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Info

Publication number: BE621721A
Authority: BE

Description


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  "Dérivés 189 170( -acétal et cétal .lA 11) -t, 17o(-dihydroxyproges- térone". 
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 La présente invention est Relative à on procédé de préparation de   stéroldes   physiologiquement actifs et aux stéroi- desainsi produits. 



   Les stéroïdes de la présente Invention englobent 
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 les dérivée 1B d , 17a(-acétal et oétal des 16 a(o 1,7 4-dihydroxy sté-j roldes, ainsi que des cétones ou des aldéhydes, et plus partiodiiè*-   renient   des stéroïdes de la formule générale: 

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 dans laquelle P est de l'hydrogène, un radical   d*alkyle   inférieur, un radical   aromatique     monocyclique,   un radical d'alkyle intérieur aromatique   monocyclique,   un radical hétérocyclique monooyolique, ou.un radical d'slkyle inférieur   hétérocyclique     monooyolique;

     Q est un radical aromatique   monocyclique,   un radical d'alkyle infé- rieur aromatique   monocyclique,   un radical   hétérocyclique   monocy- clique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocycli- que ; ou   bien '   et 0, forment ensemble un radical hétérooyolique. 



   Les composés de la présente Invention sont préparés par inter-réstion de   16 [alpha],17[alpha]-dihydroxyprogestérone   aveo un   aidé*        hyde ou une cétone de la formule : 
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 dans laquelle P et Q sont tels que définis précédemment, et en ré-'   oupérant   le dériva aoétal ou cétal résultant, He réaction est de préférence menée en traitent une suspension oa solution du sté- roide dans l'aldéhyde ou la cétone (ou un   solvant   organique si l'aldéhyde ou la cétone sont solides) avec un catalyseur acide (pax exemple de l'acide perchlorique, de l'acide p-toluènsaulfoni- que, de l'acide chlorhydrique, etc.), en neutralisant l'acide et en récupérant le dérivé acétal ou cétal formé. 



   Les aldéhydes et les cétones convenables   sont   les aldéhydes aromatiques monocycliques, tels que le benzaldéthyde, les halo-benzaldéhydes (par excepte le   p-chlorobenzaldéhyde),   les 

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 alooxy inférieur bonzaidéhydas (par exemple le o-anisaldéhyde), les di( alooxy i1érieur)benzaldéhydes (par exemple le vératraldé" hyde)j les hydroxybenzaldéhydés (par exemple le selicylaldéhyde?, ' les dihydroxybenzaldéhydes (par exemple le résoroylaldéhyde). les alkyl inférieur benzaldéhydes (par exemple le  -tolualdéhydo et 
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 le P-tthylbenzbldéhyde). les di(alkyl inférieur)benzaldéhydes (par exemple le o-p-diaéthylbensaldéhyde), les nitrobenzaldéhydes, les aoylamidobenzaldéhydes (par exemple le N-'aoëtylanthranila.ldé- 
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 hyde), et les oyanobenzaldéhydes;

   les alkanals inférieurs aromati- 
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 ques monocycliques, tels que le phéaylacétaldéhyde, lE; 0( -phényl- ; 
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 propionaldéhyde, le A hphénylpropionaldéhyde, j.a 1'-pl,énylbutyral- déhyda; et leurs dérivés halo, alooxy inférieur, hydre'xy alkyle! inférieur, nitro, acylamido et oyano aromatiquenent substitués; les aldéhydes nétérooycllql1es monocycliques, tel-s que l'a7.luxane, les ,loo1inuldéhydes. le furfural, les thio"hèno oarbonals, et leurs dérivés halo, alooxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro fit oyano, et les alkanala inférieurs hété:cocycliques mono- oyoliques;

   les cétones aromatiques monocycliques, telles qI18.1'8- oétophénone, la propiophénone, la butyrophénone, la vr.lérophénon8, 
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 l'isocaprophénone, les halophécyl allcyl inférieur cétones (par 
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 exemple la p-ohloroacétuphénona), les (alaoxy infériaur)phényl ulkyl inférieur cétones (par exemple la p-unisyl métbyl cétone), les di,(alaoxYJ1n:

  rérleur)phényl allcyl inférieur oétones, les hydroxy phényl alkyl inférieur oétones, lea dihydroxyphényl alkyl 1nt6r1ell3, oétones (par exemple la résnoétophénone), les (alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur oétoues (par exemple la néthyl p-tolyl oé- toné)p les ditalkyl inférieur)phényl alkyl inférieur oétones (par exemple la oap-xylyl méthyl oétone), les nitrophényl alkyl 3,n3'é- rietir .cétones (par exemple la ni troaoéto/phênone), les acylamido- phéayl alkyl inférieur cétones (par exemple les ac6tylanilines), et les cyanophènyl alkyl inférieur cétones: la be=ophi5none, et 
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 ses dérivés halo, alcoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur) ni- 
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 tro, aoylomldo et cyano mono- ou bis- substituas;

   les aïkanoa.es 

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 inférieures aromatiques mQnoyo11ques, telles que la 1phényle3  butanone et la 1-phényl-4-pentanones et leurs dérivés aromatique- ment substitués; les cétones hétérocycliques monocyoliques, telles que le 2-acétylfurane, le 2-benzoylturune et le 2-GoétYlth ne. et les ulkunonfls inférieures h6térocyol1ques monocycliques. 



   Tous les composés de la présente invention sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une activité 
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 progestatlonnelle lorsqu'ils sont administrés sous la forme* de tablettes et sous la forme d'une solution ou suspension et, de   ce '   
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 fait, ils peuvent être utilisés au lieu des agents progeatatlon-   nels   connus, tels que la progestérone, dans le traitement de'l'a- vertement courant pour lequel ils peuvent être administrés de la même manière que la progestérone, le dosage étant par exemple ré- glé pour la   puissance   relative du   stérotde   particulier  Ce groupe 
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 de et4rordes est topendant, le plus efficace lorsqu'il est utile-      se por vole   buccale   sous la forme de tablettes. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention (tou- tes les températures sont données en degrés centigrades)*   exemple   1   @   
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 Dérivé d'acétophénone de .3a(,1'0( ..dihydroxypxoges.. j térone,, A une suspension de 500 mg. de .:60( 17(-âihydxac,y- ! progestérone dans 25 m1.   d'aoétophénone   fraîchement redistillée, On ajoute 0,125 m1. d'acide perchlorique à 72 pour-cant, et le mé- 
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 lange est agité à la tmp0rl:lture ambiante pendant une heure. La solution claire e3t lavée avec du bicarbonate de sodium dilué pour enlever l'excès d'uoide et la oouohe d'acsétophénone, après addi- tion de chloroforme, est séparée de la   phase   aqueuse.

   La couche organique est séohée sur du sulfate de sodium et, après enlèvement 
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 du chloroforme et de 11806tupllénone sous un vide élevé, le rési- du est cristallisé dans de l'alcool à 95 pour-cent. Le dérivé d'aoétoprénone pur à les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 142 à ,9,', [ J1)2'. + 430 (o : 0,5 dons du chloroforme) 

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 ?t :41 : &,86, 5 97ï 6 i8î 13,16; 14,36 t4 
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 Analyse 
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 Calculé pour C29H36v4 (448,58) : C : 77,64; H : 8,09 Trouvé : C : 77,65; H : 7,84. 



  EXEMPLE S Dérivé de p-chloroacétophénoce de lac( ,17.-( -dihydro- xyprogestérone. '" 1"\... 



  A :une suspension de 500 mg. de I60C  17*< -dihydroxy- 
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 progestérone dans 15 ml. de p-chloroacétophénone, on ajoute 0,075 
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 ml. d'aoide percnlorique à 70 pour-cent. On laisse réunir le mé- lange à la température ambibnte pendant une heure quarante ainu- 
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 tes avec agitation. Il est ensuite neutralisé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, repris dans de l'eau et du ohloro'- forme, et la couche organique est séparée, Après séchage sur du ! 
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 sulfate de sodium, le chloroforme et la p-chàl.oroacétorhdnor.0 sont 
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 enlevés sous un vide élevé. Le résidu résultant est dissous dans 
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 de l'hexane et chromatogrbphié sur 20 grades d'alumine lavée à l'acide.

   Une élution avec de l'hexane enlève la v-ehlorcacéto 
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 phénone résiduaire, tandis qu'une élution ultérieure avec du ben- 
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 zène (1000 ml.) produit le dérivé de p*ohloroacétG.phénane pur, qui, uprès recristallisation dans de l'acétone-hexane, a les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 161-162"} [o<.J rl3. +26- (o : 1,12 dans du chloroforme); \ max. : 221 mn (t. 19.0CO); . aie. ' 240 #p (f.. 16.000) A iluioi 5,64 i 6,01 ; 6,19 ; 6,70. 
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 Analyse 
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 Calculé pour  z9H3504C1 (483,02) : 0 : 72,9 ; H : 7,51 j 01 : -7033il Trouvé : C : 71# e ; H : 7,58 ; CI ; 7,47. 



  Dérivé de p-aitroscétophénone de 1& ,11 c(-d1h1dro- x ro estérone. ... ,,..¯..,. une suspension de 200 mg. de 1,1'lD(-d1hydroX3'- 
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 progestérone dans un mélange de 7 ml. de dioxane et 4 grs. de p- 

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 n.ttouatophénane, on ajoute 0,05 ml. d'acide perchlorique à 72 
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 pour-cent et le mélange est agité à lu température ambiante pen- dant trois heures et demie. Le mélange est alors neutralisé avec 
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 une solution diluée de bicarbonate de sodium et le dioxane et 1' 
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 excès de p-aitroucétophéiione sont enlevés par une distillation 6 
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 la vapeur sous vide* La suspension aqueuse rsLduuire est extra!*, te avec du.chloroforme, la couche au chloroforme est lavés à 1' 
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 eau, sèches sur du sulfate de sodium et le soient est enlevé sous! 
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 vide.

   Lie dérivé restant est purifié par reox istallieation dans 1 de l' 8c'tone-he:r.ane. 



  KKKIJFLE 4 Dérivé de bensaldéhyde de 16 o( ,17<K -dihydroxypro- Eesttrone. 



  A une suspension de 100 mg. de 16 d , l' Gi -dâhydraxr progestérone dans 15 ml. de benxaldéhyda, on ajoute 0,05 ml. d'a- 
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 aide perchlorique à 72 pour-cent. Le mélange est truité comme à l'exemple 1 et on obtient la formation du dérivé de benzaldéhyde 
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 de 160( ,171(-dlhydroxyprogestérone. î.'..i'L. 5 Dérivé de furfural de 16 o( ,17 -dlhydroxyprogesté'- ! rone, Le traitement de 16o ,1^0( -d1hytoXYP1'Oee:;térone oveo du furfural en présence d'uelde perchlorique Mulvunt le pro- 
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 cessus de l'exemple 1 a pour résultat la format:. on du dérivé de ' 
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 furfural de 16( ,1?0( -dihyc.rocyproestérone, E'':E..P 6 Dérivé de benzophénone de 16(,.'a( -d1hYdroX1prd gestérone,, ¯¯¯¯¯¯¯¯ gesterone" ..... ,....--j .....UL Le traitement de la 1B v,17( -di,ydroxypro;

  estérane 
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 avec de la benzophénone, comme décrit à l'exemple 1, fournit le 
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 .dérivé de benzophénone de ,$ a(,19 0( -dihydrcx,yproestrone. 



  1i:A&,:I'LE 7 Dérivé de 2-bcétyltursne de lgo(,19o(-dihydroxypo.. gstérone. 



  Le traitement de 16(,.?p -dih.ydroxyprogestd- 

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 rone avec du 2-acétylfurane en présence d'acide perchlorique, com- 
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 me décrit à l'exemple 1, donne la dérivé de 3-aoétylfurane de 1S , l9cr-dihydroxyproastérone RVMIDICATIO.NS 1. Un stéroïde de la formule générale ; 
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 dans laquelle P est do l'hydrogène, un alkyle inférieur, un radi- cal aromatique   monooyolique,   un radical d'slkyle- inférieur   aroma-     @   
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 tique #,onooyol1qu8, un radical hétérocyclique m"nocyollqu8 ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique;

   Q est un aromatique   @   
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 radicalmanoayal,iqus, un alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique ou un radical d'alkyle in- férieur hétérocyclique monooyolique; ou P   et 0.     forment   ensemble un radical hétéroayclique.

Claims

2. La stéroide de la revendication 1, dans lequel EMI7.5 p est un alkyle inférieur et Q est un radical aomatIque.onoo1- clique.

3. Le dérivé d'aoétophénone 16 e( ,17 -dihydroxypro- gestrone.

4. Le dérivé de p-ohloroaoétophénone de 16< .17.(... dl'dro;cy... progestérone . be le dérivé de p-nltroacétophénone de z ,17 o( -> dlhydroxyprogeastércne.

6. Le dérivé de benzophénone de lao( ,17oC -dihydr'o" xyprogestéronet 7. Le dérivé de 2-acétylturUIlf3 do 1$a(,iT(-di- <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 bJdroxyprog8stérone.