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Jucquot présent on n'.:pa. encore décrit dune la litté- rature les dérivée basiques dibnlo-Lte-7-o'pine ou dibento- 4"obgej.thiépinea de formule générale 1
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dane laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufra, R 1 et Ri désignent de l'hydrogène, un halogène, ou des radicaux tri- fluorométhyle, alcoyle, alcoxy .alcoylmorcapto nu acyle, et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et A un groupe basique.
On a découvert la possibilité de préparer ces composée d'une manière simple et facile, avec des rendements très bons,
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en transposant la dibenzo-jboe,7.oxépine -1J-one ou la dibenzo- , b,e",7-thiéplns.,lna de formule II au moyen de composés de Grignard de formule Hal-Mg-CI12-CII(R3 ).CH2-A et en séparant de l'eau du produit de réaction.
La réaction de Grignard de la dibenzo-b,e.,T-axpi:e ou thiépine-11-one se déroule d'une manière connue en soi : on fabrique tout d'abord le composé de Grignard correspondant-, à
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partir da magnésium et un halogénure d'aminoaloyle,-dan8 un solvant approprié (de préférence le tétrahydrofuranne), on laisse couler goutte à goutte à environ 20-30"C une solution de i3benza ,(b,e""7..oxénine ou thiépine-'H-one et. ensuite on chauffe du- rant trois heures à environ tt00 C, :n décomposant le produit de réaction par une solution de chlorure d'ammonium et on ex-
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trayant à l'éther, on obtient, après avoir achevé de la manière usuelle, des composés de formule III.
Les carbinoles (III) sont
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alors transformés en d1benzob.e-7-alcoylidne-oxépine ou -thié pine(I) d'une mnnièrqtonnue en soi, par exemple par un traitement à l'acide chlorhydrique on solution alcoolique.
Pour préparer les nouveaux composés I, il n'est pas
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absolument nécessaire d'isoler le produit intermédiaire {#III}.
On peut plutôt effectuer la réaction de Grignard et la sépara- tion d'eau en une étape. Lorsqu'on effectue notamment la décomposition des produits d'addition de Grignard au moyen d'acide chlorhydrique et lorsqu'on fait ensuite bouillir, on obtient
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par une voie directe les composés alcoylidéliiques souhaitée.
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Comme radicaux A basique on préfère les groupes aminé tertiai-
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res, par exemple les groupes dialcoylamino ou les radicaux hé tërocycliques comme let radicaux p1p'r1d1o . pyrrolidlno, cor-' pholino et pipérazino, qui peuvent aussi être substituée, le cas échéant, (par exemple, Ion radicaux des N-alcoyle-, aryl-, aral- ocyl. ou axaopiprxine, pipéridonee# pipâridoloog alcoxy-> alcoyl-pipdrïdines ou des pip4ridinea qui possèdent en position 2#6 un pont di. ou triméthylêno# comme le N nrbta, le N-
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nprgranatane ou le N-nortropanone, le N-norgranatanone ou le Nnortropanal, le N-norgranatanole).
Les produits de synthèse suivant la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent Il 1 trouver une application en thérapeutique pharmaceutique et psy-
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chiatrique cujf la base de leurs effets psychotropes, ct en par- ticulier d'une action tranquillisante.
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XPMS.
A). Mode opératoire générale pour la préparation de la 11- hydroxy-ll -(3'-aminopropyl }¯dibanzo ±"b, e¯7¯oxéoine ou thiénine (III)
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On fait d'abord réagir 3.,82 g (0,075 atome-gramme) de tournure de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu en présence de quelques petits grains d'iode, avec 0,5 ml d'io- dure de méthyle.
On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 0,075 mole d'un halogénure d'aminoalcoyle des 10 ml de tétra-
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ftyèl"s'l1f&1"lfte, de manière que 1$ solvant teeuilli faiblement et on chauffe ensuite jusqu'à ce que tout le magnésium ait r5agi# en ajoutant, le cas échéant, une nouvelle fraction d'halogénure d'aminoalcoyle (environ 10% en excès), A 2O-3Q*C, on ajoute goutte à goutte une solution 0,050 molaire d'une dibenzo--b,e.7- oxépine - ou-thiépine-ll-one (SI) dans 10 ml d* tétrahydrofuran..
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ne et on chauffe à kC-50C le contenu du ballot pendant 3 heures, tout en agitant.
Après la fin de la réaction on décompose par environ 30 ml de solution saturée de chlorure ammonium à envi-
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ron 15-20<'C, ork ajoute de l'oau et de l'éther et on sépare la ,'base organique. Après avoir odché les extraite éthérés réunis sur du sulfate do sodium et aI"rèl avoir éliminé le solvant soue vide, il reste un résidu qui, dilué par de la ligrotne ou un mélange 11rotne-éther. fournit les earbinoles III sous une for- me suffisamment pure pour des transformations ultérieures;
on peut, le cas échE6ant, recristalllser les carbinoles dans l'iso- propanol. pans le tableau suivant 1 on a résumé les oarbino1., (11]) obtenus par ce procédé.
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Zrd.F,41 1
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Carbinolee (III) Rendement P,F, (.C) tfl de la ,..,..j#####:
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯orie¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ .ihrdz^axy 13.f 3'-dimêthylamino 86,5 118-119 propyl)-dibenso--b,e-7-oxépine 7,1..iydror11 f 3r-pirérid.no 56,5 140-143 propy3 dibnzo-,'b, s""% oxépins ,J..-hydroxy11,',i'f u'..m6thyl-N p.péra- liny1)-propy17-d1benzo--b,e-7-oxépine 50to 151-155 11 hylroxy11f 3 dirnéthylunino,propyll 2éthyl-d ibenz o.-,""b, e",%'.oxép3,ns 72,3 12'-127 .l-hydroxy.1..{ 3'..di.méthylaninopropyl j- 2-T)éthoxy dibenzo-/"bfe-7 oxéplne 73,5 107-111 3.1hydroxy-11-('-diméthylaminopropylj 2wchl.oroa.dibenzo-,b, e"axép.ne 2, 7 140-144 11-hydroxy-ll-(3'-diméthylaminopropyl)- dibenzo-./''b,ej7'-thl.épine 6, 3 130-132 ll<-hydroxy-ll-(3'-pip6yidino-'propyl)- dibenzo ,"bxs",th3bpine 52,3 181-183 ll-hydroxy-ll-'(3'-dimêthylaminopropyl)- 2-méthy.clibenzo-,Cb, e"?..thipine 85,0 133-137 1I-.hyI raxy11.
E 3' ..d imé thyl am 1 nopropyl. .. ohl,oxo-dibenzo-.,b, e, th3.épine 7$,t3 133-137 ll-hydroxy-ll-/"3 '-(M-benzy'L-N-méthyl )- aminopropy17-dibenzo-L""b,e.7-oxépine 63,6 104-107 ll-hydroxy-ll-/*3 ' -( N-benzyl-N-<néthyl )- aminopropyl.7-dibenzo-L-b,e...7-thiépine 60,2 108-109
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B, Mode opératoire général pour la préparation de Il-3t.. aminopropylid±ne)ibenzo-/¯b,eJ7- xépine ou -thiépine (Iià partir des carbinoles lt1Il; 1. On chauffe à ébullition et à reflux pcndat 1 heure 0,02 mole d une ' 13.-hydroxy ll -aminopropyls j-di benzo b, e",!-rxë..
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pine ou thiépine dans 25 ml d'acide chlorhydique en solution (environ 7 - 8 n) dans l'éthanol.
Après avoir évaporé sous vide la majeure partie de l'éthanol et après avoir ajouté/de l'eau et de l'éther, on sépare la phase aqueuse acide, et on la rend
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alcaline au Moyen d'un* solution diluée de soude caustique et on l'extrait à l'éther. Après avoir réuni, lavé et séché les extraits éthérés, on chasse le solvant et on distille sous vide
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poussé le résidu d'<5vapoï'&tion. Les bases obtenues de cette manière sont transformées de la manière usuelle en leurs sels crie- ta113,aablea. Dans le tableau 2 sont indiqués le& composés alcoyle- déniques obtenus suivant ce procédé, 2).
Dans beaucoup de cas, on peut aussi exécuter le préparation
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des composés aniinopropylidéniques ( I ) suivant ute variante sim- plifiée du mode opératoire:
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On chauffe à l'ébullition 6, 26 g (0,02 tnole) de 11- hydroxy-ll (3f -dtméthYlaminoprPYle)-d1benzo-,e.7-thiépine, pendant 1 heure, dans 25 ml de solution éthanoliue d'acide chlor- hydrique. On élimine complètement le solvant soue vide et on traite d'abord le résidu plusieurs fois avec de l'éther absolu et puis on le fait cristalliser dans un mélange isbpropanol-éther.
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Rendement: 5,9 g de chlorhydrate de 11-{,'-diméthylam1no-pro- pylidène)-dibenzo--b,e-Í-thiép1ne. P.F. 215-218*C; #9,5 de la théorie.
On obtient d'une manière.analogue le chlorhydrate de
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113..diméthy.arninopropylidne) dibenz0,b,eraxépine avec un rendement de 91; P.F. 181$6G (ex. méthyléthylcétone),
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TABLEAU 2
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<tb> Composes <SEP> alcoylidène <SEP> CI) <SEP> Rendement <SEP> P.E. <SEP> Sels
<tb>
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; de la (mmj-C) P.F.C-O.> theorip h or i .. # . n i. # # mr.ni ll-(3*'jin4thyla!!!ino-propylidène)- d1benzo--b,e.ï...oxéine 730 0,03/154-157 maléinate
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<tb> 161-164
<tb>
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ll.(3t*plpéridino-propyMdène)¯ 85,0 0,2/190-195 succinate dibanzo-b,-7-oxépine 136-138 11-L-)f¯(::t..néthy!-pipéraziny1)- 55lu 0,1/200-205 HCl-sel%/2H0 propy7,.dndi.benza-b,-oxëaine 256-258 (décompose).
11-(3t-dlméthylamino-propylidâne)- 65,0 0,3/164-167 HCl-sel 2.méthyl-.diben zo-,b,.-oxpine 176-178 ll-Ur...c:iiméthy1anino-propylidène)- 68,0 0,3/183-15 HC. se5./ ltH20 2mthaxy.d.benzn-b, e,...axpine 103-105 11-(3'-dimêthylamtno-propylidène)- 79,7 OP3/176--181 HCl-sel 2-chloro-dibenzo**b, ej7'-oxpine 216-218 11( 3 -Fi:ërid.no-;ropyliane ). 71.7 0,1/196-190 C1,..$el f 2H0 dibenzo-/'*b,7-<:
hiépine 250-251 11()'-dim'thylam1no-propy1idn.)- ë2,2 tJ,,ll?'5..,t34 H01-e81 2..néthyl-dibenzo.,'"b,,e,'..thiépine 206-208 11-.(3'-d.méthy?.amina-propylidja).. z' 0,1/170-105 HC1-eell/4)0 2..ch.aro-àibenzo,b,..th épine 234-236 li-3-d.méthy.amfno. propy.3dêne- 92,0 0,05/171-172 HCl-sel dj.bonzo-/*'b,ej7-thiëpine 216-218 l.-3' ( Nben zyJ.-N-raéthyl )amina 92,,6 011/220-230 propy1idèni7-dibenzo--b,if-oxépine 92.6 0,1/220-230 11--)'-(N-benzyl-N-méthy1)-amino- propylidèn!7-dibenzo-,-b,ir-thiépine 87,6 0,15/210-225 -
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C) Mode opératoire, général pour préparation de ..1,#i3> amino# pyopylidënH)-dibezzo-'b,7 oxépine ou -thiépine suivant le Drogédd ea une étape.
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' Comme décrit plus haut on laissa d'abord réagir ensemble
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1,02 g de magnésium, 0,075 mole d'halogénure d'amtnoalcoyie, 0,05 mole de dibenzo-rb,e,7.oxépine ou-thiépine-11-one (II) dans 30 ml de tétrahydroi'uranne au total, on y ajoute 40..50 ml d'a-
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cide chlorhydrique dilué et on porte à ébullition pendant 2
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heures, en agitant le contenu du ballon. Après avoir ajouté de l'éther et de l'eau, on sépare les phases aqueuses et acides, on les alcalinise par l'ammoniaque concentrée et on reprend par l'éther les phases basiques qui se séparent.
Après avoir réuni, lavé et séché les extraits éthérés, on les libère du solvant et
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on distille sous vide poussé le résidu d'évaporationt après quoi on peut transformer le cas échéant, les bases propylidéniques ainsi obtenues en leurs sels cristallisés de la manière usuelle.
Dans le tableau suivant 3 sont indiqués les composés
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alcoyüdêne (I) obtenus suivant ce procédé.
TA3L:AU 3
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Composé alcoylidène (I) Rende- P.I. (mm/ C) Sels
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<tb> ment% <SEP> P.F. <SEP> ('Ci
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP>
<tb>
<tb> théorie
<tb>
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11(3'-diméhylamino-propylidnsj- 86,8 0,0$/.".6t-1?0 maléinate dibenzo--b;±t-oxép1ne 161-164 .1-( '-d3.méthylantirio-p¯opyl, d&nA;-dibenzo-/*b,e7-thiëpine 87 0,15/190-192 HCl-sel 216-218 ll-(3*-diméthylamino-proDyli- dène-2-chloro-àibenzo-, 70 0,1/178:185 Hcl.sell/4H20 thiépine 234-236 il.."3!(N éthylN-pi érarinyl- z,5 0,07/210-215 HCl-sel propypidènJV1iberizo-L b,il- 255-257
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<tb> thiépine
<tb>
préparation des produit? de départ.
Ils'agit ici de la préparation d'un nouveau système cyclique de formule générale I
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dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou du soufre.
Dans la littérature on n'a décrit jusqu'à présent que
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la 1,11ci.hydra-di.benxô-"a,,%oyelohentze5-one de formule (III) (dans laquelle X de la formule précédente (I) représente
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"OH2)' On peut obtenir ce composé par condensation de lucide dibenzy-ocal"boxy11que avec l'acide polyphosphor1quo ( Protiva ! et AI? Co3,l,03jech,ch*n, com(!),24< ?9$5/ou Ompbell et al Helv.
36t 14891'1953) on bien à partir de chlorure d'acide dibenzyl-o-' carboxylique avec le chlorure d'aluminium dans le sulfura de carbone Tl"B1bs et al. Ber. 83o 367/1950, Ber. , 671/1951, Cope et al, Am.3c.73o 1673/1951 Bergmann et al.,Bull. 1951, 684) .
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. Si l'on essaye maintenant de synthétiser lea composée
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de formule I, donc la dibenzo -b,e7-oxépine ou thiépine-11 one d'une manière analogue, par condensation d'acide b6nzyleall- cylique ou d'acide benzylthiosalicylique ou de leurs chlorures d'acides, on n'obtient aucune transformation ou bien il se forme des produits de décomposition.
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Or, on a'découvert qu'on réussit à obtenir de façon surprenante ces composés d'une manière simple et facile et avec des rende- ments excellents, lorsqu'au lieu de condenser l'acide benzyl-
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salicyliou6, ou l'acide benzylthiosalicylictie ou leurs chlorures diacides, on condense les isomères correspondants, c'est-à-dire l'acide o-(phénoxyméthyl) ou 0-(ph6nylmercatométhyl)-bezoIque ou leurs.chlorures d'acides.
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Après les précédentes constatations négative. faites lofe de la condensation des acides ou chlorures d'acides iao- mères, il était tout à fait inattendu que la préparation sui- vont l'invention fût réalisable en général.
La réaction de cyclisation des composés de formule (II) (Y=OH) peut être réalisée par différents agents de déshy- dratation. Un procédé choisi de préférence consiste à éliminer de l'eau eu moyen d'esters d'acide phosphorique ou au moyen d'a- cide polyphosphorique.
La déshydrohalogénation de composés de formule II (Y-Hal) peut être effectuée par différents agents de déshyero- halogénation par exemple le chlorure d'aluminium, Elle s'effec- tue cependant avec des rendements excellents en chauffant sim- plement les chlorures d'acides (II) avec ou sana solvant. On peut enfin combiner la préparation des chlorures d'acides par halogénation dea acides correspondants avec la déshydrohalogé- nation, grâce à quoi on arrive à réaliser un procédé avantageux en une étape,
On a, en outre, découvert la possibilité de fabriquer aussi suivant ce procédé,des dibenso-oxépinones ou thiépinones de formule générale :
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Dans cette formule, X représente un atome d'oxygène
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ou de soufre, R, et H 2 représentent un halogène ou les radicaux trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, alcoylmercato ou acyle, les deux substituants R1 et R2 peuvent aussi être de l'hydrogène.
Le procédé est caractérisé en ce ou'on fait condenser les acides correspondants et substitués o-tphénoxyméthyZ j. ben. zoïques ou o-(phénylmercaptoi')éthyl)-benzo!ques ou leurs chloru- res d'acides de formule :
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dans laquelle X, R1 et R. ont la signification donnée ci-dessus et Y désigne un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène.
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Exemples pour la fabrication des produits de déomt, 1. Diben1.o-Cb,s]' -oxépina-ll-nne. aj Dé$hydrinn 'ac1deJ(phnoét)-pnzo;au,.
A 85 ml d'éthanol absolu on ajoute par portions et en agitant 129 g de pontoxyde de phosphore, en commençant à tempé- rature ambiante, et ensuite, en refroidissant, à 50 - 80"C, Après l'addition, on chauffe pendant environ 1 heure à 95 - 100*0, jusqu'à ce que tout le pentoxyde de phosphore soit dissous.
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A 90*0 on ajoute alors 68,4 g d'acide oIphénoxyméthyl)-benxct. que en deux portions et en agitant. Après avoir ajouté la pre- mière moitié, on chauffe pendant 15 minutes à 100*C et, après
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addition du restante pendant 30 minutes à .0?C. Le produit de réaction encore chaud est versé sur de la glace et extrait à l'éther. On lave tout d'abord les phases éthérées avec une solution diluée ( à 2%) de carbonate de sodium, et ensuite avec une solution diluée (5%) de soude caustique et ensuite avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. Après avoir séché avec du sulfate do sodium, on traite à température ambiante l'extrait éthéré
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par du noir animal, on filtre et on évapore le solvant.
Le ré- sidu éthéré donne par distillation nous vide poussé 53,8 g de
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dibenzo --b,Í7-0xépine-ll-one de P.E.0,2 142-145"C soit 65.5% de la théorie. Le distillat se solidifie dans le récipient et
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présente un point de fusion de 67-70oC, qui par recristallisation dans la ligroine monte à 71-72 C. Une recristallisation ultérieure dans l'éthanol n'amène aucune élévation du point de fusion,
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L'acide o-(phênoxymthy.abena'que utilisé comme produit de départ est décrit dans la littérature (demande de brevet allemand H 15.701 IV b/12o ou brevet britannique 773.594; F.G.
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Mann und H.C. Stewart, Soc. 1954. 2819; A. Optés Ber, 46, 1096/1913,
Pour sa préparation on choisit cependant utilement une voie plus simple et plus rentable.
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On dissout 367,5 g de bromure de M-bromo-o-tolyle (préparé suivant W. Davies et LH. Parkin Jr, à Chem. Soc, 11, 2203/1922) dans 660 mi d'éthanol absolu en refroidissant à environ 10*C, A température ambiante, on ajouta en laissant couler goutte à goutte ot en agitant une solution alcoolique de
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phénolato de sodium (préparée à partir de 62 g ait sodium, 1320 ml d'éthanol et 250 g de phénol) et ensuite on chauffe en agi- tant le contenu du ballon pendant 2 heures à l'Hullltlon.
Après refroidissement on essore le précipité, on évapore sous vide au bain marie le majeure partie de l'éthanol et on décom- pose le résidu par l'eau et l'éther. Les phases éthérées sont lavées et neutralisées avec une lessive alcoolique diluée et puis avec de l'eau et séchées. Le résidu éthéré ui reste après
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évaporation du solvant est chauffé pendant 2 heures l'ébul- lition dans une solution de 130 g d'hydroxyde de potassium dans 1200 ml de m(fthanol. On évapore le solvant sous Vident on reprend le résidu par de l'eau et de l'ethfr. Les phase aqueuses séparée et filtrées sont décomposées, en refroidissant, .par de l'acide
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chlorhydrique dilué, jusqu'à forte réaction acide.
On réunit les précipités déposés sur un petit filtre à vide, on les lave
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bien à l'eau et on les sèche lou1de à environ 50*0. Rendement! 208 g de 0-(ph'noxyméthyl)-benzotqu8 P.F. .25-12ô'C (soit &9% de la théorie, par rapport au bromure de bromo-o-toly.e), b) , Dêshydrohalogéoat1on de chlorure d' 0-( phénoxyrnéthyl )..
'tiY1:.
I) Dans un courant d'azota on chauffe 5 g de chlorure dto-(phénoxyméthy1.)-bnzoy1e pendant 2,5 heures au bain d'huile zut 100xïü C , puis 1/2 heure à .SQ-.60 C. La distillation subsé- quante sous vide poussé produit 2,6 g ( bzz de la théorie) de dibsnz4:,Cb,%-oxépine..,l^one (P.. 03" .50-160 C. P,'.
60-64*0. Par recristallisation dans la ligrotne, le point de fusion monte à 67-700C.
II) On chauffe pendant 5 heures à l'ébullition 5 g de
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chlorure dto.(Phénoffl6thyl)-bonzoyle et 5 ml de xylène. Après avoir chnssé le solvant sous vide on distille le résidu d'évapo- ration sous vide poussa. Rendement: 3,4 g (81% de la théorie)
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de dibenzo ,"b,e",y oxpine. 11-one (P.Z.0,3 144-150*0 , P.F.
68-71 C), III. On chauffe à l'ébullition dans 12 ml de xylène, pendant
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8 heures 11,4 g d'acide o-(phénoxy!néthyl)-benzolque et 4,5 ml de chlorure de thionyle. Le résidu restant après évaporation du solvant donne 7,7 g ( 73% de la théorie) de dibenzot b,.e7- oxépine ..11-one (P.S.... 142.152 C, P.F. 61-6 CÎ.
On obtieht de meilleurs rendements et un produit plus pur si on travaille sans solvant;
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures 5,7 g (0,025
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molo) d'acide o-(phénoxyméthyl)-bcnzolque et 6 ml de chlorure de thionyle. On élimine le chlorure de thionyle en excès et on chauffe le résidu au bain d'huile à 150-160 C tout en faisant passer un courant d'azote sec jusqu'à la fin de dégagement d'acide chlorhydrique (environ 2 heures). La distillation subséquente
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soue vide poussé produit 4#2 r (60% de la théorie) de dibenzo- "'e ?..odpine.1cee de Peut 0|Jj .2.+5'C P.'.3"Ci.
Après rocristal\18ation dans llisopropanol on obtient 3,7 g (71% de la théorie) de produit pur p,F, 71-72*C.
IV). A 12,3 g de chlorure dtôq.(phénoxyméthyl)-benzoyle dans 45 ml de sulfure de carbone et 10.ml de nitrobenzène, on ajoute par portions à 20 - 30 C 6,7 g de chlorure d'aluminium, ou main- tient le contenu du ballon pendant 5 heures à température ambian- te et ensuite on chauffe à l'ébullition pendant 1 heure. Après avoir versé le produit de réaction sur le la place, on sépare les phases organiques par addition d'éther, on les lave avec une solution à 2% de bicarbonate rie sodium, puis avec une lessi- ve de soude caustique à 5% et enfin avec de l'eau, et finalement on chasse le solvant sous vide.
La résidu d'évaporation sous vide produit par distillation sous vide poussé 7,1 g (68,,.' de la
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théorie) de dibenzo /""b,e-7-oxépine -ll-onû (P.,Q214-.t+' C; P.F. 68.70*C). e c1Jloruro de o -(nhen,22=étvl).:*enZoïla ulilis6,, comme produit de départ et qui n'a pas encore été décrit jusqu'à présent, peut être obtenu par chloruration de l'acide correspondant au moyen de chlorure de thionyle avec ou sans solvant, A) On chauffe pendant 3 heures à ébullition 45,6 g d'acide o-
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(phkoxyméthyl)-henzoique et 73 ml de chlorure de thionyle.
Après avoir évaporé sous vide le chlorure de thionyle en excès, on cristallise le résidu dans la ligrolne. Rendement: 93 g de chlo-
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rure d o-(phénoxynéthyl)-benzoyle P.F. 4&-51*C, 93; de la théorie, B) A 10,6 g d'acide o-(phénoxym4thyl)-benzolque dans 25 ml de
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chlorofo, on ajoute en laissant couler poutte à Goutte à 20 - 25*Cg 7 r7. de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme et on porte le contenu du ballon pendant 8 heures à l'ébullition. La solution est filtrée et évaporée sous vide et le résidu est re- cristallisé dans la ligrolne. Rendement: 9 ;6 g de chlorure d'c-
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(phénoxyttéthyl)-benzoyle Pu', S5. S?'C 8eiJl de la théorie.
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2. Dibenzo Cb,e.7-thiépine",ll...one. a) A 22 ml d'acide phosphorique à 85% on ajoute en agitant et par portions 32 g de pentoxyde de phosphore, en commançant à température ambiante et puis, tout en refroidissant par moments, à environ 60-50 C. On chauffe le contenu du ballon jusqu'à dis- solution complète du pentoxyde pendant 1 heure environ à 95-100 C.
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On ajoute alors à t30 - 90"'C et en agitant vivement, 12,2 g d'acide o -(phénylmercapto-méthyl)-< benzoïque, en une fois, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 100-110*0.
Le contenu du ballon encore chaud (environ 80 C) est vers sur de la glace et extrait à l'éther. On réunit les phases éthérées on @ et @@ les lave plusieurs fois avec une lessive de soude caustique à 5%, et ensuite avec de l'eau jusau'à réaction neutre, on sèche avec dû sulfate de sodium et on chasse le so'.vant (10,4 g). Après
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avoir étendu le résidu éthéré avec de la li*o!ne/{other, on ob- tient 8,2 g (73% de la théorie) de dienzo-.b,e-7-th1értne .Il. one, P.F. 82-86 C.
Après avoir redissous dans l'isopropanol @t le méthanol, tout en ajoutant du noir animal, on obtient 7,2 g
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(64 de la théorie) de dibanzo-eb,e-7-thiépine -11-one p.7.86-Ba.O. b) A 70 g d'acide polyphosphorique (commercial) on ajoute, en agitant vigoureusement, et à environ 80 C, (température interne)
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12,2 g en une fois d'acide o.(phén11erapt-méthyl)-benlo!que et ensuite on chauffe pendant 30 minutes à 110-110*0, Le contenu du ballon encore chaud (environ 80 C) est agité dans l'eau glacée et extrait plusieurs fois à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on. les lave avec une lessive alcaline à 5% et avec de l'eau, on les sèche et ensuite ont chasse le solvant et on distille sous vide
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poussé le résidu d'évaporation.Rendoment:
9,2 g de dlb8nzoC'Ó,iJ- thîépine-11-one de P.%a,0; 162-3.65.0 et P.?.85-Ô7'C, 82-, de la théorie).En recriatallisEtnt dans l'isopropanol, le point de fusion monte â 8-r9 C, L'acide o(phdny.mercaptomdthyl)bena4que utilisé comme produit; de départ a été obtenu, par analogie avec l'acte o-(phé- ,InoXy.m4thyl)..benzolquop à partir de bromure de ca.bxamd.â7,yle et de thiophénolate de sodium, avec un rendement de 80.S5%:P.F.106-
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109*C (voir la demande de brevet allemand H 15701 IVb/120 ou brevet britannique n* 773.594).
3,- 2- odibert2o //b, e J.: thién.ne-2
A 70 g d'acide polyphosphorique (commercial) on ajoute en agitant et à 80 C environ (température interne) 13,90 g (0,05 mole) d'acide o-(p-chloro-phénylmercaptométhyl)-
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benzo!que. en une fois, et on chauffe à 130-<140'C (températu- re interne) pendant 30 minutes. Le contenu du ballon encore
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chaud (environ 80 C j est versé et agité daM de l'eau glacée et extrait à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution de soude caustique à 5 % et avec de l'eau, on les sèche, on chasse le solvant et on distille le résidu d'évaporation (11,3 g = 87 de la théorie, P.F. 127- 130 C) soue vide poussé.
Rendement:10,5 g de 2-chloro-diben-
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zo-L-b,.-7-thiépine-ll-one k.B. 175-181*0 et P.P. 130-1'2 0, 81 % de la théorie. Après avoir été redis soue dans l'isopro- panol la substance cristallisée présente un point de fusion de 133-134 C.
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L'acide o-(p-chloro-phdaylmercaptuméthyl)-bensolque utilisé comme produit de départ été préparé comme suit;
On dissout 27,8 g (0,1 mole) de bromure de w-bromo- o-tolyle (préparé d'après Davies et Perkin jr., J. Chem. Soc.
121, 2203/1922) en refroidissant, à environ 10 C, dans 50 ml d'éthanol absolu. A température ambiante on laisse couler tout en agitant une solution alcoolique goutte à goutte de p- chlorothiophénolate de sodium (obtenue à partir de 29 g = 0,2
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mole de P-chlorothiophénols 4,6 g de sodiu# et 100 ml d'étha- nol absolu) et on ohaufi'e ensuite le contenu du ballon à l'é- bullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare du précipité par filtration et on évapore la majeure partie de l'éthanol soue vide.
On décompose le résidu par l'eau et l'éther, on lave les phases organiques ave une lessive alcali-!,
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ne & 5 !< et puis avec de 10 tuu et on sèche avec du sultate de sodium, Le résidu éthéré (33,2 g) qui rente après évapora- tion du solvant est chauffa à l'ébullition pendant 2 heures dans une solution de 16,5 g d'hydroxyde de potassium dans 165 ml de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par de l'eau et par de l'éther. les phases aqueuses séparées et filtrées sont décomposées en agitant par
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de l'acide chlorhydrique.
On rassemble les prdeipitén'âur un büchner, on les lave bien à l'eau et on les sèche sous vide à environ 50 C. Pour éliminer les impuretés colorantes on dilue, le cas échéant, la masse cristalline par de la ligroï-
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ne. Rendementt 22,8 g d'acide 0-(p-chlorO-PhénylmercaptométhY11i
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benzoïque, P.Pw 125-128 C 82 5 de la théorie.
4.- 2- méthyl-4ibenzo /r*b , e 7-thipine-ll..one. un ajoute à 8000, en agitant, 25,8 g (oeil mole) d'a- cidé o-tp-méthyl-phénylmereaptométhylj-benzoïque à 140 g d'a- cide polyphosphorique et on chauffe pendant 30 minutes à 100- 110 C. On achève comme décrit d'une manière plus détaillée
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-dans l'exemple i. Rendement 17,3 g de 2-méthyl nibenxo-, b,"",%.. thi'p1ne-ll-one, P,Eb'-1?â C et P.?. 114-11800. 72 de la théorie. Après recristallisation dans l'iaopropanol, le com-
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pose. fond à 1.9-120 C.
L'acide o-Cp-méthyl-phénylmercaptoaéthyl)-l3enzoIq,ue utilisé comme produit de départ a été obtenu à partir de bro- mure de c-bramo-o.-taïye et de p-tniocrésol, par ana:lt1gie avec si l'acide o-(p-chloro-hénylmercaptométh1}-benzo!que, avec un rendement de 85 de la théorie, P.Ia. 128 31 C.
5 .- 2¯néthyl-diben2o*-/r"b.e Y-oxépiae- !ll|-one. a) Déshydratation de l'acide a"'l:1éthyl-phénoxyméthylJ benzolquo.
A 14 ml d'éthanol absolu on ajoute en agitant 21,0 g
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de pentoxyde de phoophorti en commençant à température ambian- te et en agitant ensuite à 50""OU ti (température interner Après la fin de l'addition on chauffa le contenu du ballon en- viron 1 heure à 95-100*0 (température interne) jusqu'à ce que
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tout le pentoxyde de phosphore ase soit transforme. A 80-9000 on y ajoute en une fois 1261 e (0,05 mole) d'acide 0(-P-Mé- -t1-plidnoxymèthyl)-benzotque et on chauffe pendant 30 minutes à 100-110*C Le contenu dU ballon encore chaud (environ 80*0) est versé et agité dans de l'eau glacée et extrait à l'éther.
On rassemble les extraits éthérés, on les lave avec uneaolu- tion de soude caustique à 5 % et avec de l'eau, on les sèche et on les libère du solvant et on étend le résidu d'évapora- tion (10;3 g, P.P. 101-105*0) par de la ligrolne. Rendement;
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8 g de 2-méti5.y1-dibenzo b,e",-expine-l,l.one. i'.I. 106- 108*0, 78,5 % de la théorie. En recristallisant dans l'ieo- propanol le point de fusion monte à 108-109*0.
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L'acide o-lp-méthyl-phénox:,tléthy1) -benzo!quc utili- né comme produit ae départ à été obtenu à partir de bromure de u-bromo-o-tolyle et de p-crésolp par analogie avec l'acide o-(p-métb11-phénylmèrcaptomdthyl)-benzotque. nveo un rende- ment de 70-75 ; p. F. 118120 C. b) Déshydrohalogenation du chlorure d'o-(p-mdthyl-phdnoxyné- ,tIirY|li|)|"benzo.Yllei1i irl I.- On chauffe à reflux pendant 1 heure z2,1 g (0,05 mole)' d'acide o(p-métbyl-phénoxyméthyl)-benzo!que et 20 ml de chlorure de thionyle. On élimine sous vide le chlorure de thionyle en excès, on reprend le résidu (12,8 g) par 20 ml de xylène et on laisse bouillir le contenu du ballon pendant 8 heures.
La masse cristalline précipitée a froid est essorée
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et lavée avec un de l1groe: l4.3P K.P.F. 106-108*C), On chas-
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se le solvant sous vide du ,filtrat xylénique et de la liqueur mère ligroine et on distille sous vide poussé le résidu d'éva-
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poration. On obtient ainsi 591 g de distillât P,E. Q, 140- 142 C, qui se solidifie dans le récipient et présente un point
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de fusion ae 91-105 C. Après recristallisation dans l'isopro- pfunol, le point de fusion se situe vers 108-10900 4.1 g); le point de fusion mixte pris avec Il ne donne aucune dépres- sion. Rendement globale en 2-inethyl-dibenzo-/b,e-exepine- 11-one: 0,4 S soit 75 de la théorie.
Il.- On porte à l'ebullition pendant 1 heure 6,0 g tO#025 mole) d'acide o.-(p-méthy.phnaarthyly-tenzog,ua et on élimine sous vide et au bain-marié le chlorure de thio- nyle en excès, Le résidu est chauffé au tain d'huile à 130- 140 0 dans un courant d'azote jusqu'à, le. fin du dégagement de HCl [ environ 1 heure) et est ensuite soumis à distillation
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sous vide Douane, ltcnthnne11t. 513 g de 2:d hy,.d,bano"'.. oxépine-ll-one Pu. 0 l 147-15000'# soit 95 de la théorie; 0,1 P.'v iJ1f36 Ge III.- On chauffe à l'ébullition pendant 8 heures .2s. g lO,05 mole) daac1e o-p-mét4yl-phénoxymêthyl)-benzot- quel, 4 ml de chlorure ae thionyle et 25 ml de xylène.
On droom pose par l'éther, on lave avec une solution diluée de soude caustique. puis avec de l'eau et'on sèohe avec du sulfate de sodium. Après avoir chassé le solvant, on distille le résidu d'évaporation sous vide poussé* Rendement: 9,7 g de 2-méthyl-
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dibnzo-b.e.7-oxdpiJ1e-ll-Qne ii 0,1 147"15C'C et P.F. 96- 106"C. Après dilution avec de la lidrotne, on obtient 8p3 g de substance pure P.F. 108-108 C.
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6.- 2-Méthoxy-dibenzo-b1e 7-oxdpine-ll-one. a) Déshydratation de l'acide o-(p-méthoxy-phénoxyméthyl)- benzoïque.
La réaction de 42 @ de pentoxyde de phosphore avec 28 nl d'éthanol absolu se fait avec succès suivant l'exemple 5 ou
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5a. A 80-90*e on introduit 25t8 g (0,1 noie) d'acide o-(p-mé- thoxypâé,doxyméthyl)-benzoïque et on chauffe noue agitation pen- dant 30 minutes à 130-1400C. On achève la réaction comme dé- ou
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crit plus précisément dans l*exemple/Sa. Le résidu éthéré (23,6 g) produit par distillation sous vide poussé 19,5 g de 2-méthoxy-dibenzo-"b,eJ7-oxépia.e-ll-one de P,B, 0005 158- 16200 et i.F. 91-33"C soit 81 o' de la théorie..Par reeristalli- eation dans l'isopropanol, le point de fusion s'élève à 93- 94 C.
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L'acide o-(p-méthozy-ph6noxym6thyl)-benzolque utilisé comme matière de départ a été obtenu de la manière usuelle en iI'8,u.tomaan'tl le bromure de tIJ-bromo-o...1Idlu".e avec du p-wcthoxy phénol. (Rendement 78 de la théorie, P.P. 176-17800). b) Déshydrahalogénation du chlorure de o-(p-méthoxyphénaxYméth:rll uU4z<?²1E:.
If On chauffe 4 l'ébullition pendant 2 heures 6,5 g (0,025 mole) d'acide o-(p-m6thozy-ph6noxyméthyl)-benzoique et 6 ml de chlorure de thionyle, On citasse sous vide le chlorure de thionyle en excès et on chauffe le résidu au bain d'huile à 200-220 0 en faisant passer de l'azote jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlorhydrique (.environ 2 heures), La. distillation nous vide pousse produit 4,2 g (70 de la théo-
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rie) de 2-méthoxy-dibenza-L.bte-7oxépine-ll-one '.. 172-175*0 (i'.f. ?i-83 C). Après avoir redïneous dans l'ieopropanol on obtient 2,55 g (42,5 de la théorie) de produit pur P.F. 93- 94 C.
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7.- 2 'ç3rûro .dibettgQ"'/w'b ,t 0 i . 0 a) Déshydratation, d'acide o-(p-ohloro-phénoxyméthyl)'-b'3n- zoïque.
La préparation s'effectue comme décrit avec plus de
5 ou 5a .- détails dans l'exemple 7} on condense 13,1 g (0,05 mole) d'a-
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cide o{p-ohloro-phénoéthy1)-benzo!que avec un ester d'a- cide polyphosphorique (prépar à partir de 21,0 g de pentoxy- de de phosphore et 14 ml d'éthanol absolu)à 130-140 C (tempé- rature interne, (tempe de réaction 30 minutes). On obtient
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ainsi ,11,8 g de produit brut (96,8 de la théorie, P.?. 65- 112 Cj et après distillation 8,7 g de -ohlorod1benzo--b',e.7 ox6p.ne 7...-one. P.E. C! 162-166 0 et RF. 119-125 0, soit 71,5 % de la théorie.
Après recristallisation dans l'isopropa- nol le composé présente un point de fusion de 126-127 C.
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L'acide o-(p...oh1or-phénprJméthyl)-benzotqu9 utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière usuelle a partir de bromure de w-bromo-o-toluyle et de p-clloxophénol, avec un rendement de 77 CA de la théorie, P.F. 162-164*0* bj Déshydrahalogénation du chlnrure cte o-(p-chloro-phénoxyméthYl)bnzo!9ue.
On chauffe pendant 1 heure à reflux 13,1 g (0,05 mo- le) d'acide o-(P-chloro-phénoxyréthyl)-benzocue dana 20 ml de chlorure de thionyle, on élimine sous vide le chlorure de t thionyle en excès, on reprend par 20 ml de xylène et on porte à l'ébullition le contenu du ballon pendant 8 heures. Après avoir ajouté de l'éther, on lave les phases organiques avec une lessive alcaline à 5 %, et puis avec de l'eau, on sèche et on chasse le solvant. Le résidu d'évaporation (12,8 g) donne, par distillation sous vide poussé, 9,5 g ne 2-chloro-
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¯d1ben-b,a.iox6Pine-ll-one .r.21?176 C et P.F. 117- 123 C .(soit 78 de la théorie. Après avoir recristallisé dans
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l'18opropanol, on obtient 8ë4 g soit 69 de la théorie, pu?* 126-127 C.
On obtient de meilleurs rendements et un produit plus pur si on travaille nana solvant.
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On chauffe à l'obulit10n pendant 2 heures 6,6 g (0,025 mole) d'acide o(p-ch7.oxa-phénoxymcthylj-bennoique et 6 ml de chlorure de thionyle. 'Après evoir élimine sous vide le chlorure de thionyle) on chauffe le résidu au bain d'huile
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à 130-140 C tout en faisant passer un courant d'azote, jus qu'à la fin du dégagement d'acide chlorhydrique. (environ 2 heures) et on distille sous vide poussé. On obtient ainsi
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5t3 6 87 de la théorie) de 2-ah.ora-d3benzowb, e",/ oxé- pine-11-one P.E. 095 162-166"C P.F. 1O-127O). Après avoir étendu le résidu avec de la lïerolne on obtient du composé qui fond à 125-127 C. Rendement! 4,2 g (76 de la théorie).
8.- 2-bromO-dibenzo--b.e-oxépne-ll-one.
On chauffe à l'abullition pendant 2 heures 7,7 g (t,0a5 mole) d'acide o-p-brom4-phénoxymdtùyl)-benzoque et 6 ml de chlorure de thionyle, On élimine sous vide le chloru- re @@ thionyle restant en excès et on chauffe le résidu au
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bain d'huile sous azote à 15Q-1600C jusqu'à la fin du décage- ment d'acide chlorhydrique (environ 2 heures), On distille sous] vide poussé le contenu du ballon et on obtient 5,8 g 81 de
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la théorie) de 2-bromo-diben2Ô </"b,e -,7oy.épine-ll-onet P8i1,oS 165-168 C (P.F. 16-132 f3j. Après avoir frecfiatallisé de..ne l'isopropanol, on obtient 5,2 g (?2,5 de la théorie) de produit pur P.1. 135-137 C, 9,- -aéthyl-dibenso-./*'b,e'''ox6pinc-ll-one.
Coe décrit plue en:d tails dcns Soi!) Co!une décrit plus en.ddtails dans l'exeml</5at on fait réagir 14 ml d'alcool absolu avec 21 g de pentoxyde de
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phosphore à 8G C environ, on ajoute 12,1 g (0,05 mole) d'acide o-(mméthyl-phénoxymétby1)-benzo!que et on chauffe le contenu du ballon pendant 0 minutes sous vive agitation et à 100- 110OU4 Après avoir achevé la réaction de manière analogue, on obtient 6,C g t5 5 de la théorie) de 3-mthyl-àibenzo-.be"' oxépine-11-one '.. p!1 139-14700; P.F. 71-7200 (ex. ligrolne/
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éther).
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L'acide o-( -méthyl-phénoxy éthyl)-benzoIq.ue utilisa 'èlbme produit ae départ a été obtenu de la manière usuelle à partir de bromure de w-bromo-o-toluyle et ae m¯crésol avec un rendement de 77 cl.') de la théorie F.F. .45-.4 C.
10.- -réth 1-dibenxo- b e th,d 3.ner1l.One, On ajoute à 100 C en agitant 13,7 g (0,05 mole) d'acide o-tp-méthoxy-phénylmercaptom6tlz,,,1'-benzolque à 100 g
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d'acide polyphosphorique et on chauffe perdant 30 minutes à 100-110*0. Apres avoir achevé la réaction de la manière usuel-
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le, on obtient 1,5 g (12 de la théorie) de 2-Kéthoxy-dibeL.zo- l-bte.7-hi4üne-1l-one po4i, Qto5 175-187OC, P,Yo 69-90*C (ex.
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isopropanol).
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L'acide o-tp-métlzoxy-phénylmercaptomdthyl)-b6nzolque
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utilisé comme produit de départ a été obtenu de la manière
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usuelle à partir de bromure de w-uxamo.o.co3.uyJ.e et de p-métho- X1-thiophénO!, avec un rendement de 88 fi de la théorie, g.". J,161. C.
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REVENDICATIONS.
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1.- Dérivés ibenzo-b;..7-oxépine en thiépine de foruulo générale 1
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où I designe un atome d'oxygène ou ae eOU!L8, R et 82 désignent de l'hydrogène, un halogène ou des radicaux trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, alcoylmercapto ou acyle, R3 désigne de l'hy- drogène ou un radical alcoyle inférieur et A un groupe basique; ainsi que les sels de ces composés et les composes ammonium ouate maires. i
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2.- 1.-3'-d.méthylamino-prop;l.idne j-dibenzo-b,e oxépine.
3.- 11-f 3'-diméhylaminu-propylidne)-dlbenxo b,r",% thiépine.
4.- Procédé de fabrication de dérives basiques du
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type d1benzo--b,.-7-oxépine ou thiéplne de formule générale in
EMI23.5
dans laquelle X délient un atome d'oxygène @u de soufre, R1 et R2 désignent de l'hydrogène, un halogène et des radicaux
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tritluorom4tbylv, alcoyle, alooxy, aloylmeoapto ou acyle, R- désigne de l'hydrogène ou un radical altfcyle inférieur et A désigne un groupe basique ainsi que des ait de ces compo.la I oaraorieé qu'on , , i* /d ' aanohiuu quaternaires , caractérisé en ce qu'on fait réagir
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de la d3eu,,",oxpine ou thiépine-11-one de formule II
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dans laquelle X, R, et R2 ont la signification donnée ci-des-
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eu9< avec des réactif p de Giignard de formule HaI-Pdg-CÜ2..
4H(R,)-CH2-A, dans laquelle R3 et A ont la signification don- née plus haut, et en ce qu'on traite le produit de réaction par un agent de déshydratation, après quoi on transforme, le cas échéant, les composes alcoylidéniques obtenus (I) en leurs sels ou leurs composés d'ammonium quaternaires.
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Jucquot present we n '.: Pa. also describes from a literature the basic derivatives dibnlo-Lte-7-o'pine or dibento- 4 "obgej.thiepinea of general formula 1
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in which X is an oxygen or sulfur atom, R 1 and R 1 denote hydrogen, halogen, or trifluoromethyl, alkyl, alkoxy .alcoylmorcapto or acyl radicals, and R denotes hydrogen or a lower alkyl radical and A a basic group.
We discovered the possibility of preparing these compounds in a simple and easy way, with very good yields,
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by transposing dibenzo-jboe, 7.oxepin -1J-one or dibenzo-, b, e ", 7-thieplns., lna of formula II by means of Grignard compounds of formula Hal-Mg-CI12-CII (R3 ) .CH2-A and separating water from the reaction product.
The Grignard reaction of dibenzo-b, e., T-axpi: e or thiepin-11-one takes place in a manner known per se: first of all the corresponding Grignard compound is produced, at
EMI1.5
From magnesium and an aminoaloyl halide, -in a suitable solvent (preferably tetrahydrofuran), a solution of i3benza is allowed to flow in dropwise at about 20-30 "C, (b, e" "7..oxenine or thiepin-1H-one and then heated for three hours at about 100 ° C., decomposing the reaction product with ammonium chloride solution and ex-
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milking with ether, after finishing in the usual manner, compounds of formula III are obtained.
Carbinoles (III) are
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then transformed into d1benzob.e-7-alkylidne-oxepine or -thiepine (I) of a mnnièrqtonnue per se, for example by treatment with hydrochloric acid or alcoholic solution.
To prepare the new compounds I, it is not
EMI2.2
absolutely necessary to isolate the intermediate product {#III}.
Rather, the Grignard reaction and the water separation can be carried out in one step. When the decomposition of the Grignard adducts is carried out in particular by means of hydrochloric acid and when subsequently boiling, one obtains
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by a direct route the desired alkylidéliiques compounds.
EMI2.4
Preferred as basic A radicals are tert-amino groups.
EMI2.5
res, for example dialkyllamino groups or heterocyclic radicals such as p1p'r1d1o radicals. pyrrolidlno, cor- pholino and piperazino, which can also be substituted, if necessary, (for example, ion radicals of N-alkyl-, aryl-, aral- ocyl. or axaopiprxine, piperidonee # pipâridoloog alkoxy-> alcoyl-pipdrïdines or pip4ridinea which have in position 2 # 6 a di. or trimethyleno # bridge such as N nrbta, N-
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
nprgranatane or N-nortropanone, N-norgranatanone or Nnortropanal, N-norgranatanole).
The synthetic products according to the present invention possess valuable pharmacological properties and may find application in pharmaceutical and psychotherapy.
EMI3.2
chiatric, which is the basis of their psychotropic effects, and in particular of a tranquilizing action.
EMI3.3
XPMS.
AT). General procedure for the preparation of 11- hydroxy-ll - (3'-aminopropyl} ¯dibanzo ± "b, ē7¯oxeoin or thienin (III)
EMI3.4
3.82 g (0.075 gram atom) of magnesium turning in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is first reacted in the presence of a few small grains of iodine with 0.5 ml of methyl iodide.
A solution of 0.075 mol of an aminoalkyl halide of the 10 ml of tetra- is then added dropwise thereto.
EMI3.5
ftyel "s'l1f & 1" lfte, so that 1 $ solvent is weakly heated and then heated until all the magnesium has reacted, adding, if necessary, a new fraction of aminoalkyl halide (about 10 % in excess), At 2O-3Q * C, a 0.050 molar solution of a dibenzo - b, e.7-oxepin - or-thiepin-ll-one (SI) in 10 ml of d * is added dropwise. tetrahydrofuran.
EMI3.6
ne and the contents of the bundle are heated to kC-50C for 3 hours, while stirring.
After the end of the reaction, the mixture is decomposed with approximately 30 ml of saturated ammonium chloride solution to approx.
EMI3.7
ron 15-20 ° C, ork adds water and ether and the organic base is separated. After odorating the combined ethereal extracts on sodium sulfate and removing the solvent under vacuum, a residue remains which, diluted with ligrotne or an 11rotne-ether mixture, provides earbinoles III in a form. sufficiently pure for further processing;
the carbinoles can be recrystallized from isopropanol, if necessary. In the following table 1, the oarbino1., (11]) obtained by this process have been summarized.
<Desc / Clms Page number 4>
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Zrd.F, 41 1
EMI4.2
Carbinolee (III) Yield P, F, (.C) tfl de la, .., .. j #####:
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯oriē¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ .ihrdz ^ axy 13.f 3'-dimethylamino 86.5 118-119 propyl ) -dibenso - b, e-7-oxepin 7,1..iydror11 f 3r-pirérid.no 56.5 140-143 propy3 dibnzo -, 'b, s ""% oxepins, J ..- hydroxy11,' , i'f u '.. methyl-N p.pera- linyl) -propy17-d1benzo - b, e-7-oxepin 50to 151-155 11 hylroxy11f 3 dirnethylunino, propyll 2ethyl-dibenz o.-, "" b, e ",% '. oxep3, ns 72,3 12'-127 .l-hydroxy.1 .. {3' .. di.methylaninopropyl j- 2-T) ethoxy dibenzo - /" bfe-7 oxeplne 73 , 5 107-111 3.1hydroxy-11 - ('- dimethylaminopropylj 2wchl.oroa.dibenzo-, b, e "axep.ne 2, 7 140-144 11-hydroxy-11- (3'-dimethylaminopropyl) - dibenzo-. /''b,ej7'-thl.épine 6, 3 130-132 ll <-hydroxy-ll- (3'-pip6yidino-'propyl) - dibenzo, "bxs", th3bpine 52.3 181-183 ll-hydroxy -11 - '(3'-dimethylaminopropyl) - 2-methylclibenzo-, Cb, e "? .. thipine 85.0 133-137 1I-.hyI raxy11.
E 3 '..d imé thyl am 1 nopropyl. .. ohl, oxo-dibenzo -., b, e, th3.epine 7 $, t3 133-137 ll-hydroxy-ll - / "3 '- (M-benzy'LN-methyl) - aminopropy17-dibenzo-L "" b, e.7-oxepin 63.6 104-107 ll-hydroxy-ll - / * 3 '- (N-benzyl-N- <nethyl) - aminopropyl. 7-dibenzo-Lb, e ... 7 -thiepin 60.2 108-109
EMI4.3
B, General procedure for the preparation of II-3t .. aminopropylid ± ne) ibenzo- / ¯b, eJ7- xepin or -thiepin (Ii from carbinoles lt1Il; 1. Heat to boiling and reflux pcndat 1 hour 0 , 02 mole of a 13.-hydroxy ll -aminopropyls j-di benzo b, e ",! - rxë ..
EMI4.4
pine or thiepin in 25 ml of hydrochloric acid in solution (about 7 - 8 n) in ethanol.
After evaporating most of the ethanol in vacuo and adding water and ether, the acidic aqueous phase is separated, and made up.
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alkaline by means of a * dilute solution of caustic soda and extracted with ether. After combining, washing and drying the ethereal extracts, the solvent is removed and distilled in vacuo.
EMI5.1
pushed the residue of <5vapoi '& tion. The bases obtained in this way are converted in the usual manner into their Cree-ta113, aablea salts. Table 2 shows the alkylenic compounds obtained by this process, 2).
In many cases, the preparation can also be performed
EMI5.2
aniinopropylidene compounds (I) according to a simplified variant of the procedure:
EMI5.3
6.26 g (0.02 tnole) of 11-hydroxy-ll (3f -dtmethYlaminoprPYl) -d1benzo-, e.7-thiepine are heated to the boil for 1 hour in 25 ml of ethanol solution of acid. hydrochloric acid. The solvent is completely removed in vacuo and the residue is first treated several times with absolute ether and then crystallized from isbpropanol-ether.
EMI5.4
Yield: 5.9 g of 11 - {, '- dimethylaminopropylidene) -dibenzo-b, β-thiepine hydrochloride. M.p. 215-218 ° C; # 9.5 of theory.
In an analogous manner, the hydrochloride of
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113..diméthy.arninopropylidne) dibenz0, b, eraxepin with a yield of 91; M.p. 181 $ 6G (ex. Methyl ethyl ketone),
<Desc / Clms Page number 6>
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TABLE 2
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<tb> Composes <SEP> alkoylidene <SEP> CI) <SEP> Yield <SEP> P.E. <SEP> Salts
<tb>
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; of (mmd-C) P.F.C-O.> theorip h or i .. #. n i. # # mr.ni ll- (3 * 'jin4thyla !!! ino-propylidene) - d1benzo - b, e.ï ... oxein 730 0.03 / 154-157 maleinate
EMI6.4
<tb> 161-164
<tb>
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ll. (3t * plperidino-propyMdene) ¯ 85.0 0.2 / 190-195 succinate dibanzo-b, -7-oxepin 136-138 11-L-) f¯ (:: t..nethy! -piperaziny1) - 55lu 0.1 / 200-205 HCl-salt% / 2H0 propy7, .dndi.benza-b, -oxaine 256-258 (decomposes).
11- (3t-dlmethylamino-propylidane) - 65.0 0.3 / 164-167 HCl-salt 2.methyl-.diben zo-, b, .- oxpine 176-178 ll-Ur ... c: iimethylanino- propylidene) - 68.0 0.3 / 183-15 HC. se5./ ltH20 2mthaxy.d.benzn-b, e, ... axpine 103-105 11- (3'-dimethylamtno-propylidene) - 79.7 OP3 / 176--181 HCl-salt 2-chloro-dibenzo * * b, ej7'-oxpine 216-218 11 (3 -Fi: ërid.no-; ropyliane). 71.7 0,1 / 196-190 C1, .. $ el f 2H0 dibenzo - / '* b, 7- <:
hiépine 250-251 11 () '- dim'thylam1no-propy1idn.) - ë2,2 tJ ,, ll?' 5 .., t34 H01-e81 2..nethyl-dibenzo., '"b ,, e,' ..thiepin 206-208 11 -. (3'-d.méthy? .amina-propylidja) .. z '0.1 / 170-105 HC1-eell / 4) 0 2..ch.aro-àibenzo, b , .. th thorn 234-236 li-3-d.methylamfno. propy.3dene- 92.0 0.05 / 171-172 HCl-salt dj.bonzo - / * 'b, ej7-thiepine 216-218 l.-3 '(Nben zyJ.-N-raethyl) amina 92,, 6 011 / 220-230 propy1idèni7-dibenzo - b, if-oxepine 92.6 0.1 / 220-230 11 -)' - (N -benzyl-N-methyl1) -amino-propyliden! 7-dibenzo -, - b, ir-thiepin 87.6 0.15 / 210-225 -
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C) General procedure for the preparation of ..1, # i3> amino # pyopylidënH) -dibezzo-'b, 7 oxepine or -thiepin according to the Drogédd in one step.
EMI6.7
'As described above we first let react together
EMI6.8
1.02 g of magnesium, 0.075 mole of ammonium hydroxide halide, 0.05 mole of dibenzo-rb, e, 7.oxepin or-thiepin-11-one (II) in 30 ml of tetrahydroi'uran in total, 40..50 ml of a-
EMI6.9
diluted hydrochloric acid and brought to the boil for 2
<Desc / Clms Page number 7>
hours, shaking the contents of the flask. After adding ether and water, the aqueous and acid phases are separated, they are basified with concentrated ammonia and the basic phases which separate are taken up in ether.
After combining, washing and drying the ethereal extracts, they are freed from the solvent and
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the evaporation residue is distilled off under high vacuum, after which the propylidene bases thus obtained can be converted, if necessary, into their crystallized salts in the usual manner.
The following table 3 shows the compounds
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alkoyüdene (I) obtained by this process.
TA3L: AU 3
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Alkylidene compound (I) Rende- P.I. (mm / C) Salts
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<tb> ment% <SEP> P.F. <SEP> ('Ci
<tb>
<tb> of <SEP> the <SEP>
<tb>
<tb> theory
<tb>
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11 (3'-dimethylamino-propylidnsj- 86.8 0.0 $ /. ". 6t-1? 0 dibenzo-b; ± t-oxépinate 161-164 .1- ('-d3.methylantirio-p¯ opyl, d &nA; -dibenzo - / * b, e7-thiepine 87 0.15 / 190-192 HCl-salt 216-218 ll- (3 * -dimethylamino-proDylidene-2-chloro-ibenzo-, 70 0, 1/178: 185 Hcl.sell / 4H20 thiepin 234-236 il .. "3! (N ethylN-pi erarinyl- z, 5 0.07 / 210-215 HCl-propypidenJV1iberizo-L b, il- 255-257
EMI7.6
<tb> thiepin
<tb>
product preparation? starting point.
This is the preparation of a new ring system of general formula I
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in which X represents an oxygen atom or sulfur.
In the literature so far only
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1,11ci.hydra-di.benxô- "a ,,% oyelohentze5-one of formula (III) (in which X of the preceding formula (I) represents
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"OH2) 'This compound can be obtained by condensation of boxy lucid dibenzy-ocal with polyphosphorus acid (Protiva! And Al? Co3, l, 03jech, ch * n, com (!), 24 <? 9 $ 5 / or Ompbell et al Helv.
36t 14891'1953) it is well from dibenzyl-o- carboxylic acid chloride with aluminum chloride in carbon sulfura Tl "B1bs et al. Ber. 83o 367/1950, Ber., 671/1951 , Cope et al, Am.3c.73o 1673/1951 Bergmann et al., Bull. 1951, 684).
EMI8.2
. If we now try to synthesize the compound
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of formula I, therefore dibenzo -b, e7-oxepine or thiepin-11 one in an analogous manner, by condensation of b6nzyleallcylic acid or of benzylthiosalicylic acid or of their acid chlorides, no transformation or decomposition products are formed.
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Now, it has been discovered that surprisingly these compounds are succeeded in obtaining in a simple and easy manner and with excellent yields, when, instead of condensing the benzyl acid
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salicyliou6, or benzylthiosalicylicty acid or their diacid chlorides, the corresponding isomers are condensed, that is to say o- (phenoxymethyl) or 0- (ph6nylmercatomethyl) -bezoIque acid or their acid chlorides.
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After the previous negative findings. Apart from the condensation of the acids or chlorides of ioomeric acids, it was quite unexpected that the preparation according to the invention should be practicable in general.
The cyclization reaction of the compounds of formula (II) (Y = OH) can be carried out by various dehydration agents. A preferably selected process is to remove water by means of phosphoric acid esters or by means of polyphosphoric acid.
The dehydrohalogenation of compounds of formula II (Y-Hal) can be carried out by various dehydrohalogenation agents, for example aluminum chloride. It is, however, carried out with excellent yields by simply heating the chlorides of acids (II) with or without solvent. Finally, the preparation of the acid chlorides by halogenation of the corresponding acids can be combined with dehydrohalogenation, whereby an advantageous one-step process is achieved.
We have, moreover, discovered the possibility of also manufacturing according to this process, dibenso-oxepinones or thiepinones of general formula:
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In this formula, X represents an oxygen atom
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or sulfur, R, and H 2 represent a halogen or the trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylmercato or acyl radicals, the two substituents R1 and R2 can also be hydrogen.
The process is characterized by condensing the corresponding and substituted acids o-tphenoxyméthyZ j. well. zoic or o- (phenylmercaptol) ethyl) -benzoic or their acid chlorides of the formula:
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in which X, R1 and R. have the meaning given above and Y denotes a hydroxyl group or a halogen atom.
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Examples for the manufacture of deomt products, 1. Diben1.o-Cb, s] '-oxepina-ll-nne. aj De $ hydrinn 'ac1deJ (phnoét) -pnzo; au ,.
To 85 ml of absolute ethanol is added in portions and with stirring 129 g of phosphorus oxide, starting at room temperature, and then, while cooling, to 50 - 80 ° C. After the addition, the mixture is heated for about 1 hour at 95 - 100 * 0, until all of the phosphorus pentoxide is dissolved.
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68.4 g of oIphenoxymethyl) -benxct acid are then added to 90 ° 0. than in two portions and stirring. After adding the first half, heat for 15 minutes at 100 ° C and, after
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addition of the remainder for 30 minutes at .0 ° C. The still hot reaction product is poured onto ice and extracted with ether. The ethereal phases are first washed with a dilute solution (2%) of sodium carbonate, and then with a dilute solution (5%) of caustic soda and then with water until neutral reaction. After drying with sodium sulfate, the ethereal extract is treated at room temperature.
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with animal charcoal, filtered and the solvent evaporated.
The ethereal residue gives by high vacuum distillation 53.8 g of
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dibenzo --b, Í7-0xepin-ll-one of P.E. 0.2 142-145 "C or 65.5% of theory. The distillate solidifies in the container and
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has a melting point of 67-70oC, which by recrystallization in ligroin rises to 71-72 C. A subsequent recrystallization in ethanol does not lead to any increase in the melting point,
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The o- (phenoxymthy.abenac acid used as a starting material is described in the literature (German patent application H 15,701 IV b / 12o or British patent 773,594; F.G.
EMI11.4
Mann und H.C. Stewart, Soc. 1954. 2819; A. Optés Ber, 46, 1096/1913,
For its preparation, however, a simpler and more profitable route is usefully chosen.
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367.5 g of M-bromo-o-tolyl bromide (prepared according to W. Davies and LH. Parkin Jr, at Chem. Soc, 11, 2203/1922) are dissolved in 660 ml of absolute ethanol while cooling to approximately 10 ° C, At room temperature, was added while allowing to flow dropwise ot with stirring an alcoholic solution of
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sodium phenolate (prepared from 62 g of sodium, 1320 ml of ethanol and 250 g of phenol) and then the contents of the flask are heated with stirring for 2 hours with Hullllion.
After cooling, the precipitate is filtered off with suction, the majority of the ethanol is evaporated off under vacuum in a water bath and the residue is decomposed with water and ether. The ethereal phases are washed and neutralized with a dilute alcoholic solution and then with water and dried. The ethereal residue ui remains after
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evaporation of the solvent is heated for 2 hours boiling in a solution of 130 g of potassium hydroxide in 1200 ml of m (fthanol. The solvent is evaporated off under vacuum, the residue is taken up in water and The aqueous phase separated and filtered is decomposed, on cooling, with acid.
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dilute hydrochloric acid until strong acid reaction.
The precipitates deposited on a small vacuum filter are combined and washed.
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well in water and dried to about 50 * 0. Yield! 208 g of 0- (ph'noxymethyl) -benzotqu8 PF .25-126'C (i.e. & 9% of theory, relative to bromo-o-toly.e bromide), b), Dehydrohalogéoat1on of 0 chloride - (phenoxyrnethyl) ..
'tiY1 :.
I) In a stream of nitrogen, 5 g of dto- (phenoxymethyl) -bnzoy1e chloride are heated for 2.5 hours in an oil bath at 100xïü C, then 1/2 hour at .SQ-.60 C. The Subsequent distillation under high vacuum produced 2.6 g (bzz of theory) of dibsnz4:, Cb,% - oxepin ..., l ^ one (P ... 03 ". 50-160 C. P 3".
60-64 * 0. By recrystallization from ligrotne, the melting point rises to 67-700C.
II) Heated for 5 hours at boiling point 5 g of
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dto. (Phenoffl6thyl) -bonzoyl chloride and 5 ml of xylene. After removing the solvent under vacuum, the evaporation residue is distilled off under high vacuum. Yield: 3.4 g (81% of theory)
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from dibenzo, "b, e", y oxpine. 11-one (P.Z. 0.3 144-150 * 0, P.F.
68-71 C), III. It is heated to boiling in 12 ml of xylene, for
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8 hours 11.4 g of o- (phenoxy! Methyl) -benzolque acid and 4.5 ml of thionyl chloride. The residue remaining after evaporation of the solvent gives 7.7 g (73% of theory) of dibenzot b, .e7-oxepin ..11-one (P.S. ... 142.152 C, m.p. 61-6 CII.
Better yields and a purer product are obtained if one works without solvent;
5.7 g (0.025 g) are heated to the boil for 2 hours.
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molo) of o- (phenoxymethyl) -bcnzolque acid and 6 ml of thionyl chloride. The excess thionyl chloride is removed and the residue is heated in an oil bath at 150-160 ° C. while passing a stream of dry nitrogen until the release of hydrochloric acid has ceased (approximately 2 hours). The subsequent distillation
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high vacuum produces 4 # 2 r (60% of theory) of dibenzo "'e? .. Can odpine.1cee 0 | Jj .2. + 5'C P.'. 3" Ci.
After the crystallization in isopropanol, 3.7 g (71% of theory) of pure product are obtained. P, F, 71-72 ° C.
IV). To 12.3 g of dtôq. (Phenoxymethyl) -benzoyl chloride in 45 ml of carbon disulphide and 10 ml of nitrobenzene, are added in portions at 20 - 30 C 6.7 g of aluminum chloride, or main- holds the contents of the flask for 5 hours at room temperature and then boils for 1 hour. After pouring the reaction product into the place, the organic phases are separated by addition of ether, washed with 2% sodium bicarbonate solution, then with 5% sodium hydroxide solution and finally with water, and finally the solvent is removed in vacuo.
The vacuum evaporation residue produced by high vacuum distillation 7.1 g (68% of the
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theory) of dibenzo / "" b, e-7-oxepin -11-on (P., Q214-.t + 'C; M.P. 68.70 * C). e c1Jloruro de o - (nhen, 22 = étvl).: * enZoïla ulilis6 ,, as the starting material and which has not yet been described so far, can be obtained by chlorination of the corresponding acid by means of thionyl chloride with or without solvent, A) 45.6 g of o- acid are heated for 3 hours at boiling point.
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(phkoxymethyl) -henzoic acid and 73 ml of thionyl chloride.
After the excess thionyl chloride has been evaporated off under vacuum, the residue is crystallized in ligrolne. Yield: 93 g of chlorine
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o- (phenoxynethyl) -benzoyl mp 4 & -51 ° C, 93; theory, B) A 10.6 g of o- (phenoxym4thyl) -benzolic acid in 25 ml of
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chlorofo, one adds while letting the poutte à Goutte flow at 20 - 25 * Cg 7 r7. of thionyl chloride in 10 ml of chloroform and the contents of the flask are brought to the boil for 8 hours. The solution is filtered and evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ligrol. Yield: 9; 6 g of α-chloride
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(phenoxyttethyl) -benzoyl Pu ', S5. S? 'C 8eiJl of theory.
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2. Dibenzo Cb, e.7-thiepin ", ll ... one. A) To 22 ml of 85% phosphoric acid is added, with stirring and in portions, 32 g of phosphorus pentoxide, starting at room temperature and then, while cooling at times, to about 60-50 C. The contents of the flask are heated until complete dissolution of the pentoxide for about 1 hour at 95-100 C.
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12.2 g of o - (phenylmercapto-methyl) - benzoic acid are then added at t30-90 ° C with vigorous stirring all at once, and the reaction mixture is heated for 30 minutes at 100-110. * 0.
The contents of the still hot flask (about 80 ° C.) are poured over ice and extracted with ether. The ethereal phases are combined and washed several times with 5% sodium hydroxide solution, and then with water to neutral reaction, dried with sodium sulphate and the sulfur removed. front (10.4 g). After
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having extended the ethereal residue with li * o! ne / {other, we obtain 8.2 g (73% of theory) of dienzo-.b, e-7-th1értne .Il. one, m.p. 82-86 C.
After having redissolved in isopropanol @t the methanol, while adding animal charcoal, 7.2 g are obtained.
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(64 of theory) of dibanzo-eb, e-7-thiepin -11-one p.7.86-Ba.O. b) To 70 g of polyphosphoric acid (commercial) is added, with vigorous stirring, and at about 80 C, (internal temperature)
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12.2 g at once of o. (Phen11erapt-methyl) -benlo! Acid and then heated for 30 minutes at 110-110 ° 0. The contents of the still hot flask (approx. 80 ° C.) are stirred in the tank. ice water and extracted several times with ether. We combine the ethereal extracts, we. washed with 5% alkaline lye and with water, dried and then removed from the solvent and distilled in vacuo
EMI14.6
pushed the evaporation residue.Rendoment:
9.2 g of P.% a.0 dlb8nzoC'Ó, iJ-thiepin-11-one; 162-3.65.0 and P.?.85-Ô7'C, 82-, from theory) .In recriatallisEtnt in isopropanol, the melting point rises to 8-r9 C, o (phdny.mercaptomdthyl ) bena4que used as a product; starting was obtained, by analogy with the act o- (phe-, InoXy.m4thyl) .. benzolquop from ca.bxamd.â7, yl bromide and sodium thiophenolate, with a yield of 80.S5 %: PF106-
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109 * C (see German patent application H 15701 IVb / 120 or British patent no. 773,594).
3, - 2- odibert2o // b, e J .: thién.ne-2
To 70 g of polyphosphoric acid (commercial) is added with stirring and at about 80 C (internal temperature) 13.90 g (0.05 mol) of o- (p-chloro-phenylmercaptomethyl) -
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benzo! that. all at once, and heat to 130- <140 ° C (internal temperature) for 30 minutes. The contents of the balloon again
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hot (about 80 C j is poured and stirred into ice-cold water and extracted with ether. The ethereal extracts are combined, washed with 5% sodium hydroxide solution and with water, they are then combined. dried, the solvent was removed and the evaporation residue (11.3 g = 87 of theory, mp 127-130 C) distilled in a high vacuum.
Yield: 10.5 g of 2-chloro-diben-
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zo-L-b, .- 7-thiepin-ll-one k.B. 175-181 * 0 and P.P. 130-1'2 0, 81% of theory. After being redissolved in isopropanol the crystallized substance exhibits a melting point of 133-134 C.
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The o- (p-chloro-phdaylmercaptumethyl) -bensolque acid used as the starting material was prepared as follows;
27.8 g (0.1 mol) of w-bromo-o-tolyl bromide (prepared according to Davies and Perkin jr., J. Chem. Soc.
121, 2203/1922) while cooling to approximately 10 ° C. in 50 ml of absolute ethanol. At room temperature, an alcoholic solution of sodium p-chlorothiophenolate is allowed to flow while stirring (obtained from 29 g = 0.2
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mole of P-chlorothiophenols 4.6 g of sodium and 100 ml of absolute ethanol) and then the contents of the flask are boiled for 2 hours. After cooling, the precipitate is filtered off and most of the ethanol is evaporated off in vacuo.
The residue is decomposed with water and ether, the organic phases are washed with an alkaline solution!
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ne & 5! <and then with 10 µl and dried with sodium sultate. The ethereal residue (33.2 g) which yields after evaporation of the solvent is heated to the boiling point for 2 hours in a solution of 16.5 g of potassium hydroxide in 165 ml of methanol. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in water and in ether. the aqueous phases separated and filtered are decomposed with stirring by
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hydrochloric acid.
The precipitate is collected in a buchner, washed well with water and dried under vacuum at about 50 C. To remove the coloring impurities, the crystalline mass is diluted, if necessary, with ligroï-
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born. Yield 22.8 g of 0- (p-chlorO-PhenylmercaptomethY11i
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benzoic, P.Pw 125-128 C 82 5 of the theory.
4.- 2-methyl-4ibenzo / r * b, e 7-thipin-11..one. one adds to 8000, while stirring, 25.8 g (mol eye) of o-tp-methyl-phenylmereaptomethylj-benzoic acid to 140 g of polyphosphoric acid and the mixture is heated for 30 minutes at 100-110 C We finish as described in more detail
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-in example i. Yield 17.3 g of 2-methyl nibenxo-, b, "",%, thi'p1ne-11-one, P, Eb'-1? To C and P.?. 114-11800. 72 of theory. After recrystallization from iaopropanol, the compound
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pose. melts at 1.9-120 C.
The acid o-Cp-methyl-phenylmercaptoaethyl) -l3enzoIq, ue used as starting material was obtained from bramide of c-bramo-o.-taïye and p-tniocresol, by analysis with si o- (p-chloro-henylmercaptometh1} -benzoic acid, with a yield of 85 from theory, P.Ia. 128 31 C.
5 .- 2¯nethyl-diben20 * - / r "b.e Y-oxepiae-! Ll | -one. A) Dehydration of alpha-1: ethyl-phenoxymethylJ benzolquo acid.
21.0 g are added to 14 ml of absolute ethanol while stirring.
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of phoophorti pentoxide starting at room temperature and then stirring at 50 "" OR ti (internal temperature After the end of the addition the contents of the flask are heated for about 1 hour at 95-100 * 0 (temperature internal) until
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all of the phosphorus pentoxide is converted. At 80-9000 are added at once 1261 e (0.05 mol) of 0 (-P-Met- -t1-plidnoxymethyl) -benzotque acid and heated for 30 minutes at 100-110 ° C. The still hot flask (about 80 * 0) is poured and stirred in ice water and extracted with ether.
The ethereal extracts are combined, washed with 5% sodium hydroxide solution and with water, dried and freed from the solvent and the evaporation residue is spread (10.3 g). , PP 101-105 * 0) by ligrolne. Yield;
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8 g of 2-meti5.y1-dibenzo b, e ", - expine-l, l.one. I'.I. 106-108 * 0.78.5% of theory. By recrystallizing from ieo- propanol the melting point rises to 108-109 * 0.
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The acid o-lp-methyl-phenox :, tléthy1) -benzo! Quc used as a starting material was obtained from u-bromo-o-tolyl bromide and p-cresolp by analogy with o- (p-metb11-phenylmercaptomdthyl) -benzotque acid. nveo a yield of 70-75; p. F. 118120 C. b) Dehydrohalogenation of o- (p-mdthyl-phdnoxyné, tIirY | li |) | "benzo.Yllei1i irl I. - The chloride is refluxed for 1 hour z2.1 g (0, 05 mol) of o (p-metbyl-phenoxymethyl) -benzoic acid and 20 ml of thionyl chloride The excess thionyl chloride is removed in vacuo, the residue (12.8 g) is taken up in 20 ml. ml of xylene and the contents of the flask are allowed to boil for 8 hours.
The cold precipitated crystalline mass is wrung out
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and washed with a l1groe: 14.3P K.P.F. 106-108 * C), We hunt
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the solvent of the xylenic filtrate and the ligroin mother liquor under vacuum and the evaporation residue is distilled under high vacuum.
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poration. This gives 591 g of P, E distillate. Q, 140-142 C, which solidifies in the container and has a point
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melting at 91-105 C. After recrystallization from isopropfunol, the melting point is around 108-10900 4.1 g); the mixed melting point taken with II gives no depression. Overall yield of 2-inethyl-dibenzo- / b, e-exepin-11-one: 0.4 S, ie 75 from theory.
II.- 6.0 g (tO # 025 mole) of o .- (p-méthy.phnaarthyly-tenzog, ua) acid is brought to the boil for 1 hour and the chloride is removed under vacuum and in a water bath. Excess thionyl. The residue is heated in an oil tin at 130-140 0 in a stream of nitrogen until the evolution of HCl has ceased (about 1 hour) and is then subjected to distillation.
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vacuum Customs, ltcnthnne11t. 513 g of 2: d hy, .d, bano "'.. oxepin-ll-one Pu. 0 l 147-15000' # or 95 of the theory; 0.1 P.'v iJ1f36 Ge III. at boiling for 8 hours .2s. g 10, 05 mol) daac1e op-methyl-phenoxymethyl) -benzot- which, 4 ml of thionyl chloride and 25 ml of xylene.
Droom is applied with ether, washed with a dilute solution of caustic soda. then with water and dry with sodium sulfate. After removing the solvent, the evaporation residue is distilled off under a high vacuum * Yield: 9.7 g of 2-methyl-
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dibnzo-b.e.7-oxdpiJ1e-ll-Qne ii 0.1 147 "15C'C and m.p. 96-106" C. After dilution with lidrotne, 8p3 g of pure substance m.p. 108-108 C. are obtained.
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6.- 2-Methoxy-dibenzo-b1e 7-oxdpine-11-one. a) Dehydration of o- (p-methoxy-phenoxymethyl) - benzoic acid.
The reaction of 42% of phosphorus pentoxide with 28 nl of absolute ethanol is carried out successfully according to Example 5 or
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5a. At 80-90 ° e, 25t8 g (0.1%) of o- (p-methoxypa, doxymethyl) -benzoic acid are introduced and the mixture is heated with stirring for 30 minutes at 130-1400C. We end the reaction as de- or
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written more precisely in the example / Sa. The ethereal residue (23.6 g) produced by high vacuum distillation 19.5 g of 2-methoxy-dibenzo "b, eJ7-oxepia.e-ll-one from P, B, 0005 158-16200 and iF 91 -33 "C or 81 o 'of theory. By reeristallination in isopropanol, the melting point rises to 93-94 C.
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The o- (p-methozy-ph6noxym6thyl) -benzolque acid used as a starting material was obtained in the usual manner in iI'8, u.tomaan'tl the bromide of tIJ-bromo-o ... 1Idlu ". e with p-wcthoxy phenol. (Yield 78 of theory, PP 176-17800) b) Dehydrahalogenation of o- (p-methoxyphenaxYmeth: rll uU4z <? ²1E :.
If 6.5 g (0.025 mole) of o- (p-methyl-phenoxymethyl) -benzoic acid and 6 ml of thionyl chloride are heated to the boil for 2 hours, the excess thionyl chloride is removed in vacuo. and the residue is heated in an oil bath to 200-220 0 while passing nitrogen until the evolution of hydrochloric acid ceases (about 2 hours). The distillation empties us to produce 4, 2 g (70 theo-
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rie) of 2-methoxy-dibenza-L.bte-7oxepin-11-one ', 172-175 * 0 (i'.f.? i-83 C). After having redinous in ieopropanol we obtain 2.55 g (42.5 from theory) of pure product M.P. 93-94 C.
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7.- 2 'ç3rûro .dibettgQ "' / w'b, t 0 i. 0 a) Dehydration of o- (p-ohloro-phenoxymethyl) '- b'3n-zoic acid.
The preparation is carried out as described with more than
5 or 5a .- details in Example 7} condensed 13.1 g (0.05 mol) of a-
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o (p-ohloro-phenoethyl) -benzoic acid with a polyphosphoric acid ester (prepared from 21.0 g of phosphorus pentoxide and 14 ml of absolute ethanol) at 130-140 C (internal temperature, (reaction time 30 minutes).
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thus, 11.8 g of crude product (96.8 of theory, P.?. 65-112 Cj and after distillation 8.7 g of -ohlorod1benzo - b ', e.7 ox6p.ne 7 ... -one PE C 162-166 0 and RF 119-125 0, 71.5% of theory.
After recrystallization from isopropanol, the compound has a melting point of 126-127 C.
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The o- (p ... oh1or-phenprJmethyl) -benzotqu9 acid used as starting material was prepared in the usual manner from w-bromo-o-toluyl bromide and p-clloxophenol, with a yield of 77 CA of Theory, PF 162-164 * 0 * bj Dehydrahalogenation of the chloride o- (p-chloro-phenoxymethYl) bnzo! 9ue.
13.1 g (0.05 mol) of o- (P-chloro-phenoxyrethyl) -benzocue in 20 ml of thionyl chloride are heated for 1 hour at reflux, the t thionyl chloride is removed under vacuum. in excess, the residue is taken up in 20 ml of xylene and the contents of the flask are brought to the boil for 8 hours. After adding ether, the organic phases are washed with 5% alkaline solution, and then with water, dried and the solvent removed. The evaporation residue (12.8 g) gives, by distillation under high vacuum, 9.5 g of 2-chloro-
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¯d1ben-b, a.iox6Pine-ll-one .r.21? 176 C and m.p. 117- 123 C. (I.e. 78 from theory. After having recrystallized in
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18opropanol, we obtain 8ë4 g or 69 of theory, pu? * 126-127 C.
Better yields and a purer product are obtained if we work in a nana solvent.
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6.6 g (0.025 mol) of o (p-ch7.oxa-phenoxymcthylj-bennoic acid and 6 ml of thionyl chloride are heated with obulit10n for 2 hours. After evoir remove the thionyl chloride under vacuum) the residue is heated in an oil bath
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at 130-140 C while passing a stream of nitrogen, until the end of the evolution of hydrochloric acid. (about 2 hours) and distilled under high vacuum. We thus obtain
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Theory) of 2-ah.ora-d3benzowb, e ", / oxepine-11-one P.E. 095 162-166" C P.F. 10-127O). After having diluted the residue with lierolne, compound is obtained which melts at 125-127 C. Yield! 4.2 g (theory 76).
8.- 2-bromO-dibenzo - b.e-oxepne-ll-one.
7.7 g (t, 0a5 mol) of op-brom4-phenoxymdtùyl) -benzoque acid and 6 ml of thionyl chloride are heated to boiling for 2 hours. The remaining thionyl chloride is removed in vacuo. excess and the residue is heated to
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oil bath under nitrogen at 15Q-1600C until the hydrochloric acid has settled (about 2 hours). The contents of the flask are distilled off under high vacuum and 5.8 g 81 of
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theory) of 2-bromo-diben2O </ "b, e -, 7oy.épine-ll-onet P8i1, oS 165-168 C (PF 16-132 f3j. After frecfiatallization of isopropanol, we obtains 5.2 g (2.5 of theory) of pure product P.1. 135-137 C, 9, - -aethyl-dibenso -./* 'b, e' '' ox6pinc-ll-one.
Coe described more in: details dcns Self!) Co! A described more in detail in the example </ 5at one reacts 14 ml of absolute alcohol with 21 g of pentoxide.
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phosphorus at approximately 8G C, 12.1 g (0.05 mol) of o- (mmethyl-phenoxymetby1) -benzo! acid are added and the contents of the flask are heated for 0 minutes with vigorous stirring and at 100-110OU4 After completing the reaction in an analogous manner, theoretically 6, 3-methyl-ibenzo-.be "oxepin-11-one" is obtained. P! 1 139-14700; PF 71- 7200 (eg ligrolne /
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ether).
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The o- (-methyl-phenoxyethyl) -benzoIq.ue acid used as a starting product was obtained in the usual manner from w-bromo-o-toluyl bromide and m¯resol with a yield of 77 cl. ') Of the theory FF .45-.4 C.
10.- -reth 1-dibenxo- be th, d 3.ner1l.One, 13.7 g (0.05 mole) of o-tp-methoxy-phenylmercaptom6tlz ,,, 1 are added at 100 ° C. with stirring. '-benzolque 100 g
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of polyphosphoric acid and heated for 30 minutes to 100-110 * 0. After completing the reaction in the usual way
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le, 1.5 g (theory 12) of 2-Kethoxy-dibeL.zo- l-bte. 7-hi4üne-1l-one po4i, Qto5 175-187OC, P, Yo 69-90 * C ( ex.
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isopropanol).
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O-tp-metlzoxy-phenylmercaptomdthyl) -b6nzolque acid
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used as starting material was obtained in the manner
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usual from w-uxamo.o.co3.uyJ.e bromide and p-metho-X1-thiophenO !, with a yield of 88% of theory, g. ". J, 161. C.
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CLAIMS.
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1.- Ibenzo-b derivatives; .. 7-oxepin in thiepin of general formula 1
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where I denotes an oxygen atom or ae eOU! L8, R and 82 denote hydrogen, a halogen or trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylmercapto or acyl radicals, R3 denotes hydrogen or an alkyl radical lower and A a basic group; as well as the salts of these compounds and the ammonium wadding compounds. i
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2.- 1.-3'-d.methylamino-prop; l.idne j-dibenzo-b, e oxepine.
3.- 11-f 3'-dimethylaminu-propylidne) -dlbenxo b, r ",% thiepin.
4.- Manufacturing process of basic drifts of
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d1benzo - b, .- 7-oxepin or thiéplne type of general formula in
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in which X unbinds an oxygen atom or sulfur, R1 and R2 denote hydrogen, halogen and radicals
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tritluorom4tbylv, alkyl, alooxy, aloylmeoapto or acyle, R- denotes hydrogen or a lower alkyl radical and A denotes a basic group as well as of these compounds that I oaraorieé that,, i * / d 'aanohiuu quaternary, characterized in that one reacts
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d3eu ,, ", oxpine or thiepin-11-one of formula II
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in which X, R, and R2 have the meaning given below
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eu9 <with Giignard reagent p of formula HaI-Pdg-CÜ2 ..
4H (R,) - CH2-A, in which R3 and A have the meaning given above, and in that the reaction product is treated with a dehydrating agent, after which it is converted, if necessary, the alkylidene compounds obtained (I) in their salts or their quaternary ammonium compounds.