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Procédé pour la préparation de sulfapyrimidines
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La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de nouvelles sulfapyrimidines de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alcoyles ou alcényles inférieurs, en particulier ceux ayant jusqu' à 6 atomes de carbone, tels que aéthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, hexyle et allyle, ainsi qu'à leurs sels.
Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait (a) qu'on condense une pyrimidine de la formule générale
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dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus et R3 et R4 représentent un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe R20-, avec un sel alcalin d'une benzènesulfonamide ayant en position para un groupe amino libre ou protégé, par exemple un groupe acylamino ou carbalcoxyamino, et que dans le produit de condensa- tion on remplace un éventuel atome d'halogène par un groupe @ R20- et élimine tout groupe protecteur éventuel, ou (b) qu'on condense une pyrimidine de la formule générale
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dans laquelle RI et R3 ont la même signification que ci- dessus,
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avec un halogénure de tnzè!u'o¯.e a,y; en position para un groupe transformable en le groupe amino et que dans le prodait ie condensation on remplace un éventuel atome d'halogène par un groupe R20-- et transforme le substituant en position ara en e groupe amino.
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Selon une mise en oeuvre préférée de la variante (a) du procédé susdit, on utilise comme substance de départ une pyrimidine de la formule générale II, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur, en particulier méthyle, éthyle, npropyle ou isopropyle, et R3 et R4 représentent un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore. De telles pyrimidines de départ sont par exemple
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4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine,.
4,6-dichloro-5-éthoxy-pyrimidine, 4,6-diehloro-5-n-propoxy-pyrimidine.
On condense ces composés avantageusement avec un sel alcalin de sulfanilamide ou de N4-acyl-sulfanilamide, par exemple avec du sulfanilamide sodique, du N4-acétyl-sulfanilamide sodique o du N4-carbéthoxy-sulfanilamide sodique, Comme produits de condensation, on obtient les 4-sulfanilamido-5-alcoxy-6-halogéno-pyrimidines correspondantes ou leurs dérivés N4-acylés.
La réaction de condensation est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un /
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diluant ou solubilisant, rl que le diméthylformamide, à une t-mpérature eiltz-- 8-JR-';;''.:?, en particulier à en\' 0 90-10'Jo
Dans un second échelon du procédé, on remplace l'atome d' halogène en position 6 du produit de condensation obtenu par un radical R2O- en particulier méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy ou allvolxy à cet effet, on chauffe à reflux le produit de condensation obtenu avec un alcoolate alcalin dérivé de à alcool correspondant, par exemple avec une solution méthanolique de méthylate de sodium.
La réaction avec l'alcoolate alcalin peut également être mise en oeuvre sous pression à des températures élevées, par exemple à env 120-130 . Un groupe N4-acyle éventuel facilement dans le produit de condensation peut-être éliminé avant ou après l'alcoolyse par chauffage du produit en présence d'acides dilués ou d'alcalis,, par exemple d'hydroxyde de sodium dilué. Lorsqu' on effectue l'alcoolyse sous pression et à température élevée, un groupe N4-acyle éventuel est en règle générale éliminé simultanément.
Les 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidines utilisees comme substances de départ préférées pour la variante (a) peuvent être obtenues de la manière suivante-
Un alcoxyacétate de méthyle est transformé au moyen de carbonate de méthyle en l'alcoxymalonate de diméthyle correspondant, puis ce dernier est traité avec de l'ammoniaque pour transformation en le diamide d'acide alcoxymalonique. Au moyen de formamide et d'éthylate de sodium, on transforme par cyclisation ce diamide en 4,6-dihydroxy-5-alcoxy-pyrimidine, cette dernière étant trans-
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formée en ,6-dihalognc-5-alcoxy-pyrimidine par halogénation au moyen d'un oxjhalogénure de phosphore, tel que 1 ' oxychlor'.ir< de phosphore Les t-halvgéno-5,6-dialcoxy-pyrimidines et 4,5,
6-trialcoxy-- pyrimidines également utilisées comme substance de départ dans la variante (a) peuvent être obtenues en remplaqant un ou deux atomes d'halogène de la 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidine susdite par un groupe alcoxyi- Cette substitution peut être mise
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en oeuvre par réaction de l'halogène--pyrimidine avec de l'alcoolAte alcalin correspondant, tel que le méthylate, l'éthylate, le npropylate ou 1 isopropylate de sodium, éventuellement sous pression. Lorsqu'on utilise comme substance de départ une 4-ha-
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logéno-5,6-dialcoxy-pyrimidine, il peut être avantageux de trans- former, avant la sulfanilamidolyse, l'atome d'halogène en position 4 de manière connue en un groupe quaternaire d'halogénotrialcoylammonium, par exemple par réaction avec de la triméthylamine.
Selon une mise en oeuvre préférée de la variante (b) du procédé susdit, on utilise comme substance de départ une 4-aminopyrimidine de la formule générale III, dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier méthyle, éthyle, n-propyl ou isopropyle et R3 un groupe alcoxyle ou alcényl oxyle inférieur, tel qu' allyloxyle. De telles substances de départ préférées sont par exemple:
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4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine.
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4-amino-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine ou 4-amino-5-tthoxy-6-méthoxy-pyrimidine.
Ces 4-amino-pyrimidines sont condensées avec un halogénure de benzènesulfonyle portant en position para un substituant trans- formable en le groupe amino et ce substituant, après la condensation, est transformé en le groupe amino. Comme exemples de tels substituants, on peut citer les groupes suivants: Acylamino. en particulier acétylaminoy carbalcoxyamino, tel que carbethoxyamino; carbobenzyloxyamino et nitro. Ces p-substituants peuvent, après la condensation,être transformés en le groupe amino libre de manière connue par hydrolyse ou réduction
Pour la condensation, on peut utiliser les agents de condensation usuels, par exemple de la pyridine anhydre ou une solution benzénique de triméthylamine.
Suivant le quantité de sulfohalogénure de benzène utilisée, on peut obtenir des produits de condensation avec un ou deux groupes de benzènesulfonyle. Lorsqu'on travaille avec des quantités équimolaires de pyrimidine et de sulfohalogénure, on obtient principalement un composé monobenzènesulfonylique, si, par contre, la relation molaire est de 1:2, on obtiendra en prépondérence le composé bisbenzènesulfonylique dans le produit de condensation.
La condensation de l'aminopyrimidine avec le sulfohalogénure, par exemple le sulfochlorure de p-acétaminobenzène, peut
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étre mise en oeuvre aussi bien à basse température qu'à une température pouvant aller jusqu'au point d'ébullition du melange de réaction. Lors de l'utilisation de chlorure de p-acétamino- benzénesulfonyle et de pyrimidine, il est spécialement avantageux d'opérer à basse température, spécialement au-dessous de 5
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La -amm o-5,6-dialcoxy-pyrimidine utilisée comme substance de départ préférée dans la variante (b) du procédé susdit peut être facilement obtenue par exemple à partir de la 4,6-dihalo- géno-5-alcoxy-pyrimidine susdite par réaction avec de l'amn;on:ac at ensuite avec un alcoolate alcalin.
L'ammoniac peut être utilisé en dissolution dans un solvant organique ou, avantageusement, sois forme liquide non diluée. Ainsi, par exemple, on peut in- troduire de l'ammoniac gazeux sec, à une température d'env. 80 , dans une solution de 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidine et de
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dirnét-hylformamide. Lorsqu'on utilise de l'ammoniac liquide, on travaille avantageusement a env, la température ambiante et conduit la réaction en vase clos, avantageusement dans un autoclave muni d'agitateur. La 4-amino-5-alcoxy-6-halogéno-pyrimidine ainsi obtenue peut facilement être transformée en la 4-amino-
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SsD-dial2oxy-pyrimidine correspondante par réaction avec un alcoolate alcalin. Cette réaction peut avantageusement eare mise en oeuvre à la température d'ébullition du mélange de réaction.
La réaction peut également être effectuée en vase clos à des températures au-dessus de 100 , par exemple à env. 110- 140 .
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Pour séparer les pyrimidines de la formule générale I obtenues comme produits finals des solutions aqueuses-alcalines, il s'est avéré spécialement avantageux de neutraliser partiellement la solution alcaline au moyen d'acides minéraux concentrés, tels que l'acide chlorhydrique, puis d'introduire dans la solution encore alcaline à la phénolphthaléine du dioxyde de carbone jusqu'à l'obtention d'un pH de 6-7,
Les sulfonamides de la formule générale I obtenues suivant le procédé susdit peuvent être transformés en sels par réaction avec de acides forts, tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou avec des bases, telles que des hydroxydes, carbonates ou bicarbonates d'alcalis.
Les produits de l'invention se distinguent par leur haute activité contre les infections pathogènes les plus diverses, telles que celles causées par les staphylocoques, les pneumocoques, E. coli et lessalmonelles. Ils se distinguent en plus par leur longue activité.,
Exemple 1
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a) -sulfanilamido-5-méthoxv-6-chloro-pyrimidfne 42,7 g (0,22 mole) de sulfanilamide sodique sont versés en petites portions dans 140 ml de diméthylformamide absolue. La masse obtenue est chauffée à 95 , tout en étant remuée. Ensuite, on introduit par portions,en remuant, 19,7 g (011 mole) de 4,6- dichloro-5-méthoxy-pyrimidine. La prompte réaction est exotherme.
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On fait en sorte que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 90-100 . Une fois l'addition terminée, on remue et maintient la température à 90 pendant 5 minutes. On complète la réaction en chauffant 3 heures au bain-marie bouillant (exclusion d'humidité). La distillation aussi complète que possible du solvant laisse un résidu cristallisé brunâtre qui. trituré avec 60 ml d'eau, se dissout pour la plus grande partie. La quantité principale de sulfanilamide utilisée en excès se sépare bient8t, puis est séparée par succion, lavée avec peu d'eau et séchée.
Le filtrat brunâtre est acidifié au pH de 6 avec de l'acide
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acétique glacial, la 4-sulfanîlamido-5-méthoxy-6-ehloro-pyrîmidine se séparant sous forme d'huile visqueuse. Par décantation et trituration du précipite avec peu d'alcool aqueux, on obtient rapidement une cristallisation. Rendement: 29,1 g (84 % de la théorie); point de fusion 189-1980.Pour purifier ce produit, on en dissout 15 g dans 250 ml d'acide acétique glacial/eau (1:1) à chaud, ajoute 5 g de charbon animal et laisse reposer 10 minutes au bainmarie bouillant. Après rapide filtration, la 4-sulfanilamido-5- méthoxy-6-chloro-pyrimidine cristallise sous forme de lamelles incolores.
Ces lamelles représentent une forme labile de la substance, qui se transforme à 1900 (en fondant partiellement)en prismes et aiguilles du point de fusion 198-202 (dée.). La substance recristallisée dans de l'éthanol/eau (1: 1) et séchage à 110 /0,5 mm est pure; point de fusion 200-202 .
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La 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine blanche pure est peu soluble dans l'eau et l'éther, un peu soluble dans l'eau chaude, mais soluble dans l'alcool et l'acétone. Elle est soluble, avec formation de sel, dans le alcalis, les solutions de carbonate et de bicarbonate de sodium, ainsi que dans les acides minéraux forts.
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La $,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine utilisée comme substance de départ peut être obtenue comme suit:
16,1 g (0,2 mois} de chlorhydrate de formamidine sont versés dans une solution glacée de 13,8 g (0,6 grammatome) de sodium dans 200 ml de méthanol absolu. Après l'addition de 32,4 g (0,2 mole de methoxymalonate de diméthyle, on laisse reposer le mélange à l'abri de l'humidité pendant 30 minutes au bain de glace, puis pendant 48 heures à la température ambiante, après quoi le sel de sodium de 4,6-dihydroxy-5-méthoxy-pyrimidine se sépare copieusement sous forme de grossierscristaux blancs.
Ensuite, on filtre avec succion, concentre le filtrat à siccité dans le vide, puis lave le produit de cristallisation et le résidu de la concentration avec de l'éther et sècheà 110
La substance finement pulvérisée est versée en petites portions, sous refroidissement à la glace dans 170 m. d'oxychlorure de phosphore, une violente reaction et fort dégagement de chaleur se produisant. Après l'addition de 15 ml de diméthylaniline, on chauffe 1 heure à reflux, la majeure partie de ia substance solide se dissolvant. La plupart de l'oxychlorure de phosphore en excès est alors éliminé par distillation
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dans le vide et le résidu versé sur 200 g de glace, tout en
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étant remué.
La 4,6-diehloro-5-méthoxy-pyrimidine se sépare bientôt sous forme de petites aiguilles roeStres., que 1 on re- tire de la phase aqueuse fortement acide (pH = 1) en secouant avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées au bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elles soient libres dacides,
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séchées et concentrées à une température du bain de 40-50 On obtient ainsi 28,9 g. de 4,6-dichloro-5-niéthoxy-pyrimidine 7ett.substance est assez pure pour être utilisée telle quelle. Point ,le fusion. 53-580, sublimation à partir de 40 , rendement 8l % ie la théorie. La sublimation à 60-80 (température de l'air)/0,5 me donne une substance blanche pure fondant à 57-58-.
Cette substance n'est pratiquement pas soluble dans l'eau froide et chaude, mais l'est par contre dans les alcools inféri-
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eurs, l'acétate d'éthyle,l1eetl'éther de pétrole. A la température ambiante, elle est très volatile et irrite à la longue fortement la peau et les yeux.
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b) -sulfanilamido-5.6-diméthoxy-pyrimidine
15,75 g (0,05 mole) de 4-sulfanilamido-5-néthoxy-6-chloro- pyrimidine sont versés dans une solution de 5,75 g (0,25 grammatome) de sodium et 100 ml de méthanol absolu, puis chauffés 4 heures à 1250 dans l'autoclave. Après refroidissement, on élimine le solvant dans le vide et reprend le résidu dans 50 ml d'eau.
Après traitement au charbon animal, on obtient un filtrat jaune clair donnant, lorsqu'on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial,la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine amorphe.
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Cette dernière cristallise rapidement lorsqu'on frotte. Apr-s filtration et séchage dans le vide, on obtient un produit, parest incolore. Point de fusion 182-190 .
Pour purification, on dissout la solution à chaud dans env.
150 ml d'acide acétique glacial/eau (1:1), la traite avec du charbon animal, filtre rapidement et laisse la solution cristal-
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liser. On obtient 10,6 g de 4-sulfanilamido-5 6-diméthoxy-pyrimi- dine blanche pure fondant à 190-194 . Rendement 78,2 % de la théorie La substance est peu soluble dans l'eau froide et l' éther, un peu soluble dans l'alcool, mieux soluble dans 1 acétone.Elle est soluble, avec formation de sel, dans les alcalis, les solutionsde carbonate et de bicarbonate de sodium, ainsi que dans les acides minéraux forts.
Exemple 2
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a) 4-N,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloro-2yrimidine 2,36 g (0,01 mole) de N4-acétyl-sulfanilamide sodique sont mélangés avec 7 ml de diméthylformamide absolue. Après avoir chauffé la bouillie obtenue à 95 , on ajoute par portions, en remuant, 0,895 g (0,005 mole) de 4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine et maintient la température du mélange de réaction à 90-100C 5 minutes après l'addition, on chauffe le mélange devenu liquide pendant 1 heure au bain-marie bouillant à l'abri de 1' humidité, a majeure partie de la substance solide se dissolvant.
Par évaporation totale du solvant dans le vide, on obtient ensuite un résidu sirupeux brun; en triturant celui-ci avec un peu d'eau,
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la majeure partie de la N4-acétyl-sulfanilamide utilisée en excès se sépare sous forme de cristaux incolores, ceux-ci sont separts par filtration.
Avec de l'acide acétique à 50 %, on porte le pH du filtrat
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à 5, ce qui provoque le séparation de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)- 5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sous forme de substance visqeuse gommeuse, qui se cristallise rapidement au frottement. Le produit jaunâtre séparé par succion pèse 1,65 g après séchage dans le vide (92,5 % de la théorie). Après recristallisation dans d méthanol additionné de charbon, on obtient un produit blanc pur fondant à 210-212c (conversion à 198 ).
La substance blanche pure et inodore est très peu soluble dans l'eau et l'alcool, ar contre soluble dans les alcalis et la soude. b) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine
150 mg de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloropyrimidine sont dissous dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N et chauffés 4 1/2 heures au bain-marie bouillant. La solution est traitée à chaud avec du charbon animal, puis acidifiée au moyen d'acide acétique à 50 %, ce qui provoque la précipitation
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de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-ehloro-pyrimidine; cette dernière est laissée reposer 1 heure dans la glacière, filtrée avec succion, lavée à l'eau et séchée dans le vide.
Rendement: 100 mg de substance brute (75,8 % de la théorie); point de fusion 196-198 (déc.).
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c) 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine
0,35 g (0,015 grammatome) de sodium est dissous dans 8 m de méthanol absolu. A cette solution, on ajoute 1.07 g (0,003 molede 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine. On maintient 3 heures à 115-125 dans un autoclave en verre et reprend dans 10 ml d'eau le résidu obtenu par distillation du solvant.On traite ensuite avec du charbon animal au bainmarie bouillant, filtre et acidifie avec de l'acide acétique
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à 50 %; ainsi la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine se sépare sous forme amorphe. En décantant et digérant avec peu d'alcool aqueux, on provoque rapidement la cristallisation.
La substance brute récoltée après 1 heure de repos dans la glacière pèse 760 mg (82,5 % de la théorie) une fois séchee dans le vide.
Point de fusion 172-187 .
Le composé soluble dans les acides minéraux fond après deux recristallisations dans un mélange de méthanol et d'eau (41) additionné de charbon animal à 192-194 (corrn).
Exemple 3 4-sulfanllamido-5-méthoxy-6-allyloxy-pyrimldine
31,4 g de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 5,75 g de sodium et 200 ml d'alcool allylique. Après avoir chauffé 3 heures à ébullition, on élimine l'alcool allylique par distillation, dissout le résidu dans 150 ml d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique concentré et de la glace jusqu'à l'obtention d'une solution pra-
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tiquement claire. Après traitement avec du charbon animal s filtration, on ajoute lentement de l'ammoniac jusqu'au pH de e, filtre le produit de cristallisation par succion, lave ce epper
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à l'eau et sèche.
La 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-allyloxy-pyriiri- dine fond à 145 (après recristallisation dans l'acétate de butyle;
Exemple 4 a) 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine
Dans 1030 g de diméthylformamide, on introduit 320 g de sulfanilamide sodique sèche dans le cours de 30 minutes Le mélange est remue intensément pendant 1 heure à 100 Ensuite, on introduit 160 g de 4,6-dichloro-5-éthoxy-pyrimidine de manière à ce que la température n'excède pas 1000. On remue le mélange de réaction pendant encore 3 heures à 100et le libère autant que possible de la diméthylformanide dans le vide à 65 (temperature du bain). Le résidu est dissous à 40dans 600 ml d eau, et la solution additionnée d'env. 45 ml d'acide chlorhydrique IN pour porter le pH à 7,1.
Après un repos de 2 heures à 0-5 , la sulfanilamide en excès cristallise; cette dernière est éliminée par succion, le filtrat est traité avec 300 ml d'alcool et le pH porté à 5 au moyen d'acide acétique glacial. On obtient ainsi
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217 g de 4-5ulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine fondant à 215-2160 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
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b) 4-sulfanllamldo-5-éthoxy-6-méthoxy-pyrlmidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml de méthanol.
Le mélange de réaction est chauffé 3 heures à ébullition. Ensuite, on élimine 250 ml de méthanol par distillation. La solution résiduelle est chauffée pendant encore 18 heures à reflux.
Après concentration, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré, filtre avec du charbon animal et porte le pH à 5,6 avec de l'ammoniaque. On obtient
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ainsi 26 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-méthoxy-pyrimidine fon- dant à 224-227 . Après recristallisation dans l'acétonitrile, le point de fusion est de 228-229 .
Exemple 5
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4-Suiranilamido-5.6-diéthoxy-pyrimidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus,en 4-sulfanilamido-5,6- diéthoxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'éthanol absolu. Point de fusion 173-174 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
Exemple 6
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4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-allyloxy-pyrimîdine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont chauffés à ébullition pendant 4 heures avec une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'alcool allylique. On élimine 200 ml
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d'alcool allylique par distillation après quoi le reste du mélange de réaction est chauffé encore 5 heures à ébullition, l'alcool allylique éliminé complètement par distillation et le résidu dissous dans 190 ml d'eau et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est traitée assudecharbon animal et filtrée, puis le filtrat est additionné de 160 ml d'hydroxyde de sodium concentré et de glace (pH=5) et extrait au moyen d' acétate d'éthyle.
La solution d'acétate d'éthyle est séchée et concentrée dans le vide, et le résidu mis en suspension dans 300 ml d'eau. Après avoir ajouté env. 60 ml d'hydroxyde de sodium 3N, on traite la solution avec du charbon animal, filtre et neutralise au moyen de dioxyde de carbone gazeux. La 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-allyloxy-pyrimidine cristallisant ainsi fond à 151-1520. Après recristallisation dans de l'acétate de butyle, le point de fusion est de 152 . Rendement: 24 g.
Exemple 7 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus, en 4-sulfanilamido-5-éthoxy- 6-n-propoxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml de n-propanol. Rendement : 22g; point de fusior.
1620 (après recristallisation dans de l'acétate de butyle).
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Exemple 8
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4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-isopropoxy-pyrimldine En faisant réagir 40 g de 4-sulfanliamido-5-éthoxy-6-chloro- pyrimidine, comme décrit ci-dessus, avec une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'isopropanol, on obtient 33 g de 4-sulfanil- amido-5-étnoxy-6-isopropoxy-pyrimidlne fondant à 178-182 Après recristallisation dans de l'acétate de butyle, le point de fusion est de 181-183 .
Exemple 9
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au 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidinC Dans un autoclave de 5 litres, muni d'agitateur, on place 43.0 g de 4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine et 1700 ml d'ammoniac liquide, introduit de l'azote (20 atm.) et secoue jusqu'au lende- main à la température ambiante. Ensuite, on chasse l'ammoniac, triture le résidu solide avec de l'eau, filtre avec succion et dissout dans de l'acide chlorhydrique 2N. La solution acide est traitée avec du charbon animal, puis filtrée. Le filtrat est neutralisé au moyen d'une solution de soude. La 4-amino-5-méthoxy- 6-chloro-pyrimidine se précipitant est séparée par succion, lavé et séchée. Rendement 351 S (82 % de la théorie). Point de fusion 176-178 .
Dans une réaction parallèle, on obtient sous les mêmes conditions un rendement de 92 % de produit blanc pur fondant à 179-181 .
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La 4-3minc-5-mé-hoxy--6-hloro-pyrimiàine peut également #'-.vi obtenue de la manière suivanteOn fait passer d- 1 ' iimor.iac gazeux pendant 7 heures 80 -"j7l:ç.é=-'itur-=- iu bain travers une solution de 2,5 g de ,6- ¯¯-bïo:c-5-mé'hoxy-pyrl-r.i33ne et 15 ml de 3iméthßi:or.:.mid: acso- '-- u8 chlorure Q'-''n.7or<i'n! qui cristallis-3 est éliminé par- 3A:on le lilf.r-it concentré à 60 (température du bain, On obtient ainsi 1,51 g .69 % de la théorie,! de 4-amino-5-:ÉrhoYy¯ -h0ro-pyrlmlln fonçant 175 , Après recristallisation cins irlélange d'éther et éther de pétrole, le point de fusion -s- de 178-l8oo.
La 4-amino-5-méthory-6-chloro-pyrlmiâine est un peu solur'i- dans l'eau frc1.d"'" et soluble dans l'eau chaude. Elle est tr.airnent soluble -dans les alcools inférieurs, éther et l' i:-t3.r.e d'éthylc Dans l'éther de pétrole, elle est très peu 501tl"'". Elle s- dissout dans les solution d'acides minéraux s3¯s formation de sel.
'lno-5.6-è1rnéthoxy-pyr1m1d1ne
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170 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 29,4 g de sodium et 1070 ml de méthanol absolu. La solution est chauffée 18 heures à reflux. Ensuite, env- 800 ml de méthanol sont éliminés par distillation , après ,quoi le résidu est chauffé pendant 30 minutes.Ensuite, le solvant
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est complètement éliminé da.ns le vide et le réside traité avec de l'éther bouillant. Le chlorure de sodium insoluble est
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dissous dans de. : r-.3.'..: froide et la solution extraite avec de l' éther. Les solutions éthérée réunies sont séchées, traitées avec du charbon animal, filtrées, puis concentrées.
Le résidu est
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dissous à jrnud "1S !#= 1 érh:-: isopropylique., 155 g de 4-ammo- 5,6-di:éthoxy-pyrimiline cristallisent de la solution, rendement 94 J de la théorie, point de fusion 88-89 .
La 4-amino-5,6-dimÉthoxy-pyrinidine peut également être préparée comme suit, la méthanolyse étant conduite en vase clos- 638 mg ae 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine brute sont versés dans une solution de 0,1 g de sodium et 5 ml de méthanol absolu.
Le mélange est chauffé 4 heures dans l'autoclave à 120-130 , puis concentré dans le vide. On obtient ainsi 440 mg (62 % de la
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théorie) de -amino-56-diméthoxy-pyrimidine blanche pure fondant à 90-92 (sublimation 8 partir de 50 Le produit sublimé deux fois fond à 92-93 .
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La 4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidlne est bien soluble dans l'eau, dans les alcools, l'éther et l'acétate d'éthyle. Dans les acides minéraux dilués, elle se dissout avec formation de sel.
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c) 4-(Nd-acétyl-sulfanllamldo)¯5,6-diméthoxy-pyriroidlne
62 g de 4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine et 160 ml de pyridine absolue sont placés dans un tricol muni d'agitateur, thermomètre et tube chlorure de calcium.
Dans cette solution,
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on introduit m3heure6 chlorure de p-acétamiJ'1o-::-'E'nzènesulfonyle, tout en refroidissant à la glace, de telle sorte que la tempe-
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rature de réaction nexcède pas 2-3 .On reme- la solution pendant 16 heures à 1-2'' et y ajoute 350 g de glaes, tout en refroidis- sant à la glace la température montant à env 9 Là-dessus, on élimine par distillation dans le vide40 'température du bain) env 250 ml d'un mélange pyriére /'.au, après quoi une cristallisation a lieu La masse cristallisée est ae nouveau
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traitée avec 200 ml .:'a..,':ra p: r.150 mi sont éliminés par distil- lation afin d éliminer autant ae pyridine que possible.
Le résidu est alors séparé par sdession. puis lavé avec de l'eau glacée,
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On obtient, ainsi 126 g de i+-!î.,-a^étyl-sulf ani lamido)-5,6-diméthoxypyrimidine fondant à 215-224 ,rndE'nt 90< de la théorie. Après recristallisarion dans de l'acide acétique glacial, le point de fusion monte 230-231
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La 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5,6-dimu'thoxy-pyrimidine peut également être prépare** de la manière suivante avec les même.:; substance. de départ -
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1 g (6,45.T,T:les) de -'6-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine et 1,55 g à (6,6 mmoles) de sulfochlorure de p-acétamino-benzène, dissous dans 6 ml de pyriaine absolussent chauffés 1 1/2 heures au bain-marie bouillant à l'abri de l'humidité.
Après élaboration usuelle, on obtient 730 mg de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5,6diméthoxy-pyrimidine brute. Après deux recristallisations dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau (1:1) additionné de charbon animal, on obtient le produit blanc quasi pur fondant à 217-222 . Le composé est soluble dans les solutions alcalines diluées.
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d) 4-sulfanilamido-5,6-dlnérhoyrimidfne 126 g de -(N4-acétyl-Sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimldin-r r 1155 ml d'hYdr0xyd de sodium 2N sont placés dans un f-ricol muni d'agitateur e- de r.;ermomt, P puis remués pendant 1 1/2 heures à 83-85 .
La solution claire est refroidie à la glace et additionnée d'env. 130 ml a'acide chlorhydriqu concentré glacé de façon que la température n'excède- pas 250et la solution soit nettement alcaline à. la phénolphthaléine. La solution est remuée avec du charbon animal, puis filtré*- . Le filtrat claire presque incolore est neutralisé, sous refroi- dissement à la glace, par l'introdution de dioxyde de carbone,
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la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidîne cristallise rapi- dement.
On continue d'introduire du dioxyde de carbone jusqu'à l'obtention d'un pH de 6-7- La substance blanche est séparée par succion, lavée à l'eau et séchée dans le vide a 400On obtient
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ainsi 101 g (91 % de la théorie) de --=11'a:ii!amido-5,ô-diméthoxy- pyrimidine fondent a 201-202 .
Exemple 10
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a) Bis- a.cétaminobenr..nesulfcnVl -4-amino-,,-6-diméthoxv-pyrimi- dine
On chauffe à reflux, tout en remuant, une supension de
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l,55 g (10 mmoles) de -amino-5.6-dlméthoxy-pyrlmidine et 4,7 g (20,2 mmoles) de chlorure de p-acétaminobenzènesulfonyle dans 10 ml de chlorure de méthylène sec. A cette suspension, on
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ajoute 7 ml dune solution à 20 % de triméthylamine aans du benzine absolu.
Après avoir chauffé 5 heures au reflux, enremuant, on concentre le mélange dans le vide. On obtient sinsi
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2,94 g (53,5 d ia théorie) ae his-:aetaminobe%nA-:foDy:e\- 4--amr,--5,6-dir,^é thoxy-p;-rimidine9 qui commence à se décomposer à 195 (tout en devenant jaune )sans fondre jusqu'à 230 ce composé est insoluble dans les alcalis dilués froids
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b) 4-suiranilaTiido-'5>6-dlméthcxy-pyrimidine 2,94 g de la substance brute obtenue sont mis en suspension dans 20 ml d hydroxyde d sodium à 10 %, puis chauffés à ébui- linon. Après 1 1/2 heures, on ajoute du charbon animal, filtre ia solution à chaud et acidifie le filtrat refroidi avec de 1 acide acétique glacial jusqu'au pH de 5.
On obtient ainsi 1,01 g
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;1 de la théorie) de 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine fondant à 195-198
Exemple 11
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a) 4-amino-5-méchoxy-5-éthoxy-pyrimidine 50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-ehloro-pyrlmîdine sont chauffés à reflux pendant 18 heures dans une solution de 9,4 g de sodium et 450 ml d'alcool éthylique absolue. Ensuite, on élimine l'alcox- éthylique par distillation , reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche au moyen de sulfate de sodium et concentre.
On obtient ainsi 43 g de 4-amino-
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-m."hoxy-6-éthoxy-pyrimidine fondant à 64-65 câpres recristal- lisa'ion dans l'éther isopropylique;.
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b) 4-{N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine Dans le cours de 2 heures à 3-4 , on verse 77 g de chlorure de p-ac4ta.Bino-benzn-ulfonyle dans un mélange de 40 g de - 4-aNino-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrlmidine et 200 ml de pyridine absolue. On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à la même température.200 g de glace finement broyée sont alors ajoutés à la solution de réaction , que l'on concentre dans le vide à 40 (température du bain).
Après l'addition d'env. 100 ml d'eau, on sépare le cristallisât par succion, le lave à l'eau et le recristallise dans de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi 69 g de 4-(N-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimi- dine fondant à 201-202 . c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine
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60 g de +-(N4-aqétyl-sulfanilamido)-5-métho,:y-6-éthoxy- pyrimidine sont chauffés pendant 1 1/2 heures à 85-90 dans 600 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La solution refroidie à 25 est renduealcaline à la phénolphthaléine au moyen d'acide chlorhydrique concentré, traitée avec du charbon animal, filtrée et fixée au pH de 6 par du dioxyde de carbone; la 4-sulfanilamido- 5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine cristallise ainsi. Rendement 48 g (90 % de la théorie).
Point de fusion 170-171 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
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Exemple 12
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a) 4-amino-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimlàine 50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine chauffés à reflux pendant 18 heures dans une solution de 9,4 g de sodium et 600 ml de n-propanol. Ensuite, on élimine le n-propanol par distillation, reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche au moyen de sulfate de sodium et la concentre.
On ootient ainsi 44 g de 4-amino-5-méthoxy-6-npropoxy-pyrimidine fondant à 70-71 (après recristallisation dans de l'éther isopropylique).
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b) 4-(N,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine 38,5 g de chlorure de p-acétamino-benzènesulltxy3e sortnersés dans le cours de 2 heures, à 3-40, dans une solution de 20 g de 4-amino-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine et 100 ml de pyridine absolue. On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à la température ambiante.
Par l'élaboration usuelle, on obtient 38 g
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de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine fondant à 186-187 (après recristallisation dans l'acide acétique glacial). c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
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35 g de 4-(N,,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy- pyriiridine sont chauffés pendant 1 1/2 heures à 85-90 dans 350 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Après refroidissement, la solution est rendue alcaline à la phénolphthaléine au moyen d'acide chlor-
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hydrique concentré, traitée avec du charbon animal, filtrée et son pH fixé à 6 au moyen de dioxyde de carbone.
On obtient ainsi 28 g (88 % de la théorie) de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-npropoxy-pyrimidine fondant à 142-143 (après recristallisation dans l'acétonitrile).
Exemple 13 a) 4-amino-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus, en 4-amino-5-méthoxy-6-isopro- poxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 9,4 g de sodium et 600 ml d'isopropanol. Rendement 44 g; point de fusion 111-112" (après recristallisation dans de l'éther isopropylique).
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b) $-(N.-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-isopropoxy¯primidine
20 g de 4-amino-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine dans 100 ml de pyridine absolue sont transformés, comme décrit
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ci-dessus, en 4-(N4-acétyl-sulfanîlamido)-5-méthoxy-6-îsopropoxy- pyrimidine au moyen de chlorure de p-acétamino-benzènesulfonyle.
Rendement 37 g; point de fusion 195-197 (après recristallisation dans de l'acide acétique glacial). c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
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34 g de +-(Na-acétyl-sulfanilamidoj-5-méthoxy-b-isopropoxy- pyrimidine sont transformés par saponification, comme décrit
<Desc/Clms Page number 27>
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ci-dessus, en 4-sulfanilamido-5-raéthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine.
Rendement 27 g. point de r51on 136-I370 ; 'après recristallisation jans 1 !acetoni Tile ) -
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Les nouvelles sulfonamides de l'invention peuvent être trans formées en préparations médicamenteuses contenant la substn.e active en mêlant avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquida adapté à l'administration per os ou parentérale., Comme véhicula pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux,par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicament'-uses.
Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou de solutions suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émusificatin. Ils peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampon, et être combinés avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 14
Des tablettes de 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine peuvent avoir la composition suivante:
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<tb>
<tb> a) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mas <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> poids <SEP> total <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> b) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> (sel <SEP> de <SEP> sodium) <SEP> 30,0 <SEP> mg <SEP>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 17,4 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 2,3 <SEP> mg <SEP>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,3 <SEP> mg
<tb> poids <SEP> total <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb>
Une solution aqueuse à 20 % de 4-sulfanilamido-5,
6-diméthoxy-pyrimidine peut être obtenue lorsqu'on mélange les ingrédients suivants:
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<tb>
<tb> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> 10 <SEP> g
<tb> hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1,29 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> ad <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>