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Hydrazides disubstitués d'acides carboxyliques et procédé pour leur préparation.
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La présente invention a trait à des hydrazides substitués de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent, séparément, des groupements alcoyles inférieurs ou, ensemble, un groupement alcoylène inférieur, R3 représente un groupement alcoyle inférieur et l'un des symboles R représente un groupement aralcoyle, tandis que l'autre représente un hydrocarbure aliphatique saturé, liné- aire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les sels de ces composés.
Dans les formules ci-dessus, les radicaux Ri, R2 et R3 représentent avantageusement des groupements alcoyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle, etc. Les radicaux Ri et R2 peuvent re- présenter, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupement alicyclique, tel que cyclobutane ou cyclohexane, de préférence cyclopropane.
L'un des radicaux r- présente avantageusement un groupement alcoyle inférieur, tel qu'éthyle, isopropyle, sec.-butyle ou tert.-butyle, tandis que l'autre représente avantageusement un groupement phényl-alcoyl- inférieur, par exemple benzyle, a-méthyl-benzyle, phénéthyle, a -méthyl-phénéthyle. Les composés spécialement précieux sont es hydrazides dérivés de l'acide triméthylacétique ou de l'acide 1-méthyl-cyclopropylcarboxylique, et dans lequels l'un des radi- cave R représente le groupement isopropyle, tandis que l'autre re- présente un groupement benzyle.
Le procédé pour la préparation des composés usdits est
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caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide de la formule générale
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dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de la formule générale
R'-NH-NH-R' III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R dans la formule I ci- dessus, ou avec une hydrazone de la formule générale
R'-NH-N=R" IV dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus et R" représente un radical divalent correspondant au symbole R, et le cas échéant que l'on hydrogène la liaison azométhyne présen- te, ou que l'on nitrose un amide de la formule générale
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dans laquelle R', R1,
R2 et R3 ont la même signifi- cation que ci-dessus, et que l'on soumet à réduction pour transformer le groupement nitroso en le groupement amino, après quoi on introduit le cas échéant le radical R et transforme, si on le désire,l'hydra- zide obtenu en un sel.
Dans le premier échelon du procédé de l'invention, les acides de la formule générale II ou leurs dérivés réactionnels sont mis en réaction avec les hydrazines de la formule générale III, ou les hydrazones de la formule IV, de préférence en quanti- tés équimolaires et en présence d'un solvant.
Au cas ou l'acide libre doit être mis en réaction avec une hydrazine ou hydrazone monosubstituée, la condensation est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un carbodiimide. Les carbodiimides N,N'-disubstitués utilisés comme agents de condensa- tion peuvent être préparés par exemple en faisant réagir, dans de la pyridine, du chlorure de p-toluènesulfonyle sur des dé- rivés uréiques disubstitués. La condensation est accompagnée de la formation des dérivés uréiques correspondants. En utilisant des carbodiimides convenablement substitués on obtient comme produits secondaires des dérivés d'urée se laissant facilement sé- parer du produit de réaction.
Il convient d'effectuer la condensa- tion par exemple à une température comprise entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légère- ment au-dessus de la température ambiante.
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Comme dérivés d'acides réactionnels, on utilise de préférence des halogénures, en particulier les chlorures, les esters ou les anhydrides. Comme anhydrides d'acides se prêtent aussi bien les anhydrides symétriques formés avec deux molécules de l'acide correspondant au groupement acyle à introduire, que les anhydrides mixtes, par exemple d'acides alcanecarboxyliques inférieurs ou de monoesters d'acide carbonique.
Au cas où dans le premier échelon de réaction on uti- lise une hydrazone, on hydrogène après la condensation la liaison azométhyne par exemple par hydrogénation catalytique en pré- sence d'un catalyseur tel que le platine ou le charbon palladié, ou par réaction avec de l'hydrure de lithium-aliminium.
Selon une autre mis en oeuvre du procédé de l'inven- tion, on nitrose dans le premier échelon de réaction un amide de la formule générale V par traitement avec de l'acide nitrique et soumet à réduction la nitrosamine obtenue pour obtenir l'hydra- zide.
Dans les hydrazides obtenus ci-dessus, les radicaux pourraient aussi être introduits après coup, avantageusement de la manière suivante : les hydrazides obtenus peuvent par exempl être mis en réaction avec un agent fournissant le radical, tel que le bromure d'éthyle, le chlorure de benzyle, l'iodure d'isop pyle, le tosylate de méthyle et le sulfate de diméthyle, en pré- sence d'une base, par exemple d'un alcoolate alcalinométallique, en particulier d'un alcoolate de sodium, d'un amidure alcalino-
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métallique, d'un hydrure alcalinométallique, d'un métal alcalin ou d'une base organique tertiaire, telle que la pyridine,etc.
Afin d'introduire le substituant à l'atome d'azcte N 2, il est possible de faire réagir avec un composé carbonylé et soumettre à réduction l'hydrazone formée, par exemple par hydrogénation catalytique en présence de platine ou de charbon palladié comme catalyseur, ou par réaction avec de l'hydrure de lithiumaluminium. Comme composé carbonylé, on peut par exemple utiliser de l'acétone, de la méthyléthylcétone ou du benzaldéhyde.
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Les hydrazides de la présente invention forment des sels bien définis avec des acides inorganiques, par exemple les acides halogènehydriques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que les acides sulfurique, phosphorique et nitrique ; etavec des acides organiques, tels que les acides tartrique, ci- trique , camphresulfonique, éthanesulfonique, salicylique, ascorbique, maléique, mandélique, etc. Les halogènehydrates, en particulier les chlorhydrates, constituent les sels préférés.
Ces sels d'addition d'acides sont préparés de préférence au sein d'un solvant inerte en traitant le dérivé d'hydrazine avec un excès de l'acide correspondant.
Les hydrazides substitués obtenus suivant l'invention possèdent de précieuses qualités thérapeutiques. Ils ont en particulier une action inhibitrice sur la monoaminoxydase; quelques-uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité antidépressive et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxie..
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exemple 1
Une solution de 40 g d'isopropyl-hydrazine dans 500 ml d'éther est additionnée dans le cours de 5 minutes de 55 g de benzaldéhyde. On chauffe 1 heure au reflux, puis sépare l'eau formée. La solution éthérée est séchée au moyen de sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est soumis à distillation frac- tionnée.
La fraction passant à 50-600/0,01 mm consiste en N1-iso- propyl-N2-benzylidène-hydrazine. 34 g de cette fraction sont mé- langés à 35 ml de pyridine et 250 ml de benzène absolu. Tout en remuant, on ajoute goutte à goutte 25 g de chlorure d'acide piva- linique dans le cours d'env. 10 ainutes; la température monte un peu et le chlorhydrate de pyridine se sépare par cristallisation.
On chauffe une heure à reflux, filtre, lave le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche au moyen de sul- fate de sodium et évapore le benzène. Le résidu est recristallisé dans de l'éther de pétrole ; obtient ainsi la N1-pivaloyl-N1-
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isopropyl-DT2-bsnzylidne-hydrazin e fondant à 80-81 . 30 g de cette substance sont hydrogénés dans 200 ml de méthanol en présence d'ur catalyseur de palladium jusqu'à ce que 1 équivalent d'hydrogène ait été absorbé. La solution est libérée du catalyseur et concen- trée. Le résidu est distillé dans le vide. La N1-pivaloyl-N1-iso- propyl-N2-benzyl-hydrazine passe principalement à 87-890/0,04 mm; nD27 = 1,5026.
En mélangeant le produit de distillation avec un équivalen d'acide chlorhydrique alcoolique et diluant le mélange avec de l'éther, on obtient le chlorhydrate sous forme cristallisée; point de fusion 156-158 (déa.).
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Exemple 2
Un mélange de 93 g d'acétophénone et 63 g d'isopropyl- hydrazine est additionné de 1 ml d'acide acétique glacial et chauffé 2 heures au.bain-marie. Apres 10 minutes? l'eau commence à se séparer. Ensuite, on refroidit le produit de réaction et y ajoute de l'éther afin de faciliter la séparation de l'eau. Le produit de condensation brut est séché au moyen de sulfate de sodium, puis distillé. On obtient ainsi 100 g de N1-isopropyl-
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-(a:-métl-bensylidène)-h1'drazine pure; point d'ébullition 132-1360/18 mm, nD22=1,5525. 37 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 35 ml de pyridine et 250 ml de benzène, puis additionnés de 25 g de chlorure d'acide pivalinique.
Le mélange se chauffe et le chlorhydrate de pyridine commence à se séparer.
La réaction est complétée par cuisson de 1 heure. Après refroidis- sement du mélange de réaction, le précipité est séparé par filtra tion, puis le filtrat est lavé au moyen d'une solution de bicar- bonate de sodium et d'une solution saturée de chlorure de sodium, et finalement concentré. Le résidu est fractionné dans le vide poussé. On obtient ainsi 42,7 g de N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2- méthylbenzylidène-hydrazine; point d'ébullition 98 /0,03 mm, nD26 = 1,5274.
L'hydrogénation de ce produit se fait de la même manière qu'à l'exemple 1 et donne la N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2-méthyl- benzyl-hydrazine sous forme d'huile visqueuse ; pointd'ébullition 87 /0,05 mm, nD26=1,5020.
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Exemple 3
20 g de benzyl-bydrazine sont mélangés à 70 ml d'acétone et chauffés à reflux pendant 30 minutes. L'acétone en excès est alors séparé par distillation et le résidu fractionné. On obtient
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ainsi 24,5 g de NZ-benzyl-N2-isopropylidéne-hydrazine; point d'ébullition 120 /la mm, nD24= 1,5385.
15,1 g de ce produit sont dissous dans un mélange de J.5,5 ml de pyridine et 110 ml de benzène, puis additionnés de 11,1 g de chlorure d'acide pivalinique. Après avoir chauffé à ébullition pendant 1 heure, on refroidit le mélange de réaction, élimine le chlorhydrate de pyridine précipité par filtration et lave le filtrat au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. Après concentra- tion de la solution benzénique, on distille le résidu. On obtient
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ainsi 20,2 g de Nl-benzyl-N1-pivaloyl-1- -isopropylidène-hydrazin point d'ébullition 99 /0,03 mm, nD26 = 1,5190.
L'hydrogénation de ce produit se fait de la même manière
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qu'à l'exemple 1 et donne la Nl-benzyl-Nl-pivaloyl-N 2 -isopropyl- hydrazine sous forme d'huile visqueuse.
De manière analogue, on peut obtenir les dérivés suivants:
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Nl-pivaloyl-Nl-éthyl-N2-phénéthyl-hydrazine -PiValOYl--éthyl-phénéthyl)-N2-isoprOPYl-hydrazine N1-(1-méth,yl-cyclopropy?carbonyl) N1-isopropyl-N2-benzyl-hydrazi- N-(1-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-N-benzyl-N-iBopropyl-hydrazi> N1-(1-méthyl-oyclopropylcarboryl)-Nl-(a-métb,yl-benzyl)-N2-isopro- pyl-bydrazine Nl-(l-m6thyl-cyclopropylcarbonyl)-N 1-isopropyl-N 2¯ (a-méthyl- phénéthyl) -hydrazine
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Hydrazides disubstituted from carboxylic acids and process for their preparation.
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The present invention relates to substituted hydrazides of the general formula
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wherein R1 and R2 represent, separately, lower alkyl groups or together a lower alkylene group, R3 represents a lower alkyl group and one of the symbols R represents an aralkyl group, while the other represents a saturated aliphatic hydrocarbon linear or branched, containing up to 7 carbon atoms, the salts of these compounds.
In the above formulas, the radicals R 1, R 2 and R 3 advantageously represent lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, etc. The R 1 and R 2 radicals can represent, together with the carbon atom to which they are attached, an alicyclic group, such as cyclobutane or cyclohexane, preferably cyclopropane.
One of the radicals r- advantageously has a lower alkyl group, such as ethyl, isopropyl, sec.-butyl or tert.-butyl, while the other advantageously represents a phenyl-lower alkyl group, for example benzyl, a-methyl-benzyl, phenethyl, a -methyl-phenethyl. Especially valuable compounds are hydrazides derived from trimethylacetic acid or 1-methyl-cyclopropylcarboxylic acid, and in which one of the radicals R represents the isopropyl group, while the other represents a group benzyl.
The process for the preparation of said compounds is
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characterized in that an acid of the general formula is reacted
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where R1, R2 and R3 have the same meaning as above, or a functional derivative of this acid, with a hydrazine of the general formula
R'-NH-NH-R 'III in which R' represents a hydrogen atom or has the same meaning as R in formula I above, or with a hydrazone of the general formula
R'-NH-N = R "IV in which R 'has the same meaning as above and R" represents a divalent radical corresponding to the symbol R, and where appropriate the azomethyne bond present is hydrogenated, or that we nitrose an amide of the general formula
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in which R ', R1,
R2 and R3 have the same meaning as above, and which is subjected to reduction in order to convert the nitroso group into the amino group, after which the radical R is introduced, if necessary, and converted, if desired, the hydrazide obtained in a salt.
In the first step of the process of the invention, the acids of the general formula II or their reaction derivatives are reacted with the hydrazines of the general formula III, or the hydrazones of the formula IV, preferably in equimolar amounts. and in the presence of a solvent.
If the free acid must be reacted with a hydrazine or monosubstituted hydrazone, the condensation is advantageously carried out in the presence of a carbodiimide. The N, N'-disubstituted carbodiimides used as condensing agents can be prepared, for example, by reacting, in pyridine, p-toluenesulfonyl chloride with disubstituted urea derivatives. The condensation is accompanied by the formation of the corresponding urea derivatives. By using suitably substituted carbodiimides, urea derivatives are obtained as side products which are easily separated from the reaction product.
Condensation should be carried out, for example, at a temperature between 0 and 50, preferably at room temperature or at a temperature slightly above room temperature.
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As derivatives of reaction acids, halides, in particular chlorides, esters or anhydrides, are preferably used. Suitable acid anhydrides are symmetrical anhydrides formed with two molecules of the acid corresponding to the acyl group to be introduced, as well as mixed anhydrides, for example of lower alkanecarboxylic acids or carbonic acid monoesters.
In the event that in the first reaction step a hydrazone is used, the azomethyne bond is hydrogenated after condensation, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum or palladium on carbon, or by reaction with lithium aluminum hydride.
According to another implementation of the process of the invention, in the first reaction stage, an amide of the general formula V is nitrided by treatment with nitric acid and subjected to reduction of the nitrosamine obtained to obtain the hydra. - zide.
In the hydrazides obtained above, the radicals could also be introduced after the fact, advantageously as follows: the hydrazides obtained can for example be reacted with an agent providing the radical, such as ethyl bromide, chloride of benzyl, isopyl iodide, methyl tosylate and dimethyl sulphate, in the presence of a base, for example of an alkaline metal alcoholate, in particular of a sodium alcoholate, of a alkaline amide
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metallic, an alkali metal hydride, an alkali metal or a tertiary organic base, such as pyridine, etc.
In order to introduce the substituent to the azct N 2 atom, it is possible to react with a carbonyl compound and subject the hydrazone formed to reduction, for example by catalytic hydrogenation in the presence of platinum or palladium carbon as a catalyst. , or by reaction with lithium aluminum hydride. As the carbonyl compound, it is possible, for example, to use acetone, methyl ethyl ketone or benzaldehyde.
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The hydrazides of the present invention form well-defined salts with inorganic acids, for example hydrhalogen acids, such as hydrochloric, hydrobromic and hydroiodic acids; with other mineral acids, such as sulfuric, phosphoric and nitric acids; andwith organic acids, such as tartaric, citric, camphorsulfonic, ethanesulfonic, salicylic, ascorbic, maleic, mandelic, etc. The hydrohalides, in particular the hydrochlorides, are the preferred salts.
These acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess of the corresponding acid.
The substituted hydrazides obtained according to the invention have valuable therapeutic qualities. They have in particular an inhibitory action on monoaminoxidase; some of them are distinguished by their clear antidepressant activity and cause an increase in weight during cachéxia.
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example 1
A solution of 40 g of isopropyl-hydrazine in 500 ml of ether is added in the course of 5 minutes to 55 g of benzaldehyde. The mixture is heated for 1 hour at reflux, then the water formed is separated. The ethereal solution is dried using sodium sulfate and concentrated. The residue is subjected to fractional distillation.
The fraction passing to 50-600 / 0.01 mm consists of N1-isopropyl-N2-benzylidene-hydrazine. 34 g of this fraction are mixed with 35 ml of pyridine and 250 ml of absolute benzene. While stirring, 25 g of pivaline acid chloride are added dropwise in the course of approx. 10 ainutes; the temperature rises a little and the pyridine hydrochloride separates by crystallization.
The mixture is refluxed for one hour, filtered, the filtrate washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulphate and the benzene evaporated. The residue is recrystallized from petroleum ether; thus obtains the N1-pivaloyl-N1-
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isopropyl-DT2-bsnzylidne-hydrazine, melting point 80-81. 30 g of this substance are hydrogenated in 200 ml of methanol in the presence of a palladium catalyst until 1 equivalent of hydrogen has been absorbed. The solution is freed from the catalyst and concentrated. The residue is distilled off in a vacuum. N1-pivaloyl-N1-isopropyl-N2-benzyl-hydrazine mainly increases to 87-890 / 0.04 mm; nD27 = 1.5026.
By mixing the distillation product with an equivalent of alcoholic hydrochloric acid and diluting the mixture with ether, the hydrochloride is obtained in crystalline form; melting point 156-158 (da.).
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Example 2
A mixture of 93 g of acetophenone and 63 g of isopropyl hydrazine is added with 1 ml of glacial acetic acid and heated for 2 hours in a water bath. After 10 minutes? the water begins to separate. Then, the reaction product is cooled and ether added to it in order to facilitate the separation of the water. The crude condensation product is dried using sodium sulfate and then distilled. In this way 100 g of N1-isopropyl-
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- (a: -metl-bensylidene) -h1'drazine pure; boiling point 132-1360 / 18 mm, nD22 = 1.5525. 37 g of this product are dissolved in a mixture of 35 ml of pyridine and 250 ml of benzene, then added with 25 g of pivalinic acid chloride.
The mixture heats up and the pyridine hydrochloride begins to separate.
The reaction is completed by cooking for 1 hour. After cooling the reaction mixture, the precipitate is filtered off, then the filtrate is washed with sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, and finally concentrated. The residue is fractionated in a high vacuum. In this way 42.7 g of N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2-methylbenzylidene-hydrazine are obtained; boiling point 98 / 0.03 mm, nD26 = 1.5274.
The hydrogenation of this product is carried out in the same manner as in Example 1 and gives N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2-methyl-benzyl-hydrazine as a viscous oil; boiling point 87 / 0.05 mm, nD26 = 1.5020.
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Example 3
20 g of benzyl-bydrazine are mixed with 70 ml of acetone and heated under reflux for 30 minutes. The excess acetone is then separated by distillation and the residue fractionated. We obtain
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thus 24.5 g of NZ-benzyl-N2-isopropylidene-hydrazine; boiling point 120 / la mm, nD24 = 1.5385.
15.1 g of this product are dissolved in a mixture of J.5.5 ml of pyridine and 110 ml of benzene, then added with 11.1 g of pivalinic acid chloride. After heating to boiling for 1 hour, the reaction mixture is cooled, the precipitated pyridine hydrochloride is removed by filtration and the filtrate is washed with sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. After concentrating the benzene solution, the residue is distilled off. We obtain
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thus 20.2 g of N1-benzyl-N1-pivaloyl-1- -isopropylidene-hydrazin boiling point 99 / 0.03 mm, nD26 = 1.5190.
The hydrogenation of this product is done in the same way
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than in Example 1 and gives Nl-benzyl-Nl-pivaloyl-N 2 -isopropyl- hydrazine in the form of a viscous oil.
Similarly, the following derivatives can be obtained:
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Nl-pivaloyl-Nl-ethyl-N2-phenethyl-hydrazine -PiValOYl - ethyl-phenethyl) -N2-isoprOPYl-hydrazine N1- (1-meth, yl-cyclopropy? Carbonyl) N1-isopropyl-N2-benzyl-hydrazi- N- (1-methyl-cyclopropylcarbonyl) -N-benzyl-N-iBopropyl-hydrazi> N1- (1-methyl-oyclopropylcarboryl) -Nl- (a-metb, yl-benzyl) -N2-isopropyl-bydrazine Nl - (1-methyl-cyclopropylcarbonyl) -N 1-isopropyl-N 2¯ (a-methyl-phenethyl) -hydrazine