous vide du type à deux tambours stérilisés* La,
solution aqueuse stérile de sulfate de streptomycine ont amende dans le dispositif de séchage à tambour sous vide et elle est introduite dans l'intervalle en forme ae V ménagé entre les
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tambours diapoude parallèlement l'Ul à l'autre, de façon à former une mince pellicule de solution à la surface daa tam- boum en rotation. L'épalssour do la pellicule ce solution aqueuse de sulfate de streptomycine et avantageusement con-
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txd,de par un réglage approprié de l'intervalle entre les surf aces des deux Tambours.
La pellicule ce solution aqueuse est maintenue en contact avec la surface des tambours pen-
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auilt un temps limita, en ré;lW1.'1, la vitesse de rotation don tambours* Le sulfate ae streptomyoine sdohd est enlevé de la surface du tambour à l'aide d'une lame de raclage qui prend appui contre cette surfaces
Pour l'exécution au procède suivant 'invention,
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il importe, pour préparer avec succès du sulfate de acceptotay" cine séché, que la solution aqueuse de départ soit sensible- ment exempte de solvants organiques et qu'elle contienne . environ 20 à 70 % de matières solides dissoutes,
ces entières solides ayant une pureté d'environ 650 meg au moins de strep-
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tomycine base par mg de matières solides aiuoouteno Il impor- te également que cette solution soit stérile et exempte de quantités substantielles d'impuretés colorées indésirables*
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Un autre e1ément très important pour l'éxecution du procède suivant la présent invention réside dans un uon- trôle soigné de l'opération ae séuhage elle-même. Ainsi, il
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est essentiel que la solution aqueuse de sulfate ae strepto- royoine soit répartie sur la suriace ao séchage, sous forme
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a'une pellicule très mince, en un lape ae tempe relativement court,
et que les matières solides sechées soient rapidement
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enlevées ne in ouriaus chauffée, pour éviter une décomposition accentuée. Ces conditions sont aisément réalisées lorsqu'on utilise un dispositif se Bêchage sous vide à (taux tambour
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au ti,pe gueudcrîte L'épaisseur as la pellicule *0 solution est contrôlée, on faisant en sorte que la aietance entre les tam- bouru soit uompriae entre 0,01 et Ut07 om.
La température don tnnbgux1 cet. iatiiiitbnue outre 80 et 150*0 environ et la vites- se au rotation des tambours est contrôlée de façon que la pellicule de solution stérile soit en contact avec la surface
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don tllml.,..urs chauffés pendant un laps de tempe compris entre 4 et 40 secondes environ.
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Selon une iorme n'exécution de la présente inven- tion, une solution de sulfate sde streptomycine, qualifiée de fraction riche" dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 804 456, eau décolorée par addition d'environ 1 % en poids de charbon de bois activé et par agitation de la solu- tion pendant un court intervalle ue temps. Après agitation, la solution est filtrée, pour séparer le charbon de bois
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et les impuretés colorées absorudes par celui-ci.
Le miltrat contenan'li le suliae de streptomycine uissous est alors traité aveu du méthanol, de manière à précipiter le sulfate de calcium qui y ust dissous, après quoi on filtre pour sépa-
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rer le sulfate de calcium précipité, Le fil'crat méthanulique aqueux obtenu qui contient le sulfate ae strepe womyclne en '## solution est alors stérilise par fiitration sur un filtre micro biologique et le filtrat eu concentré noua pression
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recuite si dans ueu oondit:Luns a;é:
z.tiJ.8S, jusqu'à ce que .La co4icenteabiun on matières solides noît d'environ 4u e en poiui
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64 jusqu'à ut quo la 10611our %0 alcool <ot't rasent à )MiM di 5 JE environ, La solution aqueuse stérile go sulfate de ainsi obtenue est alors amende à la partie
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supérieure alun dispositif de 8'haa' sous vide à tambours préalablement stérifisé et maintenu à une pression inférieur à 50 mm de meroure environ.
La température de la surraxe des tambours est maintenue inférieure, environ 150 C et l'on fait tourner les tambours à une vitesse telle que le sulfate de screptomyuine soit en contact avec la surface des tambours uhauffés pendant moins ae 40 secondes environ.
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Le uulfatu as otreptomyuine chauffé est enlevé de la surtaut des tambours et recueilli dans un colleuieurg qui est dga- lement maintenu sous vide.
Le dispositif ae séuhage sous vide à tambours peut être de n'importe quel type commerciale à condition
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qu'il présente des accessoires permettant ne stérilio#4: la chambra à vide qui entoure les tambours, à l'aida de vapeur d'eau ou par n'autres moyens, avant l'exécution de l'opéla-
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tiun de séuhage, le dispositif de séchaba soue vide devtmt également 8<<re agencé pour pouvoir 8tre maintenu à ltwtat stérile au cours de l'opération de sechage.
Au surplus,
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les matériaux de conotùo4ion qui viennent en contact aveu la solution de sulfate de oteuptomyoîne ou la produit bêché sont choisie de façon qu'une quantité minimale ci* contami. nation par des métaux et/ou d'autresimpuretés soit intro-
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duite dans le produit final. Le dispositif do uduhage prêté- ré est celui à deux tambours et à alimentation par le dou$Uo# Un dispositif de oduhage ae us 4YPO uomportw 9WUX tambours montés parallèlement l'un à l'autre et équipés dw moyens grace auxquels ils pouvwnt #tee uhauffas par go la vapeur d'eau.
L'entre ne la solution h .edh84 eau! a1'pOIWI, de façon
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que la solution à traiter tombe directement dans l'intervalle en forme de V ménagé entre les tambours, qui tournent l'un vers l'autre, dans la direction de l'écoulement de la solu- tion. Le dispositif est équipé d'une commande de vitesse varia- ble, de couteaux en acier inoxydable ; de tambours en fonte chromé et d'un écran de répartition de la solution à traiter.
L'intérieur de la chambre à vide doit être en acier inoxyda- ble dans toute son étendue, afin d'assurer une protection con- tre la corrosion et de faciliter le nettoyage. Les conduites d'alimentation et l'écran de répartition sont également, de préférence, en acier inoxydable, Les plaques d'extrémité sont en matière plastique ou en acier inoxydable. La pression de ces plaques est réglée par des vis de rattrapage prenant appui contre les côtés de ces plaques d'extrémité. Avant sté- rilisation du dispositif de séchage, les tambours sont dispo- sés de façon que l'intervalle entre eux soit maintenu entre 0,01 et 0,07 cm.
Le vide est créé dans le dispositif de séchage à tambours par n'importe quels moyens convenables. Un de ces moyens consiste à utiliser un jet de vapeur d'eau à plusieurs étages, pour assurer le vide convenable dans la chambre du dis- positif de séchage. La vapeur d'eau retirée de la solution aqueuse de sulfate dé stmptomycine est évacuée au moyen d'un @ condenseur refroidi par de l'eau, qui est connecté par un col- lecteur maintenu sous vide. a chambre du dispositif de séchage à tambours est, de préférence, pourvue d'une chemise, dans la- quelle on peut faire circuler de la vapeur d'eau, de façon à chauffer les parois de la chambre et à empêcher ainsi une condensation sur la ;face intérieure de ces parois.
Les tam- \Jours sont chauffés) intérieurement, par connexion à une douro@
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ue vapeur c1'o.u uoua pression éiuvevo par J.'1nto1I.",:L.1r. u'une vunne ou soupape clou commandes La sortie pour le oondln- est des vapeurs d'eau des tambourn est pourvue de multiples dispositif a a soupape. Un collecteur as vapeur a'eau ont prd- vu pour pressuriser les tambours, tandis qu'un dispositif de
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communication avec l 'atmosphère est prévu pour libérer la vapeur d"'14, un rauoora $tant établi avec la conduite de vide, pour tournir do la vapeur n'eau a une xempérature 4nte- rieurs à ",0000 dans les tambours. Des thermomètres à cadras sont prévus à sntrée et à la sortie des tambours, tandis qu'un aittnomoti-u aat dgaluWont prdvu 4 l'entl"do.
L'alimentation du 4:1.oOtJ:i.tit de Ddoht\'" li tnubouru o'oiToovuot 80UU vide, à partir d'un rdoervoir de ablution aqueuse stérile de acul- ' rate as atroptomyoln#4 La proouion des couteaux peut être réglée à l'aide d'un écrou à ailette prdvu a chaque ox%vémi%4 de ces couteaux* Le produit edolid est sépara des tambour. par raclage à l'aide des ooutonux et recueilli dans dea bacs sol- lecteurs on acier inoxydable ne teouviuit au fond de la ouata- bre sous vide.
La solution aquouse de sulfate de streptomycine
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qui est utilise* cornne matière de adpart pour l'exécution au nouveau procède peut se préparer par n'importe quel prooda4 connu dans la technique,pour la production de solutions ayant une pureté d'environ 650 mog de streptomycine base par mg de matière$ solides non volatiles dissoutes. Il importe de noter que, pour préparer ces solutions, il faut veiller à ce qu'elles soient exemptes de quantités substantielles de solvants organiques qui peuvent y Ocre présenta. Un procé- dé de préparation desdites solutions, qui aient révèle satis-
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faisant, est aeorlt uana le brevai.: dos aca-ün3.a a'Âm6iqu, 11' 2 804 456.
Les solutions qunlifieoa ae "frétions richea" dans cd bravât constituent, lorsqu'elles sont convenablement
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des matièren de dépare aaiioxaisantea pour le prooeae suivent; ! la presentu invention.
La lirraution riche" dont question aime ledit bre- vot contient du sulfate de calcium ruaiduel aïncous dans la
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solution aqueuse de sulfate de streptomycine Ce sulfate de calcium est avantageusement précipite dans la solution aqueuse
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do sulfate de stropMmyuine par addition de mathanol ou d'étha- noit Après pr.éai xition au sulfate de calcium la solution
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eut filtrée, pour éliminer le sulfate de calcium précipite
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et lo fiAt.ra-6 coritontuit le sulfata de atreptomyoine ori uolu- i-i ou, aunoiblyiuunt uxuiript de oulfate an calcium# oat conotsnsè
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trô dont.) un evaporatour à oi.ou:lcc.an, nous une pression partielle de façon à éliminer l'alcool introduit lors as la précipitation.
Il est essentiel, pour i1 exécution au procède do oolia6o sur Tamboureous vide, que la solution à oooher Hoit uuiiolblumaxit oxoupe de aolvnnta organiques^ Il importe, par eonsûquent, quo la tenour en alcool CLO la solution soit réaulte à moins an 5 Y* environ, au cours aa oeicue uoncontra- \ion. Colle-ui aleffeciues lout en maintenant la température interne ue la solution aqueuse ae streptomycine à une valeur inférieure à 35"0.
On continue a évaporer jusqu'à ue que la concentration ae la solution aqueuse de sulfaxe as streptomy- cine atteigne environ 40 à 70 de matières solides aissomfe, ces pauaartga étant un poids, il ieosorw ue la uosuiiptiun préuéauntu que Ìorueè,11 des sicauoo u4iiiooo pour prépare* leu solutions aquouam dw sulfate uu mrup4,ojuyoine à amener au uispasitü a,, séchage sous vide 4 tambours n'wat pas u,4itïque, Aintti, les "fraudions riohoa" 4,uoindîqudutâ peuvent Ei", uota0."u traitées mu moyen L de puis uâ4u1.3;.dua, ntuiliisuwe 04. oonoentroua
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Ou bien, elle peuvent d'abord être acualoifieea, puis uonuen- t.'ab'e, u6ua;ï.rée ettailleéesi Un 1'.", ...ur importent, .1.01'... as la préparation 4e la maièr *0 6part, 4u4 que la moiu- blwn à Mâcher boit sensiblement eÁemp1i ue eovant.&.s1- qu.0 a'G ilxJr.lx'o ada c:
a,l,oa.É9 indésirable a ,bnuîn qu'elle doit wontenir du eultave au .vptomy.ne alune puï'w 6 volJ.1 que les matières solides nou vOD....iletJ an noiu.ti0ït uontiennent au moins 650 mvg ue t.eptomy..1no babu par mg de mair...8 eoiideM non vOJ.t1J.oa on solution.
Dans un mode uluxuoution du prouddé ue préparation de .La ma.1i1ere ue départ, un wommence pu& uonoent<r<.j.' 'me aa,u. , tison aqueuse ue ouifei,, ue b1im...ina, sensiblement comp- te de solvant* oran1queQ' jusqu'à une uonaent.atiun alunv.
*.on 20 à 70 en poid de mabiurws oL1ds. Pour obtenir 100 'eBUj.taa vptimt'.." on i4 ti...istl une lIo.Lut1011 uotit4nan4 environ 40 do matibrus solides, aea uonoDntrat1ons moindre ao4in-n4 lieu a une t11aat1on mv1ns dconoaiciue uu uiapuaitif ae edoliacui hanuia que uuu solutions plus 4atawnt..aa sont pluu tI:l.t1'ioilea à Manipuler à unuev ua leur yi8uo81t. l'en DOJ.ut1uns aiiuéea pouvant, ai on le udoîrvl être uonaentéox Mous vide, ta90n que l'on obtienne une ua.u.,.xt prtl",en- tent la vttaant.a,.att voul4e.
La BOAUtion aqueuBH dw uatzaan- a'ts'.uX1 voulue w t hlorll t1ijit.. aveu une petite quantité 'ho \.the....'bOl1 ua bois w 111.... pour éliminer &ou imp4rwwuu 1ndu.i... rt.tb.1.G4 upr.o Huoi elle eau 4ÎIt*,uu pour épurer le ,.uuota de t74.t a les ïmpue444b uG..'baa, par ooluî-uio Let noiutiur xlltx-ee contenant le aU..I.1au Ue olr.l:lilp'tomy..1nu uiaMOU< ut elor> 81;10',,::1.1188\:1 À pr6féruncet par 4il t.ca tiou au un 4ïl- t'.L'e. be.c.t"t5t'ien. uflu ntlJ.In:1.nor tout * ontAt1J.nf\Uvn b#.ot.I::l.e'....
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ne.
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Le choix au filtre bactérien dépend en grande par-
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ie de la uonc4ntratîon de la solution ue sulfate us 8tre. omyoine. Pour uee solutions présentant une 4onownt.atiaa en matières so-ilues dw 40 fi ou moine, le ,at;a bautérien pre- firu est un Iiitr,4.-bougîs sont les par.,a ont un diamètre maximum d'environ bzz micron, La filtration us solutions dont les uanoantatiane sont supérieure a à environ 40 6 de matières solide etoir,atue, as prtrana., en utilisant ues tampons fixtranis Bactériologiques. Le liltxat ainsi obit4- nu eet constitué par une Boxutlon aqueuse stérile de suiffa- va ue streptomycine, sensiblement exempte de Suivante orra- uniques e convenant pour 8tr. envoyée aireutument uans uu dispositif as aéuhabe à tamuours Mous vid4 stri18é.
Le u.:ata as atrwp'comyuine solide obtenu ue cet-eus manière constitue produit remarquable par ma vitw88' &è8 grande de u1S80uio. Les soiutluns ue e composé reat,,nt peu aa,draas et uoits4r#ent une aoivitt. biologique ij.orme pendant ,deeintwrvalle. du temps prolongés.
Dans les exemples donnes plus loin à titre illus- tratif, les températures sont données en degrés centigrade, l'intervalle entre les tambours en cm, la pression dans le dispositif de séchage en mm de mercure et la concentration en matières solides de la solution en pour cent en poids.
La durée pendant laquelle la solution de sulfate de strep- tomycine est en contact avec la surfaue chauffée du tambour) peut être aisément calculée, d'après la vitesse de rotation du tambour: , qui est donnée en -cours par Minute. La solution est en uontact avec la surface du tambour: sur les deux tiers environ d'une révolution complète. Ainsi, d'une révolution par minute correspond approximativement à une durée de 40 secondes, pendant laquelle le sulfate de streptomycine est
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maintenu en contact avec la surface du tambour chauffe.
EXEMPLE 1.
Une solution aqueuse de préparée de la manière décrite dans le procède de métathese du brevet ait Etats-UNis d'amérique ne 2 804 456 et identifiée dans se brevet par l'appellation de Traction riche " est traitée avec une quantité suffisante d'éthanol pour précipiter le sulfate de calcium dissous* Apres précipitation du sulfate de caloium, la slution cet filtrée ;
pour éliminer le sul- fate de calcium précipité et le filtrat contenant du sulfa- te de streptomycine en solution, sensiblement exempt de sul- fate oe calcium, est concentre dans un évaporateur à circu- lation, sous vide, afind'éliminer l'alcool introduit pour la précipitation. Il est essentiel pour que le procédé de sécha- ge sur tambours sous vide marche bien, que la teneur en alcool soit réduite jusqu'à moins d'environ 5 %, au cours de cette opération de concentration. Cette concentration s'effectue, en maintenant la température interne de la solution aqueuse de streptomyoine à une valeur inférieure à 35 C.
On continue à évaporer jusqu'à, ce que la concentration de la solution aqueuse de sulfate de streptomycine corresponde à environ 70 % en poids de matières solides dissoutes.
Une fraction de la solution aqueuse concentrée de sulfate de streptomycine est agitée avec environ 1 % de char- bon de bois activé, pour éliminer les impuretés colorées inde** sirables, après quoi elle est filtrée,pour éliminer le charbon avec les impuretés adsorbées. Le filtrat contenant le sulfate de streptomycine purifié est alors filtré sur un tampon de filtration bactériologique. Le filtrat obtenu est une solution aqueuse stérile de sulfate de streptomycine convenant pour
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être envoyée au dispositif de séchage à tambour. soue vide.
On fait usage d'un dispositif de séchage à deux tambours d'un diamètre de 15,24 cm et d'une longueur de 20,32 c, ce dispositif de séchage étant pourvu de moyens grâce auxquels il.peut être intérieurement stérilisé à l'aide de vapeur d'eau, préalablement à son utilisation. Après avoir stérilisé le dispositif de séchage avec de la vapeur d'eau, on y introduit 1- selution aqueuse de sulfate de etreptomyci- ne contenant environ 70 % de matières solides en dissolution, cette introduction se faisant, tandis que le dispositif de séchage est soumis à un vide de 20 mm de mercure.
La vitesse des tambours ont réglée à 2,67 tours par minute, en sorte que la pellicule, de solution aqueuse stérile de sulfate de strep- tpmyoine est maintenue en contact avec le tambour chauffé pendant environ 15 secondes. La température au tambour est maintenue, en réglant, de manière appropriée, la pression de la vapeur d'eau, à une température d'environ 80 C, l'interval- le entre les surface!des tambours étant d'environ 0,013 cm.
Le débit de la solution introduite dans le dispositif de sé- ohage est réglé, ae façon qu'un petit réservoir de solution aqueuse de sulfate de streptomycine soit maintenu au-dessus du point de contact entre les deux tambours. La solution de sul- fate de streptomycine séohée est enlevée de la surface du tambour à l'aide d'une lame en acier inoxydable, le sulfate de streptomycine sec étant recueilli dans un collecteur.
Le sulfate de streptomycine séché, obtenu de cette manière, convient. pour être administré par la voie parentsé- raie,étant donné qu'il titre plus de 650 meg par mg, tandis que sa coloration présente une stabilité satisfaisante et qu'il se dissout très rapidement dans le liquide d'Injection.
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EXEMPLE 2,.
Une fraction ce la solution aqueuse stérile de sul- fate de streptomycine préparée de la manière décrite dans l'exemple 1 est uiluéw avec une quantité suffisante d'eau distillée stérile,pour que la concentration de la solution de sulfate de streptomycine obtenue soit d'environ 21 % en poids. On opère ensuite de la manière décrite dans l'exemple 1, en utilisant une solution à 21 % pour alimenter le dispo- sitif de séchage. Le sulfate de streptomycine séché obtenu convient pour être administré par la voie parent érale, au point de vue de son activité biologique, de sa stabilité de coloration et de sa vitesse de dissolution dans de l'eau* EXEMPLE :5.
On prépare une solution aqueuse de sulfate de strep- tomyoine en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, et on dilue cette solution au moyen d'eau distillée stérile, jusqu'à une concentration d'environ 40 % en matières solides dissoutes. On amène la solution dans un dispositif de séchage sous vide à tambours du type décrit dans l'exemple 1, dans les conditions suivantes! Température de surface des tambours -100 C.
Vitesse des tambours --1,6 teur par minute (tempe de contacts
25 secondes) Intervalle entre tambours #0,018 om Vide - 18 mm de mercure Débit d'alimentation de 3U cet par minute.
Le sulfate de streptomycine séché ainsi obtenu con- vient parfaitement pour l'administration par la vole paren. t@érale, En effet, il se dissout rapidement dans l'eau, tandis qu'il présente une coloration stable et possède une activité de plus de b50 meg/mg.
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EXEMPLE 4 On prépare dee solutions aqueuses de sulfate de streptomycine à diverses concentrations, par dilution avec de l'eau distillée stérile d'une solution a 70 % préparée de la manière décrite dans l'exemple 1. On écoute ensuite une série d'essais de sechate, en utilisant un dispositif et séchage sous vide à tambours du ype écrit à l'exemple 1,
Les conditions dans lesquelles ces essais de séchage sont effectués sont indiquées dans le tableau suivants
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$ en Vitesse .poids de des @ matière tambours Intervalle solide
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<tb> en <SEP> entre <SEP> aans <SEP> Débit <SEP> Tempéra-rare <SEP> vide <SEP> en
<tb> jsssai <SEP> tours/ <SEP> tambours <SEP> solution <SEP> d'alimentation <SEP> tambours <SEP> mm <SEP> de
<tb> N <SEP> minute <SEP> (mm) <SEP> départ <SEP> cc./min <SEP> c <SEP> mercure
<tb> 1 <SEP> 0,76 <SEP> 0,18 <SEP> 59,5 <SEP> 13,6 <SEP> 101 <SEP> 55
<tb> 2 <SEP> 1,6 <SEP> 0,18 <SEP> " <SEP> 59,5 <SEP> 21 <SEP> 122 <SEP> 48
<tb> 3 <SEP> 1,1 <SEP> 0,18 <SEP> 59,5 <SEP> 15,9 <SEP> 79 <SEP> 16
<tb> 4 <SEP> 1,1 <SEP> 0,23 <SEP> 59,5 <SEP> 14,7 <SEP> 981 <SEP> 16
<tb> 5 <SEP> .
<SEP> 1,1 <SEP> 0,30 <SEP> 59,5 <SEP> 18,9 <SEP> 122 <SEP> 18
<tb> 6 <SEP> 1,1 <SEP> 0,18 <SEP> 52,8 <SEP> 18,7 <SEP> 100 <SEP> 18
<tb> 7 <SEP> 0,76 <SEP> 0,30 <SEP> 39,6 <SEP> 24,2 <SEP> 10 <SEP> 19
<tb> 8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,18 <SEP> 40,1 <SEP> 30 <SEP> 102 <SEP> 18
<tb> 9 <SEP> 1,6 <SEP> 0,18 <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 102 <SEP> 18
<tb> 10 <SEP> 6,0 <SEP> 0,13 <SEP> 40 <SEP> 37 <SEP> 84 <SEP> 15
<tb> 11 <SEP> 6,0 <SEP> 0,13 <SEP> 40 <SEP> 47,5 <SEP> 101 <SEP> 23
<tb> 12 <SEP> 6,0 <SEP> 0,13 <SEP> 40 <SEP> 45,5 <SEP> 129 <SEP> 24
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Le sulfate de streptomycine séché obtenu dans les diverses conditions indiquée ci-dessus convient partaitement pour être administré par la voie parentérale En effet, il se dissout rapidement dans l'eau,
tandis qu'il présente une bonne stabilité de couleur en solution aqueuse et possède une activité ou teneur en streptomycine satisfaisante*
EMI18.1
n.11PL 5 ,
On opère comme dans l'exemple 1, en utilisant une solution aqueuse le sulfate de streptomycine contenant 40 % en poids de matière solides. Les conditions de fonctionnement du dispositif de séchage à tambours sont les suivantes! Vitesse des tambours, 3 tours/minute (temps de contact!environ
13 secondes).
Intervalle entre tambours0,35 mm Vide -13 mm.Hg Pression vapeur tambour --1,45 kg/om2 Temp. chemise du dispositif de séchage --80 0
Le sulfate de streptomycine séché obtenu convient bien pour être administré par la voie parentérale en raison de sa teneur en streptomycine, de la vitesse aveo laquelle il se dissout dans l'eau et de la couleur stable qu'il pré- sente en solution aqueuse.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.