EP0000009B1 - Procédé d'oxydation de quinine en quininone et quinidinone. - Google Patents
Procédé d'oxydation de quinine en quininone et quinidinone. Download PDFInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
Definitions
- the present invention relates to an oxidation process of the Oppenauer type with a new reagent and its application to the manufacture of quininone and quinidinone, intermediates for the synthesis of quinidine.
- the quininone and quinidinone differentiated by the asymmetric carbon isomerism at C s of the quinuclidine nucleus are generally two forms in equilibrium, which explains the phenomena of mutarotation in solution hitherto observed.
- the quininone formed is found in the presence of variable amounts of impurities, mainly: quinine, quinidine, epiquinine, epiquinidine, quinicine (quinotoxin ), which has the effect of reducing the reaction yield, the by-products formed having to be separated and purified before being recycled (it is noted in particular that the presence - even in small proportions - of epibases considerably reduces the crystallization yields of quinine and quinidine from their saturated solutions.
- impurities mainly: quinine, quinidine, epiquinine, epiquinidine, quinicine (quinotoxin )
- the reaction being carried out in enolic form it is necessary to introduce a base of PK sufficient to enolate all of the ketone forms contributing to the reaction.
- a base of PK sufficient to enolate all of the ketone forms contributing to the reaction.
- An amount of 2 to 7 equivalent moles has proved necessary in the various experiments described in the literature.
- the bases used, because of their PKI are the alcoholates, and mainly the sodium, potassium and aluminum alcoholates, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl alcohols.
- the object of the invention is mainly to use a base having the ideal characteristics PK and compatibility which is an "in situ" derivative of the ketone used as proton acceptor.
- Ketyls are prepared by simple addition of the alkali metal to a solution of ketone in an appropriate aromatic solvent.
- a “Ketyl” obtained by interaction of an alkali metal with a diphenylketone, more particularly with benzophenone or fluorenone, will therefore be used as the quinine oxidant.
- the reaction of quinine and "Ketyl” is carried out in a solvent medium; said solvent is selected from aromatic hydrocarbons, C 6 -C 9 saturated cyclic hydrocarbons, C 6 -C 9 or aliphatic hydrocarbons corresponding to naphtha or gas oil cuts.
- the xylene solution is treated with water (20 ml), then extracted with 100 ml of sulfuric acid diluted to 20%.
- the cold sulfuric solution is neutralized by adding ammonia.
- the crystals that form are composed of quinidinone; as quininone and quinidinone are in equilibrium in the oil obtained, the precipitation of quinidinone has the consequence of shifting said equilibrium towards the production of quinidinone.
- the cold sulfuric solution is neutralized by adding ammonia. Decanting oil. It is separated and crystallized by seeding and appropriate treatment.
- the mixed solutions are kept at reflux for 5 hours.
- a “Ketyl” fluorenone solution is produced from 9 g of fluorenone in anhydrous toluene.
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Description
- La présente invention concerne un procédé d'oxydation de type Oppenauer par un réactif nouveau et son application à la fabrication de quininone et de quinidinone, intermédiaires de synthèse de la quinidine.
- Rabe et col. en 1909 [Ann. 364, 346] avaient déjà proposé une préparation de quininone et de quinidinone à partir de quinine ou de quinidine. L'oxydation s'effectuait avec de très faibles rendements.
- Woodward [JACS 67, 1425 (1945)] et Rabe [Ber 51, 446 (1918)] ont réalisé par la suite des synthèses permettant d'isoler un produit avec un bon rendement.
- Sueles les études plus récentes par dichroisme circulaire de la structuree des produits isolés a permis de définir que le produit isolé - le plus souvent à caractère huileux - et présentant en solution une mutarotation était en fait un mélange de deux isomères : la quininone et la quinidinona (par analogie avec la structure des deux alcaloïdes naturels du quinquina : la quinine et la quinidine).
- On a pu mettre en évidence, en particulier grâce aux travaux de synthèse de USKOKOVIC (USP 3 753 992 - 1973), que la seule forme cristalline, p.f. -98 à 101°C avait la structure de la quinidinone. La quininone ne pouvant être isolée que sous forme d'une huile.
- Les structures sont indiquées sur la figure 1..
- La quininone et la quinidinone que se différencient par l'isomérie au carbone asymétrique en Cs du noyau quinuclidine sont en général deux formes en équilibre, ce qui explique les phénomènes de mutarotation en solution jusqu'ici constatés.
- En présence d'une base de PK suffisant à énoliser la cétone, l'équilibre entre la quininone et la quinidinone s'opère entre les formes indiquées à la figure 2.
- Ce mécanisme explique les différences de rendements obtenus et le manque de définition des caractères physicochimiques du produit communément appelé "quininone" qui n'est en fait que le mélange des deux stéréo-isomères présentant le phénomène de mutarotation en solution.
- La plupart du temps, le rendement d'oxydation s'évalue par dosage spectrophotométrique UV à 360 nm.
- L'oxydation de Oppenauer s'effectue dans le cas des alcanoïdes du quinquina seulement en présence de cétone de la famille des benzophénones.
- Cette cétone, jouant le rôle d'accepteur de protons, doit remplir un certain nombre de conditions strictes en ce qui concerne:
- - le potentiel d'oxydation,
- - la réactivité à basse température,
- - les contraintes d'encombrement stériques,
- - l'absence de réactions secondaires.
- De nombreux dérivés de benzophénone ont été testés et ont donné des résultats sensiblement équivalents. Les autres cétones aromatiques ou aliphatiques (acétone, cyclohexanone, acétophénone, etc.,) sont sans activité dans le cas des produits qui nous intéressent.
- Pour des raisons économiques, seules la benzophénone et la fluorénone sont pratiquement utilisées.
- Dans ces conditions, l'oxydation de la quinine et de la quinidine en quininone déjà décrite [WOODWARD, VENDLER, JACS 67, 1245 (1945)] [WARNHOFF, REYNOLDS, J. Org. Chem. 28, 1431 (1963)] ne s'effectue qu'en présence de 5 moles équivalents de cétone accepteur. Lorsque des quantités inférieures sont mises en présence, les conditions de l'équilibre OPPENAUER-MEERWEIN-POONDORFF sont réalisées et la quininone formée se trouve en présence de quantités variables d'impuretés, principalement: quinine, quinidine, épiquinine, épiquinidine, quinicine (quinotoxine), ce qui a pour effet de réduire le rendement de la réaction, les sous-produits formés devant être séparés et purifiés avant d'être recyclés (on note en particulier que la présence - même en faibles proportions - d'épibases diminue considérablement les rendements de cristallisation de la quinine et de la quinidine à partir de leurs solutions saturées.
- La réaction s'effectuant sous forme énolique, il est nécessaire d'introduire une base de PK suffisant à énoliser l'ensemble des formes cétoniques concourant à la réaction. Une quantité de 2 à 7 moles équivalents s'est avérée nécessaire dans les diverses expériences décrites dans la littérature. Les bases employées, du fait de leur PKI sont les alcoolates, et principalement les alcoolates de sodium, de potassium et d'aluminium, des alcools méthylique, éthylique, isopropylique et tert-butylique.
- Ces produits coûteux, dangereux d'emploi, présentent de plus l'inconvénient de libérer un alcool primaire en quantité importante.
- La présence de cet alcool a deux inconvénients principaux:
- ―entrant en réaction, il provoque des réductions parasites de la quininone formée en sous-produits secondaires gênants (déplacement de l'equilibre vers les bases et épibases);
- -il nécessite des traitements de purification coûteux pour le recyclage des solvants (distillation fractionée).
- L'objet de l'invention est principalement d'utiliser une base présentant les caractéristiques idéales de PK et de compatibilité qui soit un dérivé "in situ" de la cétone utilisée comme accepteur de protons.
- En effet, on connâit des anions radicalaires formés par addition d'un atome de métal alcalin (Me) sur une cétone de la série des benzophénones [BENT, HARRISSON, JACS 66, 969 (1944)].
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- Les "Ketyl" sont préparés par simple addition du métal alcalin à une solution de cétone dans un solvant aromatiques approprié.
- On peut également faire réagir un amalgame (par exemple un amalgame de sodium).
- On utilisera donc comme oxydant de la quinine un "Kétyl" obtenu par interaction d'un métal alcalin sur une diphénylcétone, plus particulièrement sur Ia benzophénone ou la fluorénone.
- On constate que l'alcaldide base, mis en présence de la solution de "Kétyl",, réagit très rapidement pour donner la forme cétonique désirée avec un rendement quantitatif. On note l'absence de sous-produits et d'impuretés dans le milieu réactionnel.
- Le réaction de la quinine et du "Kétyl" est réalisée dans un milieu solvant; ce solvant est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques en C6―C9, les hydrocarbures cycliques saturés en C6―C9 ou les hydrocarbures aliphatiques correspondant à des coupes naphta ou gas-oil.
- Les avantages de cette invention sont multiples:
- - obtention avec un excellent rendement de la cétone désirée,
- - simplification de la réaction qui s'opère dans des conditions optimales de durée et de température,
- - remplacement d'un alcoolate coûteux et dangereux par l'emploi d'un métal alcalin (principalement de sodium) d'usage répandu dans l'industrie chimique et bon marché,
- - élimination des problèmes de recyclage de solvants, car il ne se forme plus une mole d'alcool aliphatique par mole d'alcoolate engagé.
- L'ensemble de ces propriétés a permis, comme on le verra dans les exemples décrivant ci-après, à titre non limitatif, les applications de l'invention, d'obtenir dans de bonnes conditions économiques la quininone et la quinidinone à partir de mélanges d'épibases considérées jusqu'ici comme des sous-produits fatals de l'hémisynthèse des alcaloïdes du quinquina (en particulier de la quinidine).
- On met en suspension 2,4 g de sodium dans 40 ml de xylène anhydre au reflux, afin d'obtenir une bonne dispersion.
- Après refroidissement à 90°C, on introduit lentement 36 g de benzophénone anhydre.
- La solution prend alors la couleur bleu-vert, caractéristique du "Kétyl" (présence d'électrons).
- Dans un second réacteur, on dissout l'ébullition 13 g de quinine base anhydre dans 50 ml de xylène.
- On coule cette solution dans la solution précédente. Après 60 minutes au reflux, la réaction est complète.
- Lâ solution xylénique est traitée à l'eau (20 ml), puis extraite par 100 ml d'acide sulfurique dilué à 20%.
- On neutralise par addition d'ammoniaque la solution sulfurique froide.
- Il se sépare une huile qui cristallise lentement après ensemencement.
- Les cristaux qui se forment sont composés de quinidinone; comme la quininone et la quinidinone sont en équilibre dans l'huile obtenue, la précipitation de la quinidinone a pour conséquence de déplacer ledit équilibre vers la production de quinidinone.
- Poids obtenu: 12,2 g (94% de la théorie) de quinidinone
- Chromatographie en couches minces
- Eluant acétone 80/DMF 20, 1 tache, Rf: 0,8
- On met en suspension 24 g de sodium dans 40 ml de toluène anhydre, en chauffant, pour obtenir par fusion une fine division du métal.
- En parallèle, on dissout 360 g de benzophénone anhydre dans 450 ml de toluène sec. Ces deux solutions sont mélangées et maintenues au reflux pendant 15 minutes.
- 130 g de quinine base anhydre sont dissous à l'ébullition dans 500 ml de toluène anhydre. Cette solution est versée à chaud dans la solution de benzophénone "Kétyl". Après 30 minutes au reflux, la réaction est complète.
- La solution toluénique refroidie à 50°C est lavée à l'eau, puis extraite par 700 ml d'acide sulfurique dilué.
- La solution sulfurique froide est neutralisée par addition d'ammoniaque. Une huile décante. Elle est séparée et cristallisée par ensemencement et traitement approprié.
- Poids d'huile obtenu: 124 g de quininone, p.f. 102°C
- CCM 1 tache, Rf 0,8
-
- Les solutions mélangées sont maintenues au reflux pendant 5 heures.
- La réaction est alors complète.
- On obtient après traitement approprié 55 g d'un produit contenant:
- quininone + quinidinone: 39 g
- cinchoninone + cinchonidinone: 16 g
- On réalise une solution de fluorénone "Kétyl" à partir de 9 g de fluorénone dans le toluène anhydre.
- A cette solution, on ajoute à chaud une solution de 37 g de quinidine base anhydre dans 150 ml de toluène anhydre.
- Après 15 minutes de reflux, la réaction est complète.
- Après traitement approprié, on obtient 36 g de quinidinone pure (CCM) (97% de la théorie).
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