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La présente invention concerne, de manière générale, de nouvelles préparations anti-inflammatoires. Bile a, plus particulièrement,trait à des préparations hautement effica- ces pour le traitement des inflammations. Plue particulière-
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ment encore, elle concerne des compositions anti-1nllato1- res contenant comme ingrédients synergiques un composé et4- l rolde anti-inflammatoire et un composé du type acide à-(3*in- dolyl)aliphatique inférieur.
L'invention concerne également des compositions contenant comme agents anti-inflammatoires eynergiqucment actifs, un composé stéroïde anti-inflammatoire
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et un composé du type a-(l-substitué 2-méthyl-5-alooxjr lnfé- rieur-3-indolyl)-aliphatique inférieur ou du type acide o-(l-substitué-2,5-diméthyl-3-indolyl)-aliphatique inférieur.
Il eot bien connu de traiter lea états ou infec- tione inflammatoires à l'aide de composée st6roSquea. La ole- se de ces composés est bien connue des epécialiatee, ce grou- pe de substances étant généralement qualifié de Astéroïdes i
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anti-inflammatoires".
Les etéroldes à activité anti-inflamma- toires sont généralement des composée de prégnane non saturé, ' qui comportent normalement une double liaison tout au moine
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dans les positions 4s5 ou ls2 et 4s5 du noyau stéroïde* Coma exemples typiques de tels etéroides, on peut citer la corti-
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sone, l'hydrocortisone, la prednisone, la prodnicolone, la triamcinolone, la dexaméthasone, la '.16-dexanéthaaone et la 6a-fluoro dexaméthasone. Les composée actifs peuvent comporter '{
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des groupes .''tb11. dans les pÔltt10Q "2''Í':"ov. Ï t un atome d'halogène dans les position* 6 et/ou 9 du noyau.
Toua les composée stéroides anti-linflamaatoires biologiqueinent actifs ont une activité élevée* Cependant, il$ provoquent également !
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des effets secondaires indésirables, lorsqu'ils sont adminis- trée à une dose trop élevée ou pendant des intervalles de temps prolongea. C'est la raison pour laquelle il est de pra- tique courante, de les administrer aux doses les plus faibles possibles compatibles avec l'effet bénéfique désiré.
Une autre classe de composés chimiques qui présente,
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ainsi qu'on 1';0. découvert récemment, une forte activité anti- inflammatoire est celle des composés du type acide e-(2-Btéthyl- 5-alcoxy inférieur-3-indolyl)-aliphatique inférieur et acide a-(2-m6thyl-5-a7,coxy inférieur-3-indolyl)aliphatique inté1cur répondant à la formule de structures
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Banc cette formule, A désigna un groupe
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EMI2.7
R désigne do l'hydrogène ou un radical ¯éthyle. Ruz dés1t.ne un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, Y désigne de
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l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur un un étal et R1
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désigne de l'hydrogène, un radical &1e0118 inférieur ou un substituant fonctionnel.
Oomma exemples de substituante fonc- tionnels, on peut citer les subotituante chloro, bromo, fluo- ro, mercapto, méthylmercapto, méthoxy, hydroxy, cyano, tri-
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fluorométhyle, nitro, acyle et analogues. Tout comme les et6- , roides, les composée indoliques présentent une forte activité
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anti-inflammatoire et sont eux-mêmes utilisables pour le trai-i o tement de l' arthrite et des maladies analogues. Cependant, étant donné qu'il s'agit également de substances très active¯, ' il est souhaitable d'utiliser la dose la plus faible possible, pour obtenir l'effet thérapeutique bénéfique désiré.
La présente invention a pour objet un procédé per- mettant d'obtenir un degré élevé d'activité anti-inflammatoi-
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re à l'aide de ces etéroldes et de ces composée du type acide indolyle aliphatique, tout en réduisant en marne temps la*doee de ces composés, da façon que les effets secondaires indési- rables soient réduits à un minimum.
Il a été constaté que les mélangea d'un composé stérolde anti-inflammatoire et d'un com- posé iudolique de formule 1 donnée plus haut présentent une
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activité ant1wintlarumatoire supérieure à celle prévisible et que les mélanges de ces composés agissent de manière synergi- que, pour contrôler et soulager ou guérir les affections
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phya1ologiqueslnormalement sensibles à l'un ou l'autre des composés utilisés seuls. L'action de ces mélanges ou oombi- naisons est synergique en ce sens que l'activité globale des deux composés est supérieure à la somme des activités que pré- sentent ces composés, lorsqu'ils sont utilisés seuls.
La pré- sente invention a pour objet des compositions constituées par des mélanges de ces composés . Elle a enoore pour objet des
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co!positions contenant un composé stéroïde anti-inflammatoire
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et un composé du type <x¯(3-"indolyl)aliphatique inférieur ant1- inflemm<ttoir< en quantités synergiques* L'invention a aussi pour objet un procédé pour traiter des états ou affections physiologiques à l'aide d'un mélange de ose oompou6a etéroï. des &nt1-intlammatoire8 et de oes composée du type acide 3- indolyl-aliphatique anti-inflammatoire . D'autres objets de l'invention ressortiront de la description qui en est donnée
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oi...apre.
lien nouvelles compositions suivant la présente in- vention sont constituées par des mélangea d'un atéroide anti- inflammatoire biologiquement actif et d'un composé de formule I donnée plus haut. Ces compositions peuvent être d'un type convenant pour l'administration par la voie buccale, par la voie topique, ou par la voie parantérale et elles se pr..- parent par des techniques connues dans l'industrie pharmaceu- tique.
Parmi ces compositions, 'on peut citer le$ tablettes ou capsules convenant pour l'administration par la voie buccale et dans lesquelles les ingrédients actifs sont mélangés à des
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liants, à des charges et à des excipients, tels que l'a::. ,10n, le gluooava Qu le lactose, ainsi que des Birope iu éllxirs, dans lesquels Ion agents anti-inflamraatoiree sont dissous ou mis en suspension dansun véhicule liquide approprié.
Pour l'administration topique, des crèmes, des onguents, dea gelées, dea solutions ou des suspensions contenant les agents anti-in-
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tlawaatoires sont employés, tandis que pour l'administration par la voie parentérale ou intra-muaculaire, des solutions ci suspensions stériles sont employées.
EMI4.5
La quantité absolue d'ingrédients actifs, c'ee+-à-di- re de componé etérolque anti-inflammatoire et de composé du ty-
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acide
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p /a-(3-indolyl)-aliphatiqu inférieur, présente dans lesnou- velloo compositions sucrant la présente Invention peut varier, selon les Ingrédients aotifs particulier* utilisées Oeoi est dû au fait que les divers etéroides anti-inflammatoiren eux- mêmes présentent des actititée très différentes* Il en va. de même des acides indolyl aliphatiquea.
Ainsi, il est généra- lement admis par les spécialistes que la prednïoolone et la
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tr1amciolone sont en*viron 3 à 4 fois plue actives comme trente anti-inflammatoires, que l'hydrocortisone, que la 6a-méthyl
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prednieolone est 5 à 6 foie aussi active et que la doxamé- thasone est environ 150 à 200 fois aussi active que l'hydro- cortisone, Dans la série indolique de componée, l'acide a-
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(1 -p-méthylthiobenxyl-2-méthyl-5-met,hoxy-j-indolyl)-prop.oni- que et l'acide a-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolyl)-acétique sont respectivement environ 10 fois et 450 fois plus actifs, comme agents anti-inflammatoires, que l'acide
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a-(l-p-chlorobenzyl-2-raéthyl-5-méthojcy-3-indolyl)-propionique.
Bien que l'activité relative d'un etéroide et d'un acide ln- dolyl aliphatique soit diffluile à mesurer de manière aussi précise que l'activité relative des divers etéroidon ou non etroidea l'un par rapport à l'autre, l'acide oc-(1-p-mbthyl- thiobenzyl-2-méthyl-5-môthoxy-3-indolyl )-propioniqus possède une activité anti-inflammatoire correspondant à la moitié environ de celle de l'hydrocortieone.
Cependant, lorsque les agents anti-inflammatoireu 8téroide et non etéroide sont cha- cun présents dans les quantités relatives indiquées plus loin, les ingrédients actifs agissent 8ynergiqutlillent. en ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire, de telle aorte que l'effet bénéfique des deux Ingrédients actifs est supérieur à ce qu'il serait ai chaque ingrédient était utilisé seul.
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les quantités relatives de composé etéro3dt anti- inflammatoire et de composé du type acide a-(3-indolyl)-alJ- phatique inférieur, -qui sont présentes dans les compositions ou préparations préférées suivant la présente invention, peu- vent être exprimées par les formules suivantes;
Quantité de stéroïde = A (X%)
EMI6.2
Quantité d'indol = B (.4C1- ) où A représente la dose optimale du etérolde seul, Il repré- sente la dose optimale de l'acide a-(3-indoly.*i)-aliphatiçi,ue inférieur seul et X peut ttre 20-80 %. Ainsi, avec 3 de la dose préférée ou optimale d'un stéroide au.,,i-.uflamma4.oire$ on emploie 25 % de la dose optimale d'un composé su type acide a-(3-indolyl)-aliphatique Inférieur. Lorsqu'on utilise 50 de la quantité normale de stéroide, on emploi aUI3si 50 de la quantité normale de composé :Lndol"'l.1t!. L'expression "dose op- timale" désigne la dose pour obtenir l'effet thérapeutique
EMI6.3
maximum, en même temps que les effets secondaires m:iltu1L..
Un autre procédé pour définir la quantité de composé stéroide anti-inflammatoire et de composé indolique anti-in- flammatoire dans les compositions suivant l'invention est le rapport en poids des ingrédients actifs. Ces proportions rela- tives peuvent varier fortement, sans que les effets bénéfiques de l'invention soient perdes. Ainsi, le rapport peut varier entre environ 0,04 et 335 parties de composé indolique anti-
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inflammatoire, par partie de composé etérolde tuiti-inflamsa.- toire.
C'est-ainsi que d'excellents résultats sont, par 2X> ;r,- ple, obtenus avec des compositions contenant 0,0. partie de 1-p-cklcxobenzoyl-2..méthyl-5-a:tlrarr.-,-3-irdo3y3 acétique par partie d'hylrocort.a3one, et avec ceux contenait 334 parties d'acide s^-(1-p-mdthylthiober¯yî--2-:ctly 1-f-.: ± th,w;r-3-inâ;.yi .
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propionique par partie de dexaaétnaaone, Les proportions re- lat1Tes des constituant d'autres compositions tombent gène- ! ralement dans ces limites.
Selon une autre forme d'exécution de la présente
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invention, il a été constaté que le composé ant1-1n!lammatoi- re du type acide 3-indolyl aliphatique inférieur agit, lors-
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qu'il est utilisé en combinaison avec un at6rolde anti-inflam- matoire biologiquement actif, de manière à réduire les effets secondaires indésirables du etéroide, notamment l'inhibition du gain de poids du corps, la dégénérescence du thymus et l'atrophie des glandes adrénales. Ainsi, dans ces mélanges thérapeutiques, le composé non stéroide exerce un effet anti- inflammatoire et réduit aussi les effets secondaires du com- posé stéroïde.
Comme exemples de stéroides pouvant être utilisés dans les compositions suivant la présente invention, on peut
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citer lt cortisone, l'hydrocortiaone, la prednisone, la pred- nisolone, la dexaméthasone, la triamcinolone, la -A 6 ¯dexam6- thosone, la ,6o-méthyl prednisolone, la 6a-fluoro dexaméthaao- ne, la 16p-n6thyl-19ct-fluoro prednisolone et la 3c-chloro- 16a-méthyl prednisolone. L'invention n'est cependant pas limai-
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téo à ces composés particuliers, car n'importe quel stéroide anti-inflammatoire biologiquement actif peut être utilisé dans les compositions décrites dans le présent mémoire.
En ce qui concerne le composant du type acide 3-in- dolyl aliphatique inférieur des compositions suivant la pré- sente invention, on en donne une liste ci-après, bien que n'importe laquelle des substances de formule I donnée plue
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haut puisse 3t:ra utilisée de manière satisfaisantes acide a- (l-p-fluorobenzyl-2-méthyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionique,
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acide e-(l-o-chloro'beiizyl-2-:
métliyl-5'-iiiétho3y-3--indolyl}-pro pionique, acide a-(l-zn,p-àichlorobenzyl-2-#éthyl-5-m<Sthoxy- 3-lzldolyl)propionique, acide a-(1-p-méthoxybenzrl-.w-zaéthyl- 5-méthoxy-3-Sndalyl)-prapionique, acide c-(1-p-auinsbenxy,- 2-nétb,yl-5-oétnoxy-3--indolyl)-propionique, acide a (1--tz .- rluo roraéthylbenxyl-2-m thyl-5-zné thor-3-ifdoly.
) -pxspionitEUe, acide a-tl-p-ch.torabenzyl.-2-méthyl-5-méthor-5-indclyl j-pxo- pionique, aciae a-(.t.-p-chlorobenzyl-2,5-diméthyl-3--inaolya.}- propionique, acide a-(I-p-trifluoroacetylbenzya-2-méthyl-!i- méthoxy-3-indolYl)-propioiiiquet acide a-tl-p-m6thoxybunzyl- 2-mdihyl-5-éthoxY-3-indolyl)-acétique, acide a-(l-p-haloben- zyl-2-méthyl-5-lnéthoxy-3-indalyl}-acétique, acide a-(1-p-ha- lobenzyl-2,5-diméthYl-3-ilidolYl)-acétiquep acide a-(1-p-md- thylthiobenzyl-2-méthyl-5-mé4v,heXY-3-îndolYl)-propioniquee acide a-(1-P-ehlorobenzoyl-2-méthyl-5-mdthoa,y-3-indoly7.)-aek- . tique, acide a-l-p-chloro"benzoyl-2,5-diné-fchyl-3¯iîidolyl)- acétique, a-(1.-p-aéthylthlabenzoyl.-2-mCthy:
.-5-ucahoxy-3-in- dolylj-aaétique, acide a-(l-p-chlorobenzoyl-2-séthyl-5-mé- thocy-3-indoly3-propianique, acide a-(l-p-a6thyltkiobçnzoyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indalyl)-propionique, acide a-(l-p-!1uo- robenzoyl-2-méthyl-5-éthyl-3-indolyl)-propionique, acide a-
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(1-g-méthylbenzayl-2-méthyl--métho^,--indolyl.}-propionique , et acide a-(,l-benzoyl-2-iaétliyl-5-Eiéthoxy-5-iïxdolyl)-acitique.
Les sels tels que les sels de sodium, de potassium, d'alumi- nium et de magnésium ou les esters alcoyliques inférieurs, tels que les méthyliques, éthyliques, t-butyliques, t-butyla- cétyliques et analogues sont également inclus.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustra. tif et non limitatif.
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EXEMPLE 1.
Ses rats môles de Holtzman pesant environ 150 g sont divises en groupes de 10. Deux rondelles de coton sont implan- tées dans chaque rat et le gain de poids sec, considéré comme la moyenne des deux rondelles, est déterminé à la fin de l'essai. Les composée à tester pour leur activité anti- inflam- matoire sont administrés une fois par jour, au moyen d'une son- de gastrique, pendant 7 jours consécutifs. L'activité anti- inflammatoire est mesurée en déterminant le pourcentage d'inhi- bition de la formation de tissu de granulome chez les rats traités , en comparaison des animaux de contrôle non traites.
La formation de tissu de granulome est mise en évidence par une augmentation de poids des rondelles de conton implantées*
Les résultats des essais effectués, par ce procède, avec de l'hydrocortisone et de l'[alpha]-(1-p-méthylthiobenzyl-2- i méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate de sodium sont indi- qués dans le tableau 1 suivant:
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TABLEAU I.
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¯1¯p..é thylthiobenzy'.-2- méthyl-5-méthoxy-3"iRCLolyl)-
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<tb> Hydrooor- <SEP> propionate <SEP> de
<tb>
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Essai tisone sodium Granulome % iahi- No. (Kg/Kg) (Mg/kg)¯¯¯¯¯¯ poids (Kg) b'ition.
EMI10.4
<tb>
I <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 43,6 <SEP> 30,6
<tb>
<tb> 4,5 <SEP> 7,5 <SEP> 31,3 <SEP> 50,2
<tb>
EMI10.5
3 15 36,9 91y2
EMI10.6
<tb> 1,5 <SEP> 22,5 <SEP> 40,6 <SEP> 35,4 <SEP>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 41,2 <SEP> 34,4
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 62,8 <SEP> . <SEP> # <SEP>
<tb>
EMI10.7
II 6 0 3?,? 40,6 .4,5- 7,5 34,5 45,6
EMI10.8
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 48,7 <SEP> 23,0
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 63,3 <SEP> # <SEP>
<tb>
EMI10.9
III 4 0 43,3 .
30ted 3,25 5,5 bzz 49..9
EMI10.10
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 43,6 <SEP> 29,6
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 61,9
<tb>
<tb>
<tb> IV <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 36,2 <SEP> 41,6
<tb>
<tb> 4,9 <SEP> 8,2 <SEP> 29,8 <SEP> 51,8
<tb>
EMI10.11
0 45 3898 3793 0 0 61.-9 #'
EMI10.12
±XBKPLE¯2
Des essais en vue de déterminer l'effet sur le poids de granulome, des mélangea d'hydrocortisone et du sel d'alumi-
EMI10.13
sium d'acide a-(1-p-méthylthiobenzyl-2-méthyl-5-thoXY-3-i- dolyl)-propionique ont été effectuas --. #
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
8eloe procédé décrit dans l'exemple 1.
Les résultats sont donnée dans le tableau Il*
TABLEAU II.
EMI11.2
a-(l-p-=6thylthîo- banzyl-2-méthyl-5- aéthoxy-5-iadolyl)- Hydrocortisone propionate d'alumi- Granulome Inhi- lL:,/Kg) nium (Mg/Xe) poide(M3) bition.
EMI11.3
<tb>
2,67 <SEP> 0 <SEP> 39,2 <SEP> 31,5
<tb>
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 36,3 <SEP> 36,6
<tb>
<tb> 6 <SEP> 0 <SEP> 33,1 <SEP> 42,2
<tb>
<tb> 9 <SEP> 0 <SEP> 28,5 <SEP> 50,2
<tb>
<tb> 0 <SEP> 4 <SEP> 42,6 <SEP> 25,6
<tb>
<tb> 0 <SEP> 10 <SEP> 41,0 <SEP> 28, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI11.4
0, 25 39,0 3198
EMI11.5
<tb> 0 <SEP> 62,5 <SEP> 30,2 <SEP> 47,2
<tb>
<tb> 3,25 <SEP> 5,5 <SEP> 33,3 <SEP> 41,8
<tb>
<tb> 2,44 <SEP> 4,125 <SEP> 34,5 <SEP> 39,7
<tb>
<tb> 1,625 <SEP> 2,75 <SEP> 35,8 <SEP> 37,4
<tb>
<tb> 0,81 <SEP> 1,375 <SEP> 42,5 <SEP> 25,8
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 57,3
<tb>
EXEMPLE 3.
Les essais ont été effectuée pour déterminer l'acti- vité anti-inflammatoire de mélanges de prednisolone, de dexamé-
EMI11.6
thaaoue, de oorticootérono, d'hydrooortiaons et de cortisone avec des sels d'acides a-(3-lndolyl)-aliphatiquee inférieurs, de la manière décrite plus haut. Les résultats de cee essaie sont donnés dans le tableau III suivant.
<Desc/Clms Page number 12>
TABLEAU III.
EMI12.1
a- ( 1-p-méth.ylthio- benzyl-2-mthyx-5. métnoxy.-3-indo.y.- Grana- Stéroïde propionato de so- lome Inhi- Essai 1 (Mg/kg) dium (3g,l:z) poids (Kg) bition cortisones 7 0 33, è 36, 2
EMI12.2
<tb> 5,25 <SEP> 7,5 <SEP> 34,1 <SEP> 42,9
<tb>
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 36,7 <SEP> 38,7
<tb>
EMI12.3
0 0 59,0 # PredJ\1so1one:
1,5 0 - 41,3 25,1
EMI12.4
<tb> 1,125 <SEP> . <SEP> 7,5 <SEP> 32,7 <SEP> 41,5
<tb>
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 37,8 <SEP> 32,3
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 55,9
<tb>
EMI12.5
Dextaaéthasoneî 0,03 0 37,0 z,5 0,0225 bzz5. 32,7 ' z,2
EMI12.6
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 37,5 <SEP> 33,7
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 56,5
<tb>
EMI12.7
Cortieostéroneîl5 0 45,8 20,1
EMI12.8
<tb> 11,25 <SEP> 7,5 <SEP> 37,5 <SEP> 34,6
<tb>
<tb> 0 <SEP> 30 <SEP> 41,1 <SEP> 28,3
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 57,4 <SEP> # <SEP>
<tb>
EMI12.9
ES8ai 2. -(l-p-ch1oro-benzyl-2-wc thy.-5-méthoDry-3-indolyl)- propionate de so- diur Oir/Kg) Hydrocortisone: 4 0 40,1 3.'
EMI12.10
<tb> 3,25 <SEP> 15,23 <SEP> 36,8 <SEP> 41,0
<tb>
EMI12.11
0 75 43t7 3axe
EMI12.12
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> ' <SEP> 62,5 <SEP> --
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EXEMPLE 4.
Dans un essai , dans lequel l'inhibition de granu-
EMI13.1
lome (c'est-à-dire l'activité anti-in:t'lammatCl11'e) de Mélangea d'hydrocortisone et d'a-(l-p-m6tthylthiobenzyl-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl)-propionate de sodium a été déterminée, des mesures ont étalement été effectuées, pour déterminer l'essai
EMI13.2
des mélanges et des deux constituants seuls eur (1) l'mbtb1-
EMI13.3
tion du gain de poids de corps (2) la dég6nérft8CenCe de la sieil;
EMI13.4
de thyous et (3) l'athrophie de la glande adrénale. Ces effets sont les effets secondaires indésirables qui accompagnent l'administration des composée etéroides.
Le tableau IT con- tient les résultats de ces essaie qui démontrant que l'a(l.. p-aé rhylth3,obensyl--zadthyl-5-mthor..-indolyl j-propianate de sodium a pour effet de réduire les effets secondaires due aux stéroïdes*
TABLEAU IV,
EMI13.5
<tb> Gain <SEP> du <SEP> poids <SEP> Poids <SEP> Poids <SEP> de <SEP> la
<tb>
EMI13.6
du corps glande adrénale
EMI13.7
<tb> Hydro- <SEP> Hydro- <SEP> HydroInhibi- <SEP> Hydro- <SEP> corti- <SEP> 1 <SEP> Hydro- <SEP> corti- <SEP> Hydro- <SEP> crotiion <SEP> de <SEP> corti- <SEP> sone <SEP> en <SEP> corti- <SEP> sono <SEP> en <SEP> corti- <SEP> eone <SEP> en
<tb>
EMI13.8
grau- sone combi- sone coabi- sono omb1 lome seule naison seule naison seule naition 42 29 g 35 s 260 ag 300 ng 30 ag 32 mg 37 31 g 40 g 300 mg 370 mg 32 ac 33 rng '7" '1 g 40 g '00 mg 380 ag 33 "8 34 ;
1 '5 40 30 Mg 380 mg 33 mg 34 mg EXEMPLE 5.
Des exemples non limitatifs de tablettes contenant
EMI13.9
les agents anti-inflammatoires aterolde et non stéroide sus- décrits sont donnés ci-après
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
i' #''.#' Par tablette A.- PredniaolOM 1,125 m a-(l-p'-m6thylthiobenzyl!-2- mé thj 1-5 -md thoxy-J-indolyl ) propionate de sodium 7f5OÛ .Lactc op 79,375
EMI14.2
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 5.000
<tb>
<tb> Acétate <SEP> phtalate <SEP> de <SEP> cellulose
<tb>
EMI14.3
(à 2 9= dans acétone) 21,000
EMI14.4
<tb> 95,000 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
Ajouter!
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maîs <SEP> 5,00
<tb>
<tb> . <SEP> Gomme <SEP> de <SEP> Guar <SEP> 5,00
<tb>
EMI14.5
Stéarate de magnéclum 2.00 ,47,00 mg.
EMI14.6
lia iécü,iSG.t111 1 i ;""im'li'1."iiblsßl 2-ri$- tb.5rathaacy dindoyljc.tar dw sodium# le iaotoue et l'amidon de maïe dont réduite en une poudre fine par broya- ge et remdlangdet La mélange ont granulé avec la solution d'a- oétate phtalate de cellulose. La masse humide est tamisée sur un tamis en acier inoxydable n* 10 et séchée à l'obecurité à une température de 110 P.
On lait passer les granules séchées sur un tamis enj acier inoxyaable n* 20 et on ajoute la quan- tité supplémentaire d'amidon de mi4ag de gomme de guar et de stéarate de magnésium. Le mélange est comprimé en tablettes pesant chacune 107 mg, à l'aide d'un poinçon présentant une courbure standard de 8/32 de pouce. les tablettes sont enrobées d'une pellicule protectrice d'une- composition suivante!
<Desc/Clms Page number 15>
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Methyl oellulowe 15 cpe < 10,0 g*.
B10X1de de titane 5 0 ga Colorant, 1.1. FC jaune no* 5
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<tb> Ethanol <SEP> 250 <SEP> ml.
<tb>
<tb>
Chloroforme <SEP> 250 <SEP> ml
<tb>
Le méthyl cellulose et le colorant eont dissous dans les solvants organiques, Le bioxyde de titane est mie en au$?
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pension dans ces solvants et le mélange est broyé. le. suspen- sion est pulvérisée sur les tablettes, en utilisant des ajuta-
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ges et des bacs d'enrobage connus dans la technique.
Le b1oxy-' de de titane agit comme agent opacifiant, pour empêcher la décomposition par la lumière des ingrédients actifs.
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<tb> Par <SEP> tablette
<tb>
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B.- Hydrocortinone 1,0 mg -\1-p-méthl1th1obenzyl-2- thyl-5-méthoxy-'-indolyl}- propionate de sodium l.,i Phosphate ôalc1que, dibasique 5v.O Lactose 45,0 Ethyl cellulose (5 dans éthanol) 2.0
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<tb> 99,7 <SEP> mg
<tb>
<tb> Ajouter:
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 5,3
<tb>
EMI15.8
Stéarate de magnésium 1¯O,r
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<tb> 106,0 <SEP> mg
<tb>
L'hydrocortisone , le propionate indolyle, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés juequ'à obten-
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tion d'une poudre fine, cient-à-dire d'une poudre passant à travers un tamis de 60 mesh.
La poudre est granulée avec la solution d'éthylo611ulose et la masse humide eet amenée a passer à travers un tamis n* 10, puis séchée à 11007 et re- tamisée à travers un tamis n* 20 en aoier inoxydable. L'amidon
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as L,ale et le ablate de magnésium sont ajoutés, puis le mélange
<Desc/Clms Page number 16>
est comprima en tablette. de 106 mg, à l'aide d'un poinçon présentant une courbure de 8/32 de pouoe.
Ces tablettes sont
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recouvertes d'une pellicule proteotrioe, comme décilt en 1 ci-dessus@
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<tb> Par <SEP> tablette.
<tb>
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0.- Hydrocortiaone OPU mg Acide l-p-ohlorobenzoyl-2-aéthyl-5methoxy-3-indolyl-aoëtique 0,03 Laoîose 87,17
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<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mâle <SEP> 5,00
<tb>
<tb> Acétate <SEP> phalate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> (2 <SEP> %
<tb>
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dans de l'acétone) 2 00
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<tb>
<tb> 95,00 <SEP> mg
<tb>
<tb> Ajouter:
<SEP> 1,00
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mata <SEP> 5,00
<tb>
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Gomme Quaxi 5,00 Stéarate de magnécium 2.00 ,
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<tb> 107,00 <SEP> mg
<tb>
Les tablettes se préparent et sont enrobées comme décrit dans l'exemple 5A.
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<tb> Par <SEP> tablette, <SEP>
<tb>
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Do- Deacimethaapne 0,0225 mg a-l-p-mdtylthiobenyl2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolyl)-propionate de aodiua 7,5000 Phosphate de calcium dibaelque 60,0000 Stéarate de magnésium 1,0000 85,5225 ig.
Ajouter A8iid0tt.de tti , #-. ' '"''." ;#.'.'!/ '(Mà, '#'ir!- cltlE3â; 'Y! i1 'tikgtfMlvii \ # ' \ S ; . ' ' 7 :* : .# "-.' " '-.;.0'.
<Desc/Clms Page number 17>
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La déxaméthaeone, le compond indolique, le phospha- te de calcium et le stéarate de magnésium sont mdangée et broyée jusqu'à obtention d'une fine poudre. La poudre cet comprimée en tablettes, en utilisant une machine à tabletter et un poinçon de 24/32 de pouce. La matière obtenue est gra- nulée, dans un appareil de broyage de Fitzpatriok. L'amidon et le supplément de stéarate de magnésium sont ajoutée dans un mélangeur et la masse obtenue est comprimée en tablettes pesant 94 mg chacune, à l'aide d'un poinçon de 8/32 de pouce.
Un enrobage opaque est appliqué par la technique décrite en A plus haut.
EXEMPLE 6.
Des exemples de capsulée contenant les agents anti- inflammatoires stéroide et non-etéroide sont donnés ci-après
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<tb> Par <SEP> capsule.
<tb>
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A.- Dexaméthacone 0,0225 mg a-( 1-p-méthylthioenyl-2métnyl-5-métox3r-3-indolxl)propionate de sodium 7,05j5
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<tb> Lactose <SEP> 420,4775
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,0000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 430,0000 <SEP> mg
<tb>
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L'a-(l-p-méthylthiobenzyl-2-méthyl-5-mëthoxy-9- indolyl)-fcropionate de '8odium, la dexeuaëthasone et le 1*0 toi sont mélangea dans l'ordre indiqué et l,mélange est réduit en une fine poudre par passage dans un appareil de pulvérisa-
EMI17.6
tion de 111lpair1ok.
La poudre est rumalazéol après quoi le stéarate de magnésium *et ajouté et incorpora uni fora disent à la poudre. La maous obtenue est répartie dans des capsules
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de gélatine opaque* n8 1, de façon que.4&que OGp8Ulooft1'
<Desc/Clms Page number 18>
430 mg de poudre.
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<tb>
Par <SEP> oapaule
<tb>
<tb> B.- <SEP> Oortisone <SEP> 5,25 <SEP> mg
<tb>
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a-(l-p-oéthylthiobensyl-2- né thyl-5 -oé thoxy-3 -indolyl ) -pro-
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<tb> pionate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7,50
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 415,25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 430,00 <SEP> mg
<tb>
La cortisone, le composé indolique et le lactose sont mélanges et réduite en une poudre fine.
Le mélange obte- nu est remalaxé. après quoi on ? réparti le stéarate de ma- gnésium et on rempli les capsulée comme décrit en A , ci-des- $une
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<tb> Par <SEP> capsule
<tb>
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0.- Hydrooortieone 0,80 mg Acide l-'p-tohlorobenzoyl-2-methyl-5- mé*hoxY-3-ïndolyl-acétique 0,03
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<tb> Lactose <SEP> 250,00
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00
<tb>
<tb> 251,83 <SEP> mg
<tb>
Lee constituante solides sont mélangée) de lmanière nière décrite dans l'exemple 6 A et répartie dans des capsules
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en gélatine opaque n. 3, de façon quejbhaque capsule contienne 251,83 mg.
EXEMPLE 7. lies exemples suivante décrivent des suspensions aqueuses stérilles des mélanges thérapeutiques suivant l'inven- tion:
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- - . l.A±..Il.
A.- Predniiolont 1,125 81 Sodium a(1-p-néthylthiobenzyl-2- mâthyl-5-méthosy-3-indolyl)-pro-
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<tb> pionate <SEP> 7,500 <SEP> mg
<tb>
<tb> Monoatéarate <SEP> de <SEP> glyeérile <SEP> 10,000
<tb>
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2olyaorbate 80 0,050
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<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> so@@un <SEP> 0,500
<tb>
<tb> Méthyl <SEP> parahydroxybensoate <SEP> 0,150
<tb>
<tb> Eau <SEP> à <SEP> pyrogène <SEP> 1,000 <SEP> ml.
<tb>
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Le monostéarate de glycérine ot le polyaorbate 80 sont dispersés à 6500 dans de l'eau contenant le chlorure de sodium et du para.ydrobeneoate ae méthyle* Le mélange obte- nu est stérilisé dans un autoclave, Après refroidissement de 1' excipient jusqu'à température ambiante, on y disperse de la
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prednisolone mlcrocrietalline stérile et de l'#-(l-p-méthyl- thiobenzyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-ïndolyl)-propionate de sodium.
La suspension obtenue est utilisée pour remplir des ampoules à l'abri de la lumière.
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<tb> Par <SEP> Ml.
<tb>
<tb>
B.- <SEP> Hydrocrotieone <SEP> 0,80 <SEP> mg
<tb>
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Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-métbyl-5-méthoXI-3-inftlyl-acétique 0,03 caboxyméÍhYlce11ulDe de sodium 1,00
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<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 0,02
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,45
<tb>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 0,90
<tb>
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Eau apyrog&ne.8.ad. 1,00 ai,
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La carboxyméthylcellyloae sodiqus l,e polyaorfrate 80 le chlorure de e.diu# et l'alcool bonsylique aont dissous dans environ 80 % du volume nécessaire d'eau apyrogène. La solution est stérilisée par filtration sur des bougies résistant aux
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bactéries.
L'hydrocoartioone miorQo1.ta111n..t'r11e et l'aci- de jl-C.l.OxobenxoTl.-2-méthyl-,arthoxr-3,xdolyl-acétique stérile sont ajouté et dispersé$ dans le v'aioul..tér111". ,
On ajoute alors une quantité suffisante d'eau pour obtenir le volume voulu. La suspension est alors utilisée pour remplir des ampoules de oouleur ambre, à l'abri de la lumière
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Des compositions contenant les agen a ant1-1ntlam- matoires du type atéroide ou du type acide indolyl aliphatique autres que ceux mentionnés dans les exemples 5 à 7 se prépa-
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rent de manière similaire,
en utilisant l'agent anti-1niamm&- taire approprié ou désiré*
La littérature scientifique ainsi que la littérature des brevets contiennent lea Indications voulues pour préparer
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les composés anti-tntlammatoiroe etéroidose Comme le savent les spécialistes , il existe plusieurs synthèses distinctes qui permettent d'obtenir, de manière satisfaisante, un compo-
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sé stéroïde particulier.
les autres ingrédients anti-inflamma- toires des compositions suivant la présente invention, c'est- à-dire les compgnée du type acide #-'-1ndolyl)-al1phat1que inférieur de formule I donnée plue haut se préparent avanta- geusement par K-aralcoylation ou 9-acylation d'un ester d'aci- de a-12-méthyl-5- eubetitué-3-indolyl j-aliphatiqua inférieur de formule!
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datte laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical t6th1*, - R2 désigne u)CL radical 'aoyl* inférieur ou aioojçy inférieur et, t daien un radical alcoyle Intérieur J 'r, xa.. 1$0,4jum de
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l'ester indolylique de formule II est d'abord prépare, puis
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mis en réaotion avec un halogénure 4'araloOl1e ou 4'8100111, et l'ester d'acide a-(l-aralcoyle ou aroyl-3-3ndaly7.)alâphati.
que inférieur obtenu cet converti en acide libre ou en un sel d'acide. Des procédés typiques pour exécuter ces réactions sont les suivantes!
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A.- h 3.- -méthn -inà 1 1 - ro ian ta d'ét4yloo
Une solution de 25 g de chlorhydrate de p-méthoxyphé- nylhydrazine et de 20 g d'a-méthyl lévulinate d'éthyle dans 250 ml de HCl en eolution 2N éthanolique est chauffée au bain de vapeur pendant quelques minutes, Il se produit une réaction exothermique avec séparation de chlorure ammonique. Le réci- pient de réaction est retiré du bain de vapeur et lequel ange est maintenu sous reflux modéré, Jusqu'à ce que la réaction initia- le cesse.
Le mélange est alors à nouveau chauffé au bain de vapeur nous reflux pendant 30 minutée, puis concentré tous vi- de Jusqu'à un volume d'environ 80 ml. Le conoentrat est dilué avec environ 400 ml d'eau et extrait à l'éther. L'extrait éthé- ré obtenu est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, après quoi il est sé ché sur au sul- fate de sodium anhydre.
La solution séché@ est filtrée et évaporée jusqu'à obtention d'un sirop brun foncé, qui est pu- rifié par chromatographie sur environ 453 g d'alumine lavée à l'acide dans une colonne présentant un diamètre inférieur de 2,25 pouces, en utilisant des mélangea d'éther et d'éther de
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pétrole (rapport vis 1:9 à lsl) Homme éluantalo Le sirop jau- ne clair ainsi obtenu est distillé dans un appareil de distil- lation à court trajet et le produit recueilli a un P.E. 150-
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153*0. (0,25 mm). Le distillat d'a-(2-méthyl-5-#éthoxy-3-indo¯ lyl)-propionate d'éthyle cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole, P.F. 53-55,5*0.
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Lorsqu'on utilise du levulinate dr6th:e dana4.e soie dp6xataira'eueddcrit au lieu dta-,Méth$l lévulinate d'é- thero on obtient du (2-méthyl-5-môthoxy-3-indolyl)-acètate d'é- thyle.
B.- "2,^dim3th7.-3-indolyl) ;roionat drét le 20 g de chlorhydrate de p-méthylphenyihydrazine et 20 g d'e-méthl lévulinate d'éthyle sont ajoutes à 250 ml de H01 en solution 2H êthanoliqut et le mélange est chauffé jus- qu'à ce qu'une réaction s'amorce* lorsque la réaction exotherinitiale s'arrête, le mélange est chauffé au reflux pen- dant environ 1/2 heure, après quoi il est concentré sous vide jusqu'à 1/3 environ de son volume. 400 ml d'eau sont ajoutée et la solution aqueuse est extraite à l'éther. lieu extraite éthérés sont lavés avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium.
La so- lution éthérée est concentrée jusqu'à un. petit volume sous vide
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et ohromatographiée aur de l'alumine lavée à l'acide (453 g d'alumine dans une colonne ayant un diamètre intérieur de 2,25 pouces)* la matière éluée avec de* mélangée d'éther et t'éther
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de pétrole (rapport v/v 9il à ltl) eet distillée dans un appa- eeïl do distillation à court trajet. L'0t'*(2,5-djjméthyl-3<-indo- lyl)-propionate d'éthyle distillé à 150-iIOO,(tmp, du bain) /1 mm, et cristallise par trituration avec de l'éthur de pé- trole, .'. 88-88,5*0.
Lorsqu'on utilise du .drru5.,tate d hyls au lieu d'a-méthyl lévulinate d'éthyle, on obtient du (2,5-diiûétbyl¯;5- indolyl)-acétato d'éthyle.
Les acides libres correspondant aux esters précitée
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s'obtiennent par aaponi,o,t3:u de .l'ester avea '4e l'hydwoxyde de sodium par la méthode suivantes,
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15 g d'#-(2-.th1l-5-8éthaxJ-'-1DdOljl)-prop10D.te d'éther sont traités avec 200 al d'éthanol et 20 ml d'une so- lution à 34 % d'hydroxyde de sodium à la température de reflux sous azote pendant 6 heures. 300 ml d'eau sont alors ajoutée et la eolution est concentrée noue vide jusqu'à un voluae d'en- viron 200 ml. Le concentrat est extrait avec 2 X 100 ml d'é- ther et la solution aqueuse est adidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique dilue..Le précipité obtenu d'acide a-(2-méthyl.
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5-méthoXY-3-indolyl)propionique est recueilli, séché et re- cristallisé dans de l'éthanol aqueux, P.?. 163-165 0, 0.- Acide a-(1--çhlorobenz 1-2-mét 1.- -mé ho -indol 1)- propionique;
A une suspension de 2,5.g d'une dispersion d'hydrure de sodium tans de l'huile minérale (52 % d'hydrure de sodium
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en poids dans 100 ml de diméthylformamlde, on ajout., tout on agitant mécaniquement, 13 g d'o-(2¯inéthyl-5-Biéthoxy-3-lndolyl)-
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propionate d'éthyle dans 75 ml de diméthylformam1d.. Le mélan- ge est agité à température ambiante pendant 1 heure$ puis 8,0 g de chlorure de p-chlorobenayle dont ajoutés goutte à goutte.
Le chlorure de p-ohlorobenzyle réagit avec le dérive sodé de l'a-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle presque immédiatement, en formant du chlorure de sodium insoluble. Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant environ 15 heures, on y ajoute environ 500 ml d'eau et on extrait le mélange obtenu avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé une foie avec une solution de bicarbonate de sodium et trois fois avec de l'eau. Il est ensuite sémhé sur du sulfate de sodium, filtré et concentré sous vide, en sorte que l'on
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obtient une huile brun clair. Cette huile-, est dis8out,dan.
, y 200 ml d'un mélange 1$10 VIT) de b3nzèn et 4'éther de pétrole
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et la solution est ohroaatograpb.e sur une colonne contenant 453 g d'alumine lavée à l'acide et présentant un diamètre in- térieur de 2,25 pouces, en utilisant de l'éther de pétrole contenant des quantités croissantes d'éther diéthylique, com-
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me éluent. La séparation de l'a-(l-p-ehiorobenzyl-2--méthyl- 5- aithoxy-3-incolyl)-propionate d'éthyle et de manière de dépattt inchangée est mise en évidence par l'absence d'absorption N-H dans le spectre infrarouge du premier composé.
Les solvants sont chassés sous vide des fractions éludes avec de l'éther de pétrole contenant jusqu'à 30 % d'éther diéthylique et les hui- les résiduelles sont testées pour déterminer l'absorption de N-H en lumière infrarouge. Les fractions ne présentant pas d'absorption de N-H eont combinées. L'huile ainsi obtenue est
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constituée par de l'a-l-p-ohlorobenzyl-2-mëthyl-5-méthoYy- 3-indolyl)-propionate d'éthyle. Elle est traitée avec 125 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution à 34 d'hydroxyde de so- aium à la température de reflux pendant 3 heures. La solution obtenue est laissée au repos à température ambiante pendant 3 jours,' puis ailuée avec 250 ml d'eau, concentrée sous vide jusqu'à un volume n'environ 200 ml et extraite à l'éther.
La couche aqueuse est séparée et acidifiée avec ue l'acide chiurhy-
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drique 2,5 B, en sorte que l'acide (i-p-chnrobenzyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolyl)-proplonique cristallise. L'acide cristal- lisé est récupéré par filtration, lavé à l'eau et séché. Par recristallisation dans du benzène, le produit fond à 163-165*0.
Lorsqu'on utilise du 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétate d'éthyle au lieu du propionate, on obtient de l'acide
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l-p-chlorobenzyl-2-méthy<B'-5-m6thoxy-3-indolyl acétique.
En suivant le mode opératoire décrit en C ci-dessus et en utilisant de, quantités 005 m de chlorure de p-ohloro-
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t>en yl*. #* r d'-( 2*5-àiMéthyl-3-lndolyX d'éthyle commel réactifs on obtient successivement de l'a-(1-p-ohlpeo ' benay,-2,5dinéthyl-3-indolyl?-ProPionate d'éthyle, Polo 89- 90*C, et de l'acide a- (l.-p-ohlorobenxyl-2,5-dimëthyl-3-indo-. lyl)-propîolaiques P.F. 185-186000 D. - Acide a- 1-mt lthiobenz . -2-méth 1- -mëtho - do propionique.
Une solution de 120 g de thioniaol et 69 g d'enter chlorométhyl méthylique dans 600 ml d'acide acétique est chauf- fée au bain d'huile à une température du bain de 78 à 80 C, pendant deux jours. La solution est alors ooncentrée sous vide, pour éliminer l'acide acétique et le sirop résiduel est frac- tionné à 1,0 mm. Après élimination d'une première fraction
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(2,4 g) P.E. 40-43*0. (1 mm), 68 g de chlorure de p-méthylthio-
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benzyle sont recueillis, P.E. 9900 ( 1 mm).
500 ml de diméthylformamide anhydre et 5,04 g (0,105a) d'une émulsion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile miné- raie sont agités dans un bain de glace et de fiel pendant 20 mi-
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nutes. Puis 26,1 g (0,10 m) d'a-(2-méthyl-5-zéthoxy-3-indolyl)-- propionate d'éthyle sont ajoutéa et l'agitation est poursuivie pendant 20 minutes. Enfin, 18,16 g (0,105 m) de chlorure de
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pméthylth1obenzyle sont ajoutés en l'espace de 20 minutes et j le mélange réactionnel est admis à se réchauffer lentement jus- qu'à la température ambiante, en l'espace de 6 heures.
Le mélan- ge réactionnel est alors versé dans 1500 ml de glace et d'eau @ et extrait avec 3 fractions de 250 ml d'éther. les extraits éthéré sont combinés et lavés avec 5 fractions de 400 ml d'cau, après quoi ils sont séchés sur du sulfate de soidum. l'a- gent de dessication est séparé par filtration et la solution éthérée est concentrée jusqu'à obtention d'un sirop constitué
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par de l'a-(l-p-méthylthiobenzyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)- !
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propionate d'éthyle.
Le sirop ne révèle pas d'absorption N-H dans l'infrarouge,
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Un mélange de 7 g (0,017 a) d'a-(1-p-mdthylthioben- zyl-2-méthyl-5-méthoxy-5-indolyl}-propiooate d'éthyle, de 7 ml d'hydroxyde de sodium à 34 %, de 7 ml d'eau et de 126 ml d'é- thanol est chauffé au#flux pendant 2 heures, puis concentré pour éliminer l'éthanol. 100 ml d'eau sont ajoutée au concen- trat et la solution obtenue est extraite à l'aide de deux frac- tiens de 100 ml d'éther. La solution aqueuse est acidifiée a l'aide d'aoide chlorhydrique 2,5 N. Il se tonne.une gamme crie- talline, lorsqu'on laisse la solution au repos et qu'on gratte
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avec une baguette.
La matière e>)lid@ obtenue est réduperée par filtration et recristallisée dans un mélange d'acétate s'éthy- le et d'éther de pétrole, puis dans un mélange de benzère et d'éther de pétrole, en sorte que l'on obtient de l'acide a-1-
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méthylthiobenzyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-proplonioue cristallisé, P.F. 170-171 0.
E.- Acide l-p-mÓthylthiobenzyl-2-méthyl-5-méthoxy-'-indvlyl}- ,,oétiau¯re^ 250 ml de diméthylfsrmamide anhydre et 2,88 g (0,057 m) d'une suspension à 51 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont agitée dans un bain de sel et de glace
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pendant 20 minutes. 13,34 g (0,054 m) de (2-mdtbyy3.--mthoxr- 3-indolyl-acétate d'éthyle sont ajoutés et le mélange est agi- té pendant 20 minutes. 10 g de chlorure de p-mét'lth1obenzy- la dans 25 ml de d1méthylt.qrmam:Lde sont ajoutée en l'espace de 5 minutes et l'agitation est poursuivie pendant environ 14 lieu- res pondant lesquelles, le mélange réaotionnel se réchauffe
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jusqu'à température ambiante. Le mélange réactionn. eut versé sur de la glace et) de eau.
Il se forme une gommequi eut dis-
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soute dans d.té.h.t. La solution éthérée est lavée à l'aide de 4 fractions de 300 ml d'eau, séchée sur du sulfate de eo- dium, filtrée et concentrée jusqu'à obtention d'un sirop de
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(l-p-méthyl th1obenzyl-l-méthyl-5-méthoxy..,-1ndolyl) -ao.tate d'éthyle.
15 g du sirop de (l-p-thy1roaptobenzyl-2-.éth1l- 5 -flétûoxy-3-indolyl) -acétate d'éthyle dans 270 ml d'éthanol o contenant 15 ml de NaOH concentré et 15 ml d'eau sont ahauffés au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures, puis laissés au rapos pendant 14 heures à température ambiante. La solution est alors concentrée sous vide pour éliminer l'éthanol, diluée avec 150 ml d'eau, lavée à l'aide de 2 fractions de 100 ml d'éther et acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 N.
Il se forme une gomme jaune qui est cristallisée dans de l'é- her. Par recristallisation dans de l'éthanol chaud, on ob-
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tient de l'acide 1-p-méthylthiobenzyl-2-méthyl-5-m8thoxy3. indolyl acétique sensiblement par P.P. 155-156,5'C.
4,45 g d'acide a-(l-p-méthylthïobenzyl-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl)"propionique sont mis eu8pension dans 12 ml de méthanol et le système est purgé à l'aide, d'azote. On ajoute ensuite, sous une atmosphère d'azote, 5,2 ml d'une so- lution méthanolique 2,21N de méthoxyde de sodium. Le mélange est agité pendant quelques minutes, après quoi la solution claire est concentrée jusqu'à obtention d'un sirop épais. 90 ml d'éther éthylique sont ajoutée lentement, tout en agitant,) de. manière à provoquer la cristallisation du sel de sodium de
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l'acide a-(1-p-m4thylthiobdnsyl--méthyl-5-méhoxy-3-irrdolyl)- , propionique. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure soue azote, après quoi les cristaux du sel de sodium sont recueillis par filtration.
Ils sont lavée à l'aide de trois
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fraction de 5 ni diétbr et néchde à l'air. La pouare blan- *# che obtrtue pi4dednte 4 caractéristiques d'absorption suivan- tes deM 1' ultraviole* â11 ' 123; i 9 ' 41 120 " 278; t% 259 m 440.
7#4 g a--(l-p-métIVlt1ilobonzyl-2-mêthyl-5- Métxy..3-indolyi)-piJ ionique sont ajoutée à 50 ml d'eau,
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dc"a lesquels on a o,i: barbotter de l'azote. La suspension chenue est agitée sol azote et additionné; de 20 ml d'une iolutlui de 1005N d'tA,'roxyde de sodium tout en agitant. Lors- i qu'on obtient une eo7 =t.on claire, une solution de 292g de 2(SO4 )3018H 2 0 d'as 8 ml l'eau est ajoutée, tout en agitant vigoureusement. :* nidlance ost egitl jusqu'à être homogène et
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le sol d'alumini i uolidu de l'acide a-( 1-p-aae thylniobenzyl-
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2-mëthyl5 métno -3-Indo.Lyl)-propîoniqueo récupéré par fil-
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tration, lavé à eau et au méthanol est séché sous vide.
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G - AcJfde -( i-' nHthylhiobenzoYl-2-m6thyl--Mdthoxy--in yl ) -propionifjue a- chlorf'b'txoylL-2-tl xI--i - Il i o 1.1 2Zli'Jl 1-U il 1 ci u ti, 9 g ue dicycl.4hec,ylbarbocli.mi3e sont diumouti àn* une Bolution ,x8 21 g d'acide 2-aéthyl-5"aéthoxy 3-iri<iolyi-a- propjonique .'.aria 200 ml de tétrahydrofurane et la solution est lulewée uu repos à tumpu'raturs ambiante pnda 2 a.ac.et:s3. .e précipité .:at séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide, jusqu'à obtention d'un résidu qui est lavé agte du Skellysolvo B* A un résidu huileux d'anhydride -(2-aéthyl- 5-m SteGxy-3-inddlyl)-propioniqus on ajoute 25 ml d'alcool t-
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butylique et 0,3 g de chlorure de zinc fondu. La solution et
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chauffée au reflux pendant 16 heures, puis l'excès d'alcool on est chafisé nous vide.
Le résidu est dissous dans ne lréther,
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lavé à plusieurs reprises avec du bicarbonate de acdium suturé,.
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avec de l'eau et avec une solution saturée de sels Apres sé- ohage sur du sulfate de magnésium. la solution est traitée à l'aide de charbon de boia activé et évaporée jusqu'à grooité, le résidu étant ensuite lavé à plusieurs reprises avec du
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Lkellysolve Bo L'huile résiduelle est constituée par du. 1'01- ( 2-m3thy1..5-méthoxy--indo.y1 )-propionato de t-butyle.
Une\ solution agitée de 20 g d'o[-(2-méthyl-5-!éthoxy- 3-indo.yl)prolpionate de t-butyle dans 450 ml de n1mét.:yllor- mamide anhydre est refroiéie à 4*0 dans un bain de 811,1:. et 5,2 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium sont ajoutée par fractions. Après agitation pendant 10 minutes, 17 g de
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chlorure de p-méthylthiobenzoique sont ajoutée par fractions , en l'espace de 10 minutes, et le mélange est agité pendant 7 heures à température ambiante.
Le mélange est alors versé dans un litre d'acide acétique à 5 %, extrait avec de l'éther, bien lavé successivement avec de l'eau avec du bicarbonate de
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sodium en solution et avec unyholution suturée de sel, séché
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sur du sulfate de mugnéulum, traité à l'aide de charbon de bolet activa et évaporé sous vide. Le résidu obtenu eut dissous dune de l'éther, mélangé à 100 g d'alumine lavée à l'acide et
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évaporé jusqu'à 81ccité. La matière solide est glaaée sur une colonne de 300 g d'alumine l'avée a l'acide dans du 3kelly- . aolve " Après lavage avec du kG1.1ysolv. :5, l'u¯fl p aéthyl- thiobenaoyl--mthyl-5-mihoxy-i.ndolyl )-prapiscut d butyle est alué avec un mélange de 5 d'éther et de 95 zig de Skelly- solve B.
Il est obtenu nous forme d'une huile jaune.
A une solution de 20,0 g d' a- -mctùyl-5-mëthox,r- 3-indolyl)-propionate de t-butyl dans 270 ail de d1méthylraa- mide, on ajoute, par petites fractionne 7,0 g d'une suspension à 51 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, eoua azote tout en agitant et en refroidissant au moyen de glace,
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Après jl5 minutes, 17,5 de chlorure de p-ohiorobenzoide sont ajoutée goutte à goutte. Un précipité blanc se sépare pres- que Immédiatement, Le mélange est agité à 0 C pendant 2 heures et laissé au repos en glacière jusqu'au lendemain. Le mélange est alors filtré et dilué au moyen d'éther. La moitié de a solution est lavée avec de l'eau, puis avec du bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau, après quoi elle eat séchée sur du sulfate de sodium.
La solution séchée est concentrée jusqu'à obtention d'un sirop qui est chromatographié sur 400 g d'alu- mine lavée à l'acide. Après élution de l'huile minérale et d'une trace d'impureté à l'aide d'éther de pétrole et alun mé- lange à 5 % d'éther et d'éther de pétrole, on obtient du l'a-
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(l-p-chlorobensoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 lndolyl)*-propionute de t-butyle, par élution avec un mélange à 10 % d'éther et à 90 % d'éther de pétrole, sous forme d'une huile jaune.
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Environ 2 g de a-(l..p-.métiylih,.pbenxoyJ-2méthyl-5- méthoxy-3-indolyl)-propionate de t-butyle ou d'a-(l-p-chloro- bem:oyl-2-méthyl-5-méthoxy-'3-indolyl)-propioate de t-butyle ' et quelques morceaux de matière poreuse sont placés dans un tube à essais vertical de grandes dimensions, Immergé doits un
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bairyQ'huile. On introduit un courant continu d'azote dUUd le tube à essai, tout en élevant lentement la température du bain d'huile jusqu'à 215 C. Après une dm1-he"re de elit.-lage à 21590 le mélange est dissous dans de l'éthor, riltic et lavé avec du bicarbonate de sodium. L'extrait au bicabc.n tte de sodium eut acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité est extrait au moyen d'éther, lavé à l'uuu, sé hé
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sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité.
Le iv:.du solide est recristallisé dans un mélange de benaènç et d'éther de pétrole, en sorte que l'on obtient environ 0,6 du t .oduit
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désiré. L'acide a-(1-p-ohlorobensoyl-2-méthyl-5-m8thoz,r-3i.n- dolyl)-propionique fond à 87-88"0 et l'acide a-(1-p-méthyl- th:obenso'1-2-raéthyl-5-méthoxr-3-in 'o'¯y1)-propionique fond à 175-600.
H.- Aa: de 1.- ..ahlarobenzo 1.-2- éth 1- -mâthb -ind 1 1 ao4- tique.
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10 g de dievolohoxylcarbodiïmide sont dissout dans une solution de 22 g d'acide 2-méthyl-5-aéthoxy-3-indolyl ao8i tique dans 200 ml de tétrahydrofurane et la solution est laie- aée au repos à température ambiante pendant 2 heures, L'urée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est évapo- ré sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu qui est lavé avec du Skellysolve B. A l'anhydride 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique huileux résiduel, on ajoute 25 ml d'alcool t-butyli- que et-093 g de chlorure de zinc fondu. La solution est chauf- fée au reflux pendant 16 heures et l'excès d'alcool est chassé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'éther, la- vé à plusieurs reprises avec du bicarbonate de sodium saturé, avec de l'eau et avec une solution saturée de sel.
Après sé- chage sur du sulfate de magnésium, la solution est traitée à l'aide de charbon de bois activé, évaporée jusqu'à siccité et lavée à plusieurs reprises avec du Skellisolve B, pour éli- miner complètement l'alcool. L'huile résiduelle est constituée
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par du 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétate de butyle.
Une solution agitée de 18 g de 2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl acétate de t-butyle dans 450 ml de dim8thylo3rmamide anhydre est refroidie à 4 C dans un bain de glace et 4,9 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont ajoutée par fractions. Après 15 minutes, 15 g de chlorure de p-chlorobenzoyle sont ajoutés goutte à goutte,
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en l'espace de 10 minutes et le mélange est agité pendant 9
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heures.
Le mélange est alors versé dans 1 1 4'&014. ¯6ti. à 5 , extrait à l'aide d'un mélange d'éther et de b M5èas8 lavé soigneusement avec de l'eau, avec du bicarbonaté 4e so- dium et aveu une solution saturée de sel, séché sur du aulta- te de magnésium, traité à l'aide de charbon de bois activé et évaporé jusqu'à obtention d'un réeidu qui cristallise par- tiellement. Ce résidu est agité avec de l'éther et filtré, après quoi le filtrat est évaporé jusqu'à obtention d'un réai-. dut-qui se solidifie lorsqu'on le soumet à uns réfrigération jusqu'au lendemain.
Le produit brut est chauffé à l'ébulli.
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tion avec 300 ml de Skellysolve B, refroidi jusqu'à tempéra- ture ambiante, débaraeaé de la matière gommeuse y contenue par décantation, traité à l'aide de charbon de bois activé, concentré jusqu'à un volume de 100 ml et admis à cristalliser* Le produit ainsi obtenu eet recristallisé dans 50 ml de métha-
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nol, en aorte que l'on obtient du (l-p'*chlorob<nzoyl*'2-*n!éthyl-' 5-mcStho:q-,...indo1.yl)-(1.cJtuh de t-butyle, P.'" 3.3C.
1 g de cet ester et 0,1 g d'un produit poreux a,r poudre dont chauffée au bain d'huile à 210000 en agitant me- gnt1quoment. sous une atmosphère d'abois, pendant environ 2 heures* Aprè..troi4188ewent sous azoteg le produ4l< oet dit- sous dans du benzène et dans de l'éther, puis filtré et ex- trait avec du bicarbonate du sodium. La solution aqueuse est filtrée sous vide pour éliminer l'éther, neutralisée à l'aide d'acide acétique, puia faiblement acidifié à l'aide d'acide
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chlorhydrique dilué. Le produit brut est reori8tal!ieé dans de l'éthanol aqueux, et séché sous vide à 6soo en-borte que !'on obtient ae l'acide l-p-chlorobenzol1-2*m'thyl-S-wéthoxy- 3-indolyl acétique, P.Pê 15100.
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Le* détail expdtïmentaux donnée 01-donnue a%' <ujt't de la préparation des 1acides indoiyl aliphatiques ant1..nnu..
.a1l011"èl suivant la prétente invention ont été donnée 6 .titr* purement tlluutrat1t. Les autres composés du type 8c1a-subl-:
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titué eny-2méthyl-5.eubetitu3¯indosyl al.iphatiqu et acide 1.-benxo'.¯-mëth,ri5¯eubot.tuë--inào.yl ailphatiaut définis par la formule 1 donnée plus haut sont obtenue 0 ma-
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mère similaire, par réaction du dérivé sodique de l'ester
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d'acide 2mdthy.-5metho.ndalrl aliphttique inférieur ou de l'ester d'acide 2''5wàimotlry, aliphatique 1nférieurbT.o le chlorure de benzylo ou de ùent011, approprié, et par oonrersioa eubeua3te de l'ester carboxylique en acide libre.
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Comme le comprendront les spécialistes, certaine des acide indolyl aliphatiques utilisables dans les compositions suivant la présente invention possèdent un centre d'asymétrie et peuvent ,¯ par conséquent, exister soue forme raoémique ou
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sous forme activement optique. Les formes raoijm1qu.. sont ob- tenues par les synthèse@ chimiques 8uadéorit.. et conviennent pour être utilisées dans les compouitlons synergiques suivant l'invention. Si on le désir , certaine des composée racéc1qu8' tels que Ion acidett G-(l"'p...ubot1. tué benxyl-2-aiéthyl--inéthoxy- 3<-indolyl)-"propionique peuvent être séparés en formes optique- \ment activée par résolution avec de la -pYSm6thy.rraina.
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I#V r:;,iD) C,A.TtC:l\. ""',}';"épal"bt1on thérapeutique, oaraotét1.é. en ce
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qu'elle est constituée par un mélange d'un composé etëroidt anti-Inflammatoire biolo1quemoni actif et d'un oomponé du
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acide
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'Y,!/aw: nthyr- 5aubat,twé...udolrl-l.iphstlque inférieur de !Ol.!\.11.1
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dans laquelle A désigne un groupe
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R désigne de l'hydrogène au un radical méthyle, R2 des, ,ne un
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radical a1coJle inférieur ou alooxy inférieur, Y déa1h" de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un métal R1 désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un substituant fonctionnel.
2.- Préparation thérapeutique, caractérisée en ce
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qu'elle est constituée d'un mélange ue quantités thérap uta- quement soue-optimales d'un composé stéroide anti-intlûto1- re biologiquement actif et d'un composé du type aeide [alpha]-(2-
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mé%hyl--5-substltué-3-indolyl)aliphati4ue inférieur de furuleï
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dans laquelle A désigne un groupe
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dÔ31 ?tzr
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de l'hydrogène ou un radical Iiléthyle, bt2 assigne un radical alcoyle inférieur ou alooxy intérieur, T désigne de ilbydro- gène, un radical alcoyle inférieur ou un métal et R désigne
1 de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un aubatitu-
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ú.-!,:''; fonctionnel.
3* COb'1,lo1t1on ttac:reutu, cal'IcUr11uil en 08 t'*" vfe ,,Jl ;"1;n""'"".Aée d"un nlJlal1e d'un composé atsroids ",,'. d-;l(1!ltLD¯u.tolro biologlquemunt actif et d'un COiUpú8' du 't,t; acide o-U-Hr yl-2-aéthyl-5-iBéthyjcy-3 -indolyl Jalipbatiqui inti.rieur.
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4.- Coupaaition thérapeutique, caractérisée en ce - j'eli** est constituée d'un ualus.,;s d'un compooé atéroide .1,.-intlwuruatois blologiquement actif et d'un composé du type acide a-(l-aralcoyl-2-méthyl-5-pnthoxy-3-indolyl)alipha- tique inférieur.
5.- Composition, caractérisée en ce qu'elle com- prend un véhicule ou excipient pharmaceutique, dans lequel sont dispersés un composé stéroide anti-inflammatoire biolo-
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giçueiaont actif et un composé de formule:
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dans laquelle A déai6ite un <'<upe
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R désigne de 1'rydroâm ou 1.1 radical méthyle, n2 design* un radical alcoyle Inférieur ou :lcoxy inférieur, Y désigne de
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1* hydrogène un radical alcoyle inférieur ou at e4tni et 11, désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle f.ii '
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substituant fonctionnel,
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composition thérapeutique, &raet'r1. $il et qu'elle est constituée d'un stéraidts ant1-1atlammatçr. ¯1e- logiquement actif et d'un composé du type ac)e -méth3.
5-subetitué-3-indo7.yl)alipYatiqua inférieur de formules
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dans laquelle 1 désigne un groupe'
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EMI36.7
R désigne de l'hydrogène ou un radical ttétâyl 9 I- désigne fou
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radical alcoyle inférieur ou alooxy iafl*'i$tt3î, Y désigne l'hydrogène, m radical alcoyle infdrîà-mr &? um métal et L désigne de l'hydrogène, un radical aleoylr lnf&rîeu ou ?& substituent fonctiurciol, la W4=t"ètê do %êv6i,àç &0nt ?u 4ane lo mélange dtitnt de 1(l) et la quantité de caisse du typa z auide 3-indolyl aliphatique inférieur étant de a(10U-X%),
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EMI36.11
A étant la doue optimale du ootapouê et4roîde seul ± étant la- dose optimale ' du composé non-etéroide seul et 1 étant 20-80*-
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7.- Préparation, thérapeutique,
caractérisée en ce
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qu'elle est constituée d'un mélange d'un composé stéroïde anti- inflammatoire et d'un coapoee indolylique ntiiaflammatoire de formule< '
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dans laquelle A désigne un groupe
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EMI37.3
R désigne de l'hydrogène ou un radical méthyles Ri détighe un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, Y désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un tétai et R désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur pu un substituant fonctionnel,ce mélange contenant de 0,04 à 335 parties de composé indolylique anti-inflammatoire par partie de composé etéroide anti-inflammatoire.
8. - Préparation thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un mélange de quantités thérapeuti- quement sous-optimales d'un stéroide anti-inflammatoire bio-
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logiquement actif et d'un sel de itaoide a-(l-p-atéthylthlo- benyl2-mh'i-5thory-3iudo.y1 .propionicle.
9*'* Préparation thjrupuutiquob oaraotérixee en au qu'elle est constituée d'un mélange de quantités thérapeute quement soua-optimalee d'un etéroide antl-infla=atoir4 bio* logiquemant actif et d'acide 1-p-chlo'robonzoyl-2-tàdthyl-5- méthozy-3-indolyl acétique,
10.- Composition thérapeutique caractérisée en ce
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qu'elle est constituée d'un mélange de dexétha8one et d'&o14. l-p-chlorobenzoyl-2-môthylv5-a6thoxy-3-in(iolyJL acétique.
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11 *> Oonpoaltion thérapeutique caractérisée en 06 quelle ont conot ude d'un mélange de prednînoloui et d'aci- de l-p-chXorobensoylf2-jméthyl-5-aéthoxy-3 ineoiyi acétique.
12.- Composition thérapeutique, caractérisée an ce qu'elle ont constituée d'un mélange de doxeméthanone et d'un sel de l'acide a-(l-p-m6thylthîobenzyl-2-mêthyl-5-méthoxy-,l,.
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1ndoly.L)...prop1on1que.