<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne la production de produits pharmaceutiques nouveaux ainsi que d'alcaloïdes possédant un pouvoir cardiotonique et/ou hyperpiésique et/ou analgésique et/ou antirhumatismal, que l'on obtient à partir de plantes du genre Voacanga et, en particulier, des espèces Africana, Obtusa, Ccnduflora, Factida Glcbosa, Scheinfurthii, Tonarii et Challettiana.
Suivant une caractéristique de l'invention, ces alcalöïdes s'obtiennent en soumettant la plante d un traitement dans un . ilieu alcalin, suivi d'une extraction effectuée à l'aide d'un solvant organique et d'une séparation du solvant par un acide concentra approprié.
<Desc/Clms Page number 2>
Toujours suivant l'invention, le traitement alcalin est effectué à l'aide d'ammoniaque, de @agnésie, de chaux d'alcool acétique, d'alcool ammoniacal, etc...
Le solvant organique utilise pour l'extraction précitée peut être de l'éther, du benzène, un dérivé chlore, etc...
L'extraction du solvant s'effectue à l'aide d'acide sulfurique concentre, d'acide acétique, etc...
Les alcaloïdes ainsi obtenus sont en solution et on les extrait de celle-ci par précipitation à l'aide d'un alcali tel que l'ammoniaque, le carbonate de soude, ou autre substance analogue.
En pratique, et conformément à l'invention, il existe différentes méthodes pour préparer ces produits.
On donnera ci-après deux procédés appropriés, à seul titre d'exemple; 1.- On imprègne la Voacanga Africana ou Obtusa avec un alcali tel que de l'ammoniaque, de la magnésie de chaux ou autre substance analogue. La solution est ensuite Traitée à l'éther, au benzène, aux chlorures ou autres substances analogues. Ces produits assurent l'extraction des alcaloïdes ccntenus dans la plante précitée.
Ensuite, on traite la solution à l'aide d'un acide concentré, par exemple de l'acide sulfurique, de l'acide acétique ou autre substance analogue. Les alcaloïdes sont ensuite précipités l'aide d'un alcali, par exemple de l'ammoniaque, du carbonate de scdium, etc... L'opération est effectuée dans un milieu alcalin ayant un pH d'au moins 6 ou, de préférence, 8.
<Desc/Clms Page number 3>
2.- La Voacanga Africana ou Obtusa est extraite à l'aide d'un mélange d'alcool et d'ammoniaque ou d'alcool acétique. La solution est finalement distillée sous vide.
Les résidus de la distillation sont dissous dans de l'éther ou dans une substance analogue. La solution est ensuite traitée comme l'indique l'exemple 1 ci-dessus.
On peut ainsi obtenir cinq alcaloïdes cristallins à l'état pur; et il a été constaté qu'ils possédaient des caractéristiques physiques et pharmacodynamiques déterminées ainsi qu'un pouvoir cardiotonique .égal à celui de la digitoxine, tout en ayant un faible pouvoir d'accroissement de la tension artérielle, tandis que leur toxicité (entre 340 et 350 mg/kg) était bien inférieure à celle de la digitaline (2,5 mg/kg), malgré que les extraits totaux des variétés de Voacanga scient très toxiques (3,8 mg/kg) et déterminent, au contraire, de l'hypotension.
Cette forte activité cardiotonique et cette faible tesicité ne se retrouvent pas dans d'autres substances actuellement connues et utilisées peur leur pouvoir cardiotonique, telles que la digitaline, la strophantine, la scillarenoside et les autres extraits de plantes cardiotoniques.
Le premier de ces alcaloïdes, qui sers mentionné éi-après, sous la désignation de Il Alcaloïde A" correspond sensiblement la formule C22H28O3N2 et contient environ 71,6% de carbone, 7,7 d'oxygène et 7,3 % d'azote. Il existe scus forme de cristaux blancs très solubles dans le chloroforme, le benzène et l'acétone, mais faiblement sclbules dans le méthanol, l'éthanol et les solutions diluées d'acides organiques et minéraux, tandis que leur solubilité est extrêmement faible dans l'éther de pétrole, pour devenir nulle dans l'eau.
Le spectre ultra-violet de cet Alcaloïde A
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
présente deux maxima à 225 r.1':1 et 288 :ou ainsi qu'un minimum à 256 mu, tandis ue Sin spectre infra-rouge (dans un cristal de bromure de =-;o't;3.ssi:E:) indique des bandes à 2',95, 3 43 5,87f 6,27, 6,73, i?1"J 7,01, 7,23, 12,04.,et zou. Les cristaux de l'alcaloïde A fondent à 136-137 C (avec correction capillaire ).
Le deuxième alcaloïde dont il sera question ici
EMI4.2
scus la désignation de "Alcaloïde " , CGr^2Sß)Oi2d al'l1l'oximativexent à la or:¯ule 4H5 0' et ccritient environ 73,45 N' de carbone, 7,55 % d'hydrogène, 7,87 ô d'azote et 12,26 % de Croupes J.:6thoxyli ues. Il existe - sous Lor---ie de cristaux blancs de faibles dimensions, très solubles dans le chl#70frGe, le benzène et l'acétone; faiblement solubles dans le ..-.éthanc-1, l'éthanci, et les solutitns diluées d'acides organique et minéraux, tout en étan très faiblement solubles dans l'essence de pétrole et insolubles dans l'eau.
Le spectre ultra-violet de l'Alcaloïde B précité présente deux maxima à 225 mu et
EMI4.3
295 nlu, ainsi qu'un ::¯ini.=,,z:¯ à 256 mu, tandis que son spectre infra-rouge (dans un cristal de bromure de potassium) indique des bandes situées à 2,95, 344, 5,80, 6,85, 7,23 et 13,6 u, Les cristaux de l'alcaloïde B fondent 223-223 C (aprèscorrection capillaire).
Le troisième alcaloïde qui sera cité ci-après est
EMI4.4
"l'Alcaloïde C" qui correspond a proximativer¯2ent à la formule C20H2603N2 et contient sensiblement 71,06 % de carbone, 7-i'-2 .1 d'hydrogène, 7,76 % d'azote et 9,3 a de groupes
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
ïaéthoxyliques. Il existe sous forme de cristaux blancs, solubles dans,leblorof(rQe et la tétrachlorure de carb'ne, tout en étant ,P.es jue inscluâles dans l'acétone, le lJéthanol, le benzène ..et l !éth9-r de pétrole.. Le .sp8ctre ultraviolet -de l'alcaloïde C .indique des maxima .â-.f20, 266, 301 et 325 mu, tandis que son 'spectre infra-rcuce (dans un cristal de bromure de potassium) indique .des bandes â -5, 95, 6, 22 et de 13 8. 14 u. Les cristaux de l'alcaloïde C fendent à 283 C (après correction capillaire).
Il y a lieu de noter que les caractéristiques indiquées ci-dessus en ce qui concerne les alcaloïdes sont celles que les Demandeurs ont été à même d'obtenir à partir des alcaloïdes les plus purs qu'il ait été possible de préparer. Il est évident que ces caractéristiques peuvent varier en particulier suivant la pureté de l'échantillon d'alcaloïde préparé.
Il a été également été constaté que les deux autres alcaloïdes de la Voacangua pouvaient être séparés des eaux-. mères de cristallisation par le procédé chromatographique.
Par exemple, il s'est avéré que les alcaloïdes précités,
EMI5.2
désignés C1.-après par las expressions "Alcaloïde D" et "Alcaloïde E" possédaient les caractéristiques suivantes : Alcaloido D ; Formule (ap:..-roxim:.1tive.,ent : C45H5408N4, point de fusion environ 285 C, spectre ultra-violet : minimum 256 mu, maxima 225 et 285 mu.
EMI5.3
Alcaloïde L : Formule (aplroxi:lativo:.:ent) . 044H5206N4, point de fusion environ 245 C, spectre ultraviolet :
EMI5.4
Lliniiutu-i 256 mu, maxima 225 et 285 mu.
Leurs propriétés médicinales sont comparables à celles des trois alcaloïdes précités.
EMI5.5
Les produits définitifs IJ8Uvey,l. être obtenu.;- sous forme de solutions, de granulés, de poudre, etc. Il est
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
recor.mandé d'utiliser ces alcaloïdes scus forme de sulfates ou de chlorhydrates, ou de tous autres sels appropriés.
Des expériences effectuées sur des lapins ent démontré que la dose mortelle de sulfates de ces alcaloïdes se situait à environ 340 mg/kg. Bien entendu, il est très intéressant d'observer que cet effet toxique est sensiblement inférieur à celui de la digitaline (2,5 mg/kg.) n même temps, des expériences ont démontré que l'effet cardiotonique des nouveaux produits était approxima-
EMI6.2
tivement le nêine que dans le cas de la digitaline. Cette carat- téristique permet d'administrer aux naïades des doses bien @ supérieures de ces nouveaux produits et d'obtenir, par censé-
EMI6.3
quant, des résultats ..,-iil12urs et plus rapides.
La présente invention prévoit également la préparation de substances nouvelles possédant un pouvoir cardiotoni-
EMI6.4
que lesque11# so composent des sels des alcaloïdes précités, notal-ii1< nt des sols d'addition ou de substitution avec des acides, tels que les hydracides (par exemple l'acide chlorhydriqu8, l'acide brs-ishyàriq"ae, l'acide iodhydrique), les acides oxyho.ïogéni,ues (tels que les acides chlorique et perchlorique) ainsi que d'autres acides minéraux, tels que les acides sulfurique et phosphorique, les acides organiques carboxyliques, tels que l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propioniquc l'acide butyrique, l'acide benzoïque et d'autres acides monocarboxyliques aliphatiques ou cycliques,
de même que des acides
EMI6.5
polycaro0xyliques aliphatiques ou cycliques, satures ou non, tels que les acides tartriquc, oxalique, lactique, citrique, ascorbique et sal.cy? i ßae, et jjalerent les acides organiques sulfoniques, tels que l'acide é hy7.-sulonigue, l'acide p-toluène sulfonique, et lacide ca.-"pbosulfonique.
<Desc/Clms Page number 7>
La présente invention permet de réaliser des préparations pharmaceutiques contenant au moins un des alcaloïdes A, B, C, D, E, et/ou au moins un sel de ces alca. loïes, scus forme de sclutions injectables, de solutions à administraatrer par voie bucale, de granulés, de suppositoires en poudre et autres formes appropriées.
Une préparation pharmaceutique avantageuse est constituée par une solution injectable de l'alcaloïde B au d'un sel de l'alcaloïde B, tel que le sulfate dans de l'eau distillée ou du sérum physiologique, par exe ple dans la proportion d'environ 1mg de sel pour 1 cc de solvant.
Une autre préparation pharmaceutique avantageuse se compose d'une solution, administrable par voie buccale scus forme de gouttes, de l'alcaloïde B ou d'un sel de cet alcaloïde, tel que le sulfate dans de l'eau distillée ou dans du sérum physiologique, par exemple dans la proportion de 1 à 5 mg de sel pour 100 gouttes de solvant.
Encore, une autre préparation pharmaceutique avantageuse se compose de granules contenant un des alcaloïdes A, B et C ainsi qu'un de leurs sels, avec un excipient de type connu, tel que la lactose ou la gomme arabique.
Il y a lieu de souligner que tous les alcaloïdes, de même que leurs sols peuvent être utilisés scus forme de substances intermédiaires pour préparer d'autres produits utiles.
L'invention fournit un procédé de préparation des différents alcaloïdes et de leurs sols, à partir de variétés d'espèces de plantres du genre Voacanga.
Suivant l'invention, on soumet une plante du genre Voacangua, et en particulier les racines ou l'écorce du tronc à l'état finement moulé ou broyé, de cette plante, à l'action d'un solvent choisi dans la classe comprenant
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
d'une part dos solvants or2;,mi{ues faiblement polaires ou n(-plair28, non-miscibles à l'eau, et d'autre part des solvants crsaniques polaires et/ou de l'eau, ces derniers solvants étant éventuellement complètes par un acide fort c:rC9.ni'..!.".le ,":1). minéral, la liqueur ainsi obtenue étant soumise aj;r?#> avoir été éventuellement concentrée, à au moins un Pl" cessus d'extraction 3. 21-ide d'un soivan*-1 organique polaire et/ou d'eau, en ajoutant éventuellement un acide
EMI8.2
organi ,p,;
ou minéral f c rt, au cas où la plante aurait été préalablement traitée avec un solvant'faiblement polaire ou non-polaire et avec un solvant organique faibleucnt polaire ou non-polair,:, au cas où la plante aurait été préalablement traitée avec un solvant organique polaire ou avec de l'eau, éventuellement avec addition d'un acide organique ou minéral fort, et @nfin l'on sépare au ;Joins un alcaloïde des extraits éventuellement après avoir concentré ceux-ci.
Pareil les solvant faiblement @laires ou non-
EMI8.3
polaires, légëreuent c:iscibl ou non-rtiscibles à l'eau qui peuvent -ltrc utilisés conformément .z l'invention, on peut citer 1. 3 ;theI':3, tel:.' liU0 1::8 <µthi,;rs di-éthylique et isapropylique; les hydrocarbures, tels que le benzène et le toluène; les @@
EMI8.4
hydrocarbures hal06né8, tels que le dichlcroéthane, le chloroforme, le chlorure de ..éthylène et le dichloro-éthylène ou les esters, tels que l'acétate de méthyle et d'éthyle.
Au lieu d'utiliser un seul de ces solvants il est possible bien entendu, d'en utiliser plusieurs mélangés entre eux.
Les solvants polaires utilisables conformément à
EMI8.5
l'invention peuvent 3t;re choisis pari.2i les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol .
<Desc/Clms Page number 9>
Il a été indiqué ci-dessus qu'il est avantageux d'ajouter au moins un acide fort, organique cu minérale aux solvants polaires eu à l'aau utilisés pour la porcolation des plantes du genre Voacanga cu pour l'extraction des liqueurs de percolation. Parmi ces acides on peut citer les acidos chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique formique, propionique, lactique, tartrique et citrique. Au lieu d'un acide on peut utiliser un sel acide d'un acide polybasique, tel que le mono@hosphate de sodium ou le monosulphate de sodium.
La concentration d'acide organique ou minérale dans le solvant polaire ou dans 1!eau est normalement fixée entre 2 % et 5 % en volume.
Toujours suivant l'invention, il est avantageux de traiter une plante du genre Voacanga, en particulier les racines ou l'écorce du tronc, de la plante, à l'état finement broyé, en utilisant une solution aqueuse ou alcoolique d'un réactif alcalin, avant de soumettre la plante à l'action d'un solvant organique.
Grâce à ce traitement préliminaire, le rendement en alcaloïde, particulièrement des types A, B et C se trouve amélioré.
Les réactifs alcalins pouvant notamment être utilisés on solution aqueuse cu alcoolique pour le traitement préliminaire de racines ou d'écorce de plantes du genre Voacangua sont, par exemple, l'ammoniaque, la chaux, le carbonate do soude, le bicarbonate de soude et la soude.
Un mode opératoire particulier permettant d'obtenir un extrait contenant les alcaloïdes précités consiste à traiter uno plante du genre Voacanga, éventuel- lement après un traitement préliminaire avec une solution
<Desc/Clms Page number 10>
alcolique ou une solution aqueuse d'un réactif alcalin, en utilisant une solution alccoplique ou aqueuse d'un acide d'un organique ou minéral fort, ou/sel acide d'un acide polybasi- -que.
La solution acide ainsi obtenue est ensuite soit concentrée scus pression normale ou réduite jusqu'à un volume réduit, soit extraite à l'aide d'un solvant faible- ment polaire ou ncn-polaire, modérément miscible ou non- miscible à l'eau et l'alcool,
Le rendement fourni par cette dernière extraction peut être augmenté en rendant alcalin le milieu aqueux ou al- coolique a l'aide de réactifs alcalins tels que l'ammoniaque, la chaux, le carbonate de soude, le bicarbonate de soude ou la soude.
L'extrait ainsi obtenu dans le solvant faiblement polaire ou non-polairc est ensuite lavé à l'eau jusqu'à devenir neutre, puis on le fait évaporer jusqu'à siccité sous pression réduite.
On obtient ainsi un produit initial qui possède déjà un pouvoir cardiotonique éleva.
Un deuxième mode opératoire permettant d'obtenir les principes cardiotoniques de variétés appartenant au genre voacange consiste à extraire la plante finement broyée, éventuellement après un traitement préalable à l'aide d'une suspension ou solution aqueuse ou alcoolique de bases telles que chaux, ammoniaque, soude et carbonate de soude, en utilisant un solvant faiblement polaire ou non-polaire, faiblement cu non-miscible à l'eau, par exemple des hydro- carbures volatiles aliphatique ou cycliques (tels que benzène toluène, essence de pétrole), des hydrocarbures halogénés (dichloroéthane, chloroforme,chlorure de méthylène,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
trichlcroéthylèn8) les éthers (éthylique et i8o}?rclJyliquo)
les esters (acétates et propionates d éthyle et éthyle ) , ainsi que des mélanges dee ces solvants.
La sclution, concentrée ou non, est ensuite extraite à l'aide d'une solution aqueuse, alcoolique, ou aquéo-alcooliquo d'un acide organique ou minéral, puis cette solution est traitée
EMI11.2
par la s;±ri- d' cp4r.#ticns décrites au sujet du premier ,.iode opératoire.
Les extraits concentrés ainsi obtenus possèdent un fort pouvoir cardiotonique, mais leur toxicité reste cependant
EMI11.3
relativement élevée ( de l' ordr0 de 3,8 mg/lcg); il est possible d'en isoler au @@ins trois alcaloïdes déterminés et cristalli- sés, présentant un pouvoir cardiotonique aussi élevé que celui
EMI11.4
de la digitaline mais avec ::ulm¯cnt un très faible toxicité (340 à 350 mg/lcg)
Suivant une autre caractéristique de l'invention, les différents alcaloïdes sent séparés des extraits concentrés
EMI11.5
mentionnés ci-d008US, en utilisant des agents d'adsorption tels que ces échangeurs à'ions, à uoins d'opérer par chromatographie.
Ces échangeurs d'ions peuvent être constitués, entre autres, par ceux du type amino-phénol, acide alldno-sul.foniquc, .zc1 lc carboxylique et sol quaternaire d' aa¯uaonium.
Lorsque l'on effectue la séparation des alcaloïdes A, B et C par chromatographie, les extraits concentrés, dissous dans un solvant organique tel que le benzène, le cyclohexane,
EMI11.6
10 toluène; le tétrachlorure de carbone, 10richloroÓthy1ène, le chloroforme, le dichlorcéthanc, l'éther cthylique cu l'acétate d'éthyle, sont fixés sur un 3.]nt d'adsorption chro:na-Gographic,ue tel que l'alumine, la silice, les silicates, l'amidon, le talc, le carbonate de scude, le carbonate de calcium, le phosphate
EMI11.7
de l'oxyde de ;..aS'11ésimJ. ou le charbon actif, ensuite on
<Desc/Clms Page number 12>
procède à leur éluticn à l'aide d'un agent d'élution tel que le benzène ou des ;
=4,langez de benzène et d'acétone, des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle des mélanges de benzène et d'éther di-isopropylique, ou des mélanges de benzène et de méthanol.
Le fractionnement chronat o graphique permet de sépa- rer los alcaloïdes précités, qui peuvent être cristallisés à partir d'un alcool tel que le méthanol ou l' éthanol. Ces alca- loïdes peuvent être obtenus à l'état sensiblement pur par re-cristallisation à partir d'un solvant tel que la méthanol ou l'éthanol, éventuellement dans un mélange avec du benzène, de l'acétone ou du chloroforme.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, des sols des alcoloïdes précités, on particulier des alca- loïdes A, B et C peuvent être préparés par l'action d'un acide sur des alcaloïdes, éventuellement en présence d'un agent diluant tel @ue l'eau, le benzène, le méthanol ou l'éthanol, soit s@ul, soit en mélange.
Ces sols peuvent être également cbtenus par double décomposition, par exemple par agitation d'une solution d'un sel double d'un de ces alcaloïdes avec un acide qui détermine la précipitation d'un sel de l'alcaloïde moins soluble que le initial,
Ainsi, on peut agiter une soluti,n aqueuse du sulfate d'un de cos alcaloïdes A, B,ou C dans de l'acide chlorhydrique qui détermine la précipitation du chlorhydrate, moins soluble que le sulfate.
L'action ' pharmaclologique des alcaloïdes isolés est en tout point comparable à celle de la digitaline.
En doses comparables, les alcaloïdes A,B et C déterminent la même amplitude de contraction de l'auricule isolée du lapin ct la durée de ces contractions est sensiblement
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
du meue ordre do grandeur. ; Cc.¯:o la digi v"',,J..l.11.C:, 19s alcaloïdes
EMI13.2
isolés 8.mut des agents d'hypertension a pouvoir uodéré, opérant par ang-vstie dos vaisseaux périphériques. CotJQ dans la digitaline on constats une action synergétiquo avec les ions calcium et , par faibles doses., une action nulle sur le débit corcnaire.
En plus de leur faible toxicité, très inférieure à
EMI13.3
colle des cardiotcniqucs connus, les .alcaloïdes isolés pré- sentent sur la digitaline l'avantage de n' être que faiblement fixés par la fibre cardiaque et de n'occasionner par consé- quent, qu'un effet d'accumulation d'importance réduite par doses 300 à 400 fois supérieures aucun effet vomitif no se produit chez les pigeons.
En ce quiccnccrne les sels des alcaloïdes A, B et C tels que le sulfate et le chlorhydrate, ils offrent sur
EMI13.4
la digitaline et les autres hébérosides cardiotoniques l'avantage d'être si:<lubloF3 dans l'eau et de permettre la paréparation de solutions aqueuses injectables ou adninistrables par voie buccale, tandis que la digitaline jt les autres cardiotr-niquos de i vont être dis.--, us c.ans des solvents tels que la glycérine ou l'alcool qui sont des irritants.
Les caractéristiques du procédé suivant l'invention
EMI13.5
rassortiront plus clairement et couplèt3mont de la description des exemples ci-après qui ne doivent cependant -, .s tro pris dans un sens liuitatif et restrictif.
Exemple 1 1.000 grammes de racines finement broyées de
EMI13.6
VCD.canga. Obtusa sont percolés avec 5.000 cc d'une solution a 2% d'acide sulfurique.
La solution est neutralisée au pH= 8, 5 à l'aide de soude caustique, puis extraite un,: première fois avec :
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
1.000 cc , puis Ircis fcis avec 500 cc de benzène. Los solutions sont cc:.¯bi r¯G. c: t lavées a l'eau jusqu'à devenir neutres, puis on 1 s sèche: '-- l'aies iJ sulfa-ce io ,-:: nc!..:> pur. A:pr2s' -zvcir évaporé le bensëne sous vide, cn cotions une ruasse
EMI14.2
poudreuse brun clair.
EMI14.3
CGt cd 1:¯3.38::: 2S'G dis:-:Gutc êq.èlS 500 cc dC, bGl1zènc pur c:t souuis> : la chroù;J,toS:i.1cJ.:phi;:; sur 1.500 g dl cJ.ludÍnG neutre.
Apre', absorption, en prccëdù son élution à l'aide do benzène . cur obtenir ensui.3, cr.l¯-:c ,,roduit do t0tG, 1.m,,: substance de couleur claire qui s:... crL:,tallisc directement a partir du niethanol et peut CLre IJuri .ïéc .:.,ar rt,,criftallisation à partir de methancl. Cet te substance constitue l'alcaloïde A précité et fend soi environ 130 C. l' 31ntiC'11 , Lcr'squ' (11 :;.'(>1J,rsui t/-- l'aide: (1::: b(;l1zèl1e contenant d'abord 2 , puis 5 % d'ether isoprcpylillu0, cn sépar.e d'une façon analogue une quantibe tr : iuportanbe d'une substance blanche qui se cristallise directement à partir du néthanol.
Deux ro-cristallisvttiens a partir d'un -lélanL0 d'acétone et de iiéthancl fournissent un produit gui LonG à environ 220 n0 et
EMI14.4
constitue l'alcaloïde B indiqué plus haut.
EMI14.5
Si l'on poursuit la 0hrO"¯latogr,1rhic en utilisant du benzène contenant d'abord 10 )É, puis 20 % d'éther isoropyle, on sépare d'une façon analogue le troisième alcaloïde C, 1"1!UCI peut Stre rûcristallis8 l"::rt: ' -l'un mélange de chloro ferme ùt d'acétone 0".; -lui fend a environ 280 C.
Le renClC;¯:8.nt \. s alcaloïdes ainsi ob t0nus et leurs
EMI14.6
proportions respectives sent très variables et fonction de
EMI14.7
l'oriQnG7 de l'âge, de la saiscn à laquelle les plantes ont
EMI14.8
été recueillies, etc.....
<Desc/Clms Page number 15>
Exemple 2.
On ,procède à la percolation de 1.000 gr d'écorce de tronc de Voacanga Africana à l'aide de 6. 000 cc d'une solution à 5% d'acide propionique dans de l' éthanol.
L'extrait est évapore à 60-70 C sous vide jusqu'à le réduire au volume de 750 cc. On ajoute 750 cc d'eau et le pH est porté à 8,5 par l'addition d'ammonique .L'extraction est ensuite effectuée une fois à l'aide de 500 cc et trois fois avec 200 cc de chloro/forme. Les solutions au chloro/forme sont combinées et lavées a l'eau jusqu'à neutralité. Elles sont ensuite séchées à l'aide de carbonate de soude sec et distillées sous vide jusqu'à siccité. Les alcaloïdes sont ensuite séparés par chromatographie suivant le processus exposé dans l'exemple 1.
Exemple 3.
1.000 gr de racines broyées de Voacangua Africana sont percolés avec 1.000 gr de méthanol. Après évaporation du méthanol, on obtient une poudre brune qui est d'abord lavée à l'eau afin d'en éliminer les substances solubles.
Le résidu est ensuite dissous dans 500 ce d'une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique, puis la solution est filtrée.
Le filtrat est rendu alcalin, extrait à l'aide de benzène ou de chloroforme, puis séché, et les alcaloïdes -sont séparés suivant les processus décrits dans les exemples 1 et 2.
Exemple 4.
1.000 gr d'écorce broyée de tronc de Voacanga Obtusa sont imprégnés avec 1 .000 cc d'ammoniaque à 2 %, puis on laisse reposer cette liasse pendant 12 heures. La nasse est ensuite soumise à la percolation avec 6.000 cc de méthanol
<Desc/Clms Page number 16>
contenant 5 % d'acide acétique. Le développement du traitement ultérieur est identique a celui décrit dans l'exemple 2.
EMI16.1
EXG!...1Dl e 5.
1.000 gr d'écorce broyée de tronc de Voacanga Obtusa sont 1,Jprlgnés avec 1.0C0 cc d'ammoniaque à 2 ô pendant 12 heures,puis soumis à l'extraction dans un appareil
EMI16.2
Sohxlet avec 5.COO cc d'éther éthyliquc. Apres avoir fait sécher la solution d'éther sur du sulfate @e soude anhydre, et après filtrage de la solution, on pousse l'évaporation jusqu' à réduire le volume de la .nasse à 1.000 cc, cette solution étant ensuite soumise à l'extraction quatre fois successives en utilisant des parties de 375 cc d'eau contenant 5 % d'acide tartrique . Le pH de l'extrait est porté
EMI16.3
à 8,5 à l'aide de carbonate de soude.
L'extraction est ensuite effectuée à l'aide de quatre parties de 300 ce r@
EMI16.4
chacunc dc chlo,4:orl.lG, puis cn procède à un lavage à l'eau on sèche sur du carbonate de ['(>1;. de, anhydre, et, enfin, ori effectue l'évapcraticn sous vide. sur Les alcaloïdes totaux sèches sous vide/du protoxyde
EMI16.5
de phosphore sont ensuite sépara par chromatographie suivant le mode décrit dans l'exemple 1. Exemple 6.
EMI16.6
On imprègne 1.000 go ll 0corc8 de tronc de Voacanga .
Africana réduits en poudre avec 1.000 cc d'une solution à 1 de carbonate de soude pendant 12 heures. La poudre est ensuite séchée jusqu'à un poids constant, sous vide à 5000
EMI16.7
hu:.1idi:!5ée avec 1.000 cc de méthanol et sou. lise à pcrcolation ro avec 5.0CO cc de c¯lcy'or r;a .
L'extrait liquide est évaporé jusqu'à siccité scus vide, la poudre ainsi obtenue étant d'abord lavée à l'eau, puis extraite trois fois à l'aide de 700 cc d'une solution d'acide acétique à 5 %. Aprés
<Desc/Clms Page number 17>
filtration du résidu, les solutions acides sont combinées et rendues alcalines on utilisant de la soude, afin d'élever le pH à 8,5 après quoi on les extrait avec du benzène et l'on complète le processus conformément au ,iode opérateire indiqué dans l'exemple 1.
Exemple 7.
On imprègne 1.000gr de racines broyées de Voacange Africana, dans un percolateur,' avec 4. 000 cc d'éthanol contenant 5% d'acide acétique, en lassant les produits en contact pendant 24 heures. Ensuite, on laisse s'égoutter l'alcool acétique au taux de 3.000 cc par heure. Dès que la percolation a été terminée, on- remet la plante en contact avec 4.000 cc d'alcool contenant 5 % d'acide acétique, après quoi on renouvelle la pcrcolation sur les mêmes bases. La plante est écrasée pour la débarrasser de l'alcool, et tous les liquides sont ainsi combinés; ils sont ensuite évaporés sous vide et le processus est poursuivi comme le décrit l'exemple 2.
Exemple 8.
Le processus est conduit de la même façon que dans l'exemple 7, sauf qu'au lieu de laisser la plante on contact avec le solvant pendant 24 heures à froid, on l'agite éner- giquement pendant 5 heures .1:' une température de 50 C dans de l'éthanol contenant 5 % d'acide acétique, après quoi le processus se poursuit cornue dans l'exemple 7.
Exemple 9.
On dissout 1 gr d'alcaloïde B obtenu conformément à l'un ou l'autre des exemple précédents dans 5 cc d'acétone: A cette solution on ajoute 5 cc d'acide sulfurique. Le sul- .fatc d'alcaloïde B se précipite et se sépare par filtrage.
Ensuite, on le lave à l'eau, après rescristallisation à partir
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
de l'eau, cn obtient dee cristaux cimes :.L't3. sont passablement 1 u b 1 dans l'eau. Ces cristaux se 'composent sans fendre a une "--""1"'e'-".:1+"P--' r 3±ûGé.
Exemple 1 <1' .
On dissout Jan", -?0 ce :::.' 2:'.l r;l1c,':.'=' 1 g -'.-' sulfate de l'alcaloïde B 1' rL ¯ c;c;'...':::r:-:L5...";l1t :la -cdc' décrit ans 1 ' éxéi,1.1 9. On J.jc'.lt; 10 ce j'.:.,ci.:,:; cl'..lo:;-,'L:,r,::lrL1').0 10r,1l2.1; 1L chlorhydrate :'; l'ô:.le:::lolci2:g fcr-.3 un p2.- i --1 i t On 1, pr(1v2 par filtrage, on le lv 1 ' ±5.Il à'. fina100nt on 1> .-"-.it r.::.:cristJ.l1isJr Jo partir 0.2 l'eau.
EMI18.2
Exemple 11.
EMI18.3
Un solution inj 0(:1;3.01,:; 23;'; . r6}):,l"::; .::n dissolvant 1 Big do sulfate do l'alcaloïde B dens 1 ce G 1 '::'],11 distillée ou de scrua physiologique. Li solution rinei obtenue est placée dans c1JO ,¯¯z¯cul.s.
A titre de perfectionnement ultérieur de 1invention il y a lieu de 0uli±nr -iui certains sels particuliers des alcaloïdes r.cit â ont ,.:J , '", -'-- qu'ils ,... " .f' ¯'1 ,.; .. - t: certaines propriétés 1;rès ÍLI)(rT ,nt3. 11... cet 4::'rc1; les sels c:1üphc ::mlL'< niques .'t C ?i7.u'1QC :.rûC:ll. = Lk:, àcj,=r#n.t ::;tr..:.. .',1 t? plus spécialement. En' cutr0, il ..st possible d'utiliser toute combinaison désirée ou tout mélange désiré de ces sels ou dos sels d'un mélange des alcaloïdes précités. On décrira maintenant certains .¯mrnls relatifs.
I - Frô;ii=-it¯1ç-n ac c -.i..ß hosulÎ cr t . '-2Le procède -lui sr 2int)nnt d'crit peut être utilisé peur l'un des alcaloïdes précitée eu sur un f.iél:::m.::;..: do ceux-ci.
Exemple a) Des solutions sont préférées; d'une part, de l'acide: canphosulfonique dans du ,,étl13,nol eu de l' Jt?ianol et, d'autre pirt, des alcaloïdes A ot B dans de l'éther
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
, de l '6-i-}1,-Y> 1 :s< g- ='-iJjli 41=e , de l'acétate éthylique ou de tout autre solvant approprié. Loe, concentratidi de la solution C¯'l'J1GS111î0nGîC peu-c atteindre environ 10 Ç;1, tandis lU;,; la concentration do 1 'r.,a.i'î.r 2C'lutioE est plutôt différents. Les doux solutions son-c ,:.éL:'n3é03s entre elles dans toute proportion désirée, dans lc bain-marié, afin de parvenir fina..l::r:,,..':1t a une solution effective ot totale.
Dès que CG'.:;t8 phase ;s-lu- turbines, un solvant, par ï:xu?.':UlC dt3 l'éther, est ajoute dans cette solution ot cette addition a pour effet d'amoreer une précipitation ou cristallisation Cette dernière phase est poursuivie dans une chambre de congélation. Les cristaux obtenus (-le cette façon sont re--
EMI19.2
crit:zlli s,cs par l'action d' éth3.nol, de i;1Éth2.nol ou d' 0au distillée jusqu'à l'obtention d'un produit pur.
Exemple b) Cet exemple diffère du précédent on ce que l'on utilise un sel des alcaloïdes A et B ou un acide faible tel que, par exemple, un formiate ou acétate. Dans ce cas,
EMI19.3
le call1phosul': l?-cLto recherché zist obtenu par la double réaction entre l'acide canphosulfcnique et le sel alcaloïde.
Ensuite., le dérculeuent d,: l'opération est identique a celui décrit dams l'exenpie '1) ci-dessus.
E:c¯:1, e-) Dans ce cas on utilise un sel camphosulfonique au lieu de l'acide cauphosulloni:j,u2. L", déroulement du processus est ensuite identique à celui de l'exemple b) xy:¯1j¯10 Cl On utilise un sol de l'alcaloïde qui ait sur un sel de l'acide c::l;::r,l':cs'.1lònÍ'luc.
II. - Préparation de C3.1,,:phoc#bonat;:;s.
Exemple a) On prépare des solutions contenant d'une part du sodium ou du baryum, ou tout autre camphocarbonate alcalin et, d'autre part, les alcaloïdes désirés, par exemple
EMI19.4
sr.us forue de sels d'un acide fort co,.;],10 par exemple do
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
l'acide rulsoni7u du chlorique. Ces deux solutions sent ;#:élan;-±2s 2IJ -::I1...,s dès l'éli;:;il1.3.ticl1s du précipité minéral
EMI20.2
r un
EMI20.3
cens! i -,u6 'c,J.r c;x,;;:;ïlc: ')3.1' 12 G;,llf2.t.:: (..:: 02."ro.;.;. Lki sf sclv.F2t 'cel .pue l'acétone eu l'ether GS1:; ':'.j outé la :L::1.3S'2. Le "élance .:;rJt ensuite :)lr,C,: G.:1D.S 'mo C'! :¯-¯72':. ¯1'.
Ot'i2tl'?t Cn jUS"lU 1 do la iCr -.tlGn de cris:J.u;.i 3ui sont s ::::11 2S 2t 'i': C1.'iStallisés Q'¯D.S 1 solvant. x.ï!rl f ) Au liou d'utiliser (:'2S :,lc::Úoïc10s sous Ln r"' du. sels co 'c dc-ns l'cxcuplù e), on utilise des
EMI20.4
alcaloïdes basiques purs correspondants.
EMI20.5
'.rIi?ylc g) On prépare un uél9.nè;": d'une solution à l' 6th.-r de l'alcaloïde désiré avec une solution de camphre combinée avec du sodium, ce mélange étant soumis a l'action c' 1 -ci d.; carboniquo ;so.;:.,:m:. C:.: l,rocéù6 nsc.:; ,.:=..:itc >luziGurs l'\';cJ.1iDt'llli::ntions afin d'éliminer le bcrnéal scdiqu8 qui Se lOri.l.: :11 d3f.10 teups.
=¯W '!¯1't:.¯¯¯' '1) . On utilisa de l' .cido canphccarbonique pur '1''l:ii'l.Tlt sur des alcaloïdes basiquec purs.
-:3xoi;lple i). Ce cas diffère de l'exemple h) en cc que ' l'en utilise un sel ài l'alcaloïde approprié, tu li u d'utiliser co dernier a l'état pur.
Dans tous 1<r cas décrits Ji-àes#>#:1 on '=2¯?t utiliser un L:,'1;7,T1;C en toutes proportions désirées des alcaloïdes
EMI20.6
précisés, soit à l'état pur, soit à l'état de sels.
EMI20.7
L'invention, bien 011t.:ndu, n'-1-L, nullement limitée '-".ô . ,recédés et proportions décrits ci-dessus, car de n(":.bl"l..t3',;S ::1.( diIic'.1ti C'ns peuvent leur ôtTl apportées sans cependant sertir du cadre de l'invention.
Il y a lieu de souligner que l'invention prévoit c'¯ale:.r¯t la fabrication d'un produit résultant d'une association des ctirens alcaloïdes précités cu da leurs
<Desc/Clms Page number 21>
sels, et surtout de l'alcaloïde B, avec un vaso-dilatateur
EMI21.1
coronaire. Cc vaso-dilatateur peut être constitué par une substance connue sous l'appellation d'Heptaminol ou par toute autre substance a propriée. Ainsi, l'action de l'alca- loïde peut être augmentée jusqu'à 400 et 500 %.
On peut obtenir des propriétés d@urétiques et anti- rhumatismales particulièrement intéressantes par l'usage de sels de ces alcaloïdes, obtenus avec l'acide salicylique. Ces produits peuvent être utilisés sous forme de solution et avec l'aide d'un atomiseur du type connu dans le commerce
EMI21.2
eous l'appellation"d'Aérosol".
Les différentes préparations pharmaceutiques peuvent également être obtenues sous forme do s@lution retard en utilisant comme auxiliaires des microcristaux on suspension.
Un autre but de l'invention consiste à produire des alcaloïdes totaux du genre précité exempts de tous agents toxiques. Sous cet aspect, l'invention concerne un/procédé perfectionne propre à éliminer ces agents, lequel consiste à utiliser un processus chromatographique bien connu, mais dans lequel le support est constitué par do l'alumine-.
Ce procédé consiste en outre à fixer les alcaloïdes dissous par exemple dans du benzène sur la cclonne chromatographique et à procéder ensuite à l'élution avec du benzène.
Les premières parties ou fractions contiennent déjà la plupart des agents toxiques. L'élution est poursuivie avec le mélange contenant par exemple du benzène-acétone) de l'acétone, ou de l'acétone méthanol. Les derniers agents toxiques sont recueillis dans les fractions de queue. Les sels de ces alcaloïdes totaux possèdent un fort pouvoir cardiotonique. Leur toxicité est,d'environ 100 mg/kg.
<Desc/Clms Page number 22>
On peut préparer tous les sels désirés partir de
EMI22.1
ces alcaloïdes, t01quc sulfates, c3..-?phosul:is,natcsp cattipho- carbonates, salicylatos, etc... Un autre but de l'invention consiste à prévoir des noyons propres à protéger les alcaloïdes précités, ou leurs dérivés contre l'oxydation.
Sous cet. aspect l'on peut utiliser par exemple un complément en solution aqueuse d'agents de réduction tels que le sulfo-
EMI22.2
xalate de formrudéhyde de soude oul'.ydrosuli2te do soude, etc.
De préférence, la dilution de ces agents sera de l'ordre de 1/1000.
Il est évident que, quel que scit le 1,ioda d'utilisation de ces alcaloïdes, c'est-à-dire à l'état pur, atoxique, sous forme de base ou comme sel, ou en association
EMI22.3
avec d'autres substances, par exemple un vasodilatateur, etc... il est toujours possible de donner au produit pharmaceutique final toute forme désirée, liquide on ampoules, avec ou usans effet de retard, liquide en gouttes, solide en suppositoires, pastilles, granulés, etc...
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to the production of novel pharmaceutical products as well as alkaloids having cardiotonic and / or hyperpiesic and / or analgesic and / or antirheumatic power, which are obtained from plants of the genus Voacanga and, in particular, Africana, Obtusa, Ccnduflora, Factida Glcbosa, Scheinfurthii, Tonarii and Challettiana species.
According to a characteristic of the invention, these alkaloids are obtained by subjecting the plant to a treatment in a. alkaline ilieu, followed by extraction with an organic solvent and separation of the solvent with an appropriate concentrated acid.
<Desc / Clms Page number 2>
Still according to the invention, the alkaline treatment is carried out using ammonia, @ agnesia, lime of acetic alcohol, ammoniacal alcohol, etc.
The organic solvent used for the abovementioned extraction can be ether, benzene, a chlorine derivative, etc.
The solvent is extracted using concentrated sulfuric acid, acetic acid, etc.
The alkaloids thus obtained are in solution and are extracted therefrom by precipitation with the aid of an alkali such as ammonia, sodium carbonate, or the like.
In practice, and in accordance with the invention, there are different methods for preparing these products.
Two suitable methods will be given below, by way of example only; 1.- The Voacanga Africana or Obtusa is impregnated with an alkali such as ammonia, lime magnesia or other similar substance. The solution is then treated with ether, benzene, chlorides or other similar substances. These products ensure the extraction of alkaloids contained in the aforementioned plant.
Then, the solution is treated with a concentrated acid, for example sulfuric acid, acetic acid or the like. The alkaloids are then precipitated using an alkali, for example ammonia, scdium carbonate, etc. The operation is carried out in an alkaline medium having a pH of at least 6 or, preferably , 8.
<Desc / Clms Page number 3>
2.- Voacanga Africana or Obtusa is extracted using a mixture of alcohol and ammonia or acetic alcohol. The solution is finally distilled under vacuum.
The residues of the distillation are dissolved in ether or the like. The solution is then treated as indicated in Example 1 above.
It is thus possible to obtain five crystalline alkaloids in the pure state; and it was found that they possessed determined physical and pharmacodynamic characteristics as well as a cardiotonic power equal to that of digitoxin, while having a low capacity to increase blood pressure, while their toxicity (between 340 and 350 mg / kg) was much lower than that of digitalis (2.5 mg / kg), although the total extracts of the varieties of Voacanga are very toxic (3.8 mg / kg) and, on the contrary, determine hypotension.
This strong cardiotonic activity and this weak thesicity are not found in other substances currently known and used for their cardiotonic power, such as digitalis, strophantine, scillarenoside and other extracts of cardiotonic plants.
The first of these alkaloids, which is mentioned hereinafter, under the designation of Alkaloid A "substantially corresponds to the formula C22H28O3N2 and contains approximately 71.6% carbon, 7.7 oxygen and 7.3% nitrogen. It exists in the form of white crystals which are very soluble in chloroform, benzene and acetone, but weakly sclbules in methanol, ethanol and dilute solutions of organic and inorganic acids, while their solubility is extremely low in petroleum ether, to become zero in water.
The ultra-violet spectrum of this Alkaloid A
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
presents two maxima at 225 r.1 ': 1 and 288: or as well as a minimum at 256 mu, while a Sin infra-red spectrum (in a bromide crystal of = -; o't; 3.ssi: E :) indicates bands at 2 ', 95, 3 43 5.87f 6.27, 6.73, i? 1 "J 7.01, 7.23, 12.04., and zou. The crystals of the alkaloid A melt at 136-137 C (with capillary correction).
The second alkaloid that will be discussed here
EMI4.2
under the designation of "Alkaloid", CGr ^ 2Sß) Oi2d has the oximativexent to gold: ¯ule 4H5 0 'and contains approximately 73.45 N' of carbon, 7.55% hydrogen, 7.87% nitrogen and 12.26% Croupes J.:6thoxyli ues. There are - under Lor --- ie white crystals of small dimensions, very soluble in chl # 70frGe, benzene and acetone; sparingly soluble in 1-ethanol, ethanol, and dilute organic and inorganic acid solutions, while etan very sparingly soluble in petroleum gasoline and insoluble in water.
The ultraviolet spectrum of the aforementioned Alkaloid B has two maxima at 225 mu and
EMI4.3
295 nlu, as well as a :: ¯ini. = ,, z: ¯ at 256 mu, while its infra-red spectrum (in a potassium bromide crystal) indicates bands located at 2.95, 344, 5 , 80, 6.85, 7.23 and 13.6 u, Crystals of alkaloid B melt 223-223 C (after capillary correction).
The third alkaloid which will be mentioned below is
EMI4.4
"Alkaloid C" which corresponds closely to the formula C20H2603N2 and contains substantially 71.06% carbon, 7-i'-2 .1 hydrogen, 7.76% nitrogen and 9.3% of groups
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
aethoxylics. It exists in the form of white crystals, soluble in, theblorof (rQe and the carb'ne tetrachloride, while being, P.es jue included in the acetone, the lJethanol, the benzene ... and the eth9-r of petroleum. The ultraviolet sp8ctre of the alkaloid C indicates maxima .â-.f20, 266, 301 and 325 mu, while its infrared spectrum (in a crystal of potassium bromide) indicates. bands â -5, 95, 6, 22 and 13.8.14 u Crystals of alkaloid C split at 283 C (after capillary correction).
It should be noted that the characteristics indicated above with regard to the alkaloids are those that the Applicants have been able to obtain from the purest alkaloids that it has been possible to prepare. It is evident that these characteristics may vary in particular depending on the purity of the alkaloid sample prepared.
It was also found that the other two alkaloids of the Voacangua could be separated from the waters-. mothers of crystallization by the chromatographic method.
For example, it turned out that the aforementioned alkaloids,
EMI5.2
designated C1-hereafter by the expressions "Alkaloid D" and "Alkaloid E" had the following characteristics: Alcaloido D; Formula (ap: ..- roxim: .1tive., Ent: C45H5408N4, melting point about 285 C, ultra-violet spectrum: minimum 256 mu, maxima 225 and 285 mu.
EMI5.3
Alkaloid L: Formula (aplroxi: lativo:.: Ent). 044H5206N4, melting point about 245 C, ultraviolet spectrum:
EMI5.4
Lliniiutu-i 256 mu, maxima 225 and 285 mu.
Their medicinal properties are comparable to those of the three aforementioned alkaloids.
EMI5.5
The final products IJ8Uvey, l. be obtained.; - in the form of solutions, granules, powder, etc. It is
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
It is recommended to use these alkaloids in the form of sulphates or hydrochlorides, or any other suitable salts.
Experiments carried out on rabbits showed that the lethal dose of sulphates of these alkaloids was approximately 340 mg / kg. Of course, it is very interesting to observe that this toxic effect is appreciably lower than that of digitalis (2.5 mg / kg.) At the same time, experiments have shown that the cardiotonic effect of the new products was approximate.
EMI6.2
only in the case of digitalis. This feature makes it possible to administer to the naiads much higher doses of these new products and to obtain, by supposedly.
EMI6.3
quant, results .., - iil12urs and faster.
The present invention also provides for the preparation of new substances possessing cardiotonic power.
EMI6.4
that they are composed of salts of the aforementioned alkaloids, notal-ii1 <nt addition or substitution sols with acids, such as hydracids (for example hydrochloric acid, brs-ishyàriq "ae acid, l hydriodic acid), oxyhoiogenic acids (such as chloric and perchloric acids) as well as other mineral acids, such as sulfuric and phosphoric acids, organic carboxylic acids, such as fornic acid, l acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid and other aliphatic or cyclic monocarboxylic acids,
as well as acids
EMI6.5
saturated or unsaturated aliphatic or cyclic polycarooxyls, such as tartaric, oxalic, lactic, citric, ascorbic and sal.cy acids? i βae, and jjalent organic sulfonic acids, such as hy7-sulonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ca-pbosulfonic acid.
<Desc / Clms Page number 7>
The present invention makes it possible to produce pharmaceutical preparations containing at least one of the alkaloids A, B, C, D, E, and / or at least one salt thereof. loïes, scus in the form of injectable sclutions, oral solutions, granules, powdered suppositories and other suitable forms.
An advantageous pharmaceutical preparation consists of an injectable solution of alkaloid B or a salt of alkaloid B, such as sulfate in distilled water or physiological saline, for example in the proportion of approximately 1mg of salt for 1 cc of solvent.
Another advantageous pharmaceutical preparation consists of a solution, which can be administered orally in the form of drops, of the alkaloid B or a salt of this alkaloid, such as sulphate in distilled water or in physiological saline. , for example in the proportion of 1 to 5 mg of salt per 100 drops of solvent.
Yet another advantageous pharmaceutical preparation consists of granules containing one of the alkaloids A, B and C as well as one of their salts, with an excipient of known type, such as lactose or acacia.
It should be emphasized that all alkaloids, as well as their sols, can be used as intermediates to prepare other useful products.
The invention provides a process for the preparation of the various alkaloids and their soils, from varieties of plant species of the genus Voacanga.
According to the invention, a plant of the Voacangua genus, and in particular the roots or the bark of the trunk in the finely molded or ground state, of this plant is subjected to the action of a solvent chosen from the class comprising
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
on the one hand dos solvents or2;, weakly polar or n (-plair28) mi {ues, immiscible with water, and on the other hand polar crsanic solvents and / or water, the latter solvents optionally being complete with a strong acid c: rC9.ni '..!. ". le,": 1). mineral, the liquor thus obtained being subjected aj; r? #> have been optionally concentrated, at least one Pl "cess of extraction 3. 21-ide of a polar organic soivan * -1 and / or water, possibly adding an acid
EMI8.2
organi, p ,;
or mineral fc rt, in case the plant has been previously treated with a weakly polar or non-polar solvent and with a weakly polar or non-polar organic solvent,:, in case the plant has been previously treated with a solvent polar organic or with water, optionally with the addition of a strong organic or inorganic acid, and @nfinally, an alkaloid is separated from the extracts optionally after having concentrated the latter.
Similar to weakly @laire or non- solvent
EMI8.3
polar, light c: iscibl or non-rtiscible to water which can -ltrc used in accordance with the invention, there may be mentioned 1. 3; theI ': 3, tel :.' liU0 1 :: 8 <µthi,; di-ethyl and isapropyl rs; hydrocarbons, such as benzene and toluene; the @@
EMI8.4
halohydrocarbons, such as dichlcroethane, chloroform, ethylene chloride and dichloroethylene or esters, such as methyl ethyl acetate.
Instead of using just one of these solvents, it is of course possible to use several mixed together.
Polar solvents which can be used in accordance with
EMI8.5
the invention can 3t; re chosen pari.2i alcohols, such as methanol, ethanol and isopropanol.
<Desc / Clms Page number 9>
It has been indicated above that it is advantageous to add at least one strong acid, organic or mineral to the polar solvents used in water used for the porcolation of plants of the genus Voacanga cu for the extraction of percolation liquors. . Among these acids, mention may be made of hydrochloric, sulfuric, phosphoric, formic acetic, propionic, lactic, tartaric and citric acids. Instead of an acid, an acid salt of a polybasic acid, such as sodium monohosphate or sodium monosulphate, can be used.
The concentration of organic or inorganic acid in the polar solvent or in water is normally set between 2% and 5% by volume.
Still according to the invention, it is advantageous to treat a plant of the genus Voacanga, in particular the roots or the bark of the trunk, of the plant, in the finely ground state, using an aqueous or alcoholic solution of a reagent. alkaline, before subjecting the plant to the action of an organic solvent.
Thanks to this preliminary treatment, the yield of alkaloid, particularly of types A, B and C is improved.
The alkaline reagents which can in particular be used in an aqueous or alcoholic solution for the preliminary treatment of the roots or bark of plants of the genus Voacangua are, for example, ammonia, lime, soda ash, sodium bicarbonate and welded.
A particular procedure making it possible to obtain an extract containing the aforementioned alkaloids consists in treating a plant of the genus Voacanga, possibly after a preliminary treatment with a solution.
<Desc / Clms Page number 10>
alkolic or an aqueous solution of an alkaline reagent, using an alkaline or aqueous solution of an acid of a strong organic or mineral, or / acid salt of a polybasic acid.
The acidic solution thus obtained is then either concentrated under normal or reduced pressure to a reduced volume, or extracted with the aid of a weakly polar or ncn-polar solvent, moderately miscible or immiscible with water. and alcohol,
The yield provided by this latter extraction can be increased by making the aqueous or alcoholic medium alkaline with the aid of alkaline reagents such as ammonia, lime, soda ash, baking soda or soda.
The extract thus obtained in the weakly polar or non-polar solvent is then washed with water until it becomes neutral, then it is evaporated to dryness under reduced pressure.
We thus obtain an initial product which already possesses a high cardiotonic power.
A second operating mode making it possible to obtain the cardiotonic principles of varieties belonging to the genus voacange consists in extracting the finely ground plant, optionally after a preliminary treatment with the aid of an aqueous or alcoholic suspension or solution of bases such as lime, ammonia. , sodium hydroxide and sodium carbonate, using a weakly polar or non-polar solvent, weakly immiscible with water, for example volatile aliphatic or cyclic hydrocarbons (such as benzene toluene, petroleum gasoline), halogenated hydrocarbons (dichloroethane, chloroform, methylene chloride,
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
trichlcroethylen8) ethers (ethyl and i8o}? rclJyliquo)
esters (ethyl and ethyl acetates and propionates), as well as mixtures of these solvents.
The sclution, concentrated or not, is then extracted using an aqueous, alcoholic or aqueo-alcoholic solution of an organic or mineral acid, then this solution is treated.
EMI11.2
by the s; ± ri- d 'cp4r. # ticns described about the first,. iodine operation.
The concentrated extracts thus obtained have a strong cardiotonic power, but their toxicity remains however
EMI11.3
relatively high (around 3.8 mg / lcg); it is possible to isolate from it with @@ ins three determined and crystallized alkaloids, exhibiting a cardiotonic power as high as that
EMI11.4
digitalis but with :: ulm¯cnt very low toxicity (340 to 350 mg / lcg)
According to another characteristic of the invention, the different alkaloids are separated from the concentrated extracts.
EMI11.5
mentioned above, using adsorption agents such as these ion exchangers, except to operate by chromatography.
These ion exchangers can be constituted, inter alia, by those of the amino-phenol, alldno-sul.foniquc acid, .zc1 lc carboxylic and quaternary sol of alauaonium type.
When the separation of the alkaloids A, B and C is carried out by chromatography, the concentrated extracts, dissolved in an organic solvent such as benzene, cyclohexane,
EMI11.6
Toluene; carbon tetrachloride, 10richloroÓthy1ene, chloroform, dichlorcethanc, ethyl ether or ethyl acetate, are attached to an adsorption 3.] nt chro: na-Gographic, ue such as alumina, la silica, silicates, starch, talc, scude carbonate, calcium carbonate, phosphate
EMI11.7
of the oxide of; .. aS'11ésimJ. or activated carbon, then we
<Desc / Clms Page number 12>
proceeds to their elution using an eluting agent such as benzene or;
= 4, mix benzene and acetone, mixtures of benzene and ethyl acetate, mixtures of benzene and diisopropyl ether, or mixtures of benzene and methanol.
The chronological fractionation makes it possible to separate the aforementioned alkaloids, which can be crystallized from an alcohol such as methanol or ethanol. These alkaloids can be obtained in the substantially pure state by re-crystallization from a solvent such as methanol or ethanol, optionally in a mixture with benzene, acetone or chloroform.
According to another characteristic of the invention, sols of the aforementioned alkoloids, in particular of the alkaloids A, B and C, can be prepared by the action of an acid on the alkaloids, optionally in the presence of a diluting agent such as @ue water, benzene, methanol or ethanol, either s @ ul or as a mixture.
These soils can also be cbtenus by double decomposition, for example by stirring a solution of a double salt of one of these alkaloids with an acid which determines the precipitation of a salt of the alkaloid less soluble than the initial one,
Thus, one can stir an aqueous solution of the sulfate of an alkaloid cos A, B, or C in hydrochloric acid which determines the precipitation of the hydrochloride, less soluble than the sulfate.
The pharmacological action of the isolated alkaloids is in all respects comparable to that of digitalis.
In comparable doses, the alkaloids A, B and C determine the same amplitude of contraction of the isolated auricle of the rabbit and the duration of these contractions is appreciably
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
of the order of magnitude. ; Cc.¯: o la digi v "',, J..l.11.C :, 19s alkaloids
EMI13.2
isolated 8.mut of hypertensive agents with moderate potency, operating by angvstia of peripheral vessels. CotJQ in digitalis there is a synergistic action with calcium ions and, at low doses, no action on corcnar flow.
In addition to their low toxicity, much lower than
EMI13.3
As a glue to known cardiotics, the isolated alkaloids over digitalis have the advantage of being only weakly fixed by the cardiac fiber and of causing only a small accumulation effect. in doses 300 to 400 times higher, no emetic effect occurs in pigeons.
In that the salts of the alkaloids A, B and C such as sulfate and hydrochloride, they offer on
EMI13.4
digitalis and other cardiotonic hebosides have the advantage of being so: <lubloF3 in water and of allowing the preparation of injectable or adninistrable aqueous solutions by the oral route, while digitalis jt other cardiotr-niquos of i will be dis .--, us c.in solvents such as glycerin or alcohol which are irritants.
The characteristics of the process according to the invention
EMI13.5
Reassortir more clearly and couplèt3mont the description of the examples below which should not however -, .s too taken in a liuitative and restrictive sense.
Example 1 1,000 grams of finely ground roots of
EMI13.6
VCD.canga. Obtusa are percolated with 5,000 cc of a 2% solution of sulfuric acid.
The solution is neutralized to pH = 8.5 using caustic soda, then extracted once: first time with:
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
1,000 cc, then Ircis fcis with 500 cc of benzene. The solutions are cc: .¯bi r¯G. c: t washed in water until they become neutral, then 1 s dry: '- the aies iJ sulfa-ce io, - :: nc! ..:> pure. A: pr2s' -zvcir evaporated the bensëne under vacuum, cn cotions a ruasse
EMI14.2
powdery light brown.
EMI14.3
CGt cd 1: ¯3.38 ::: 2S'G say: -: Gutc êq.èlS 500 cc dC, bGl1zènc pur c: t souuis>: la chroù; J, toS: i.1cJ.: Phi;:; on 1.500 g dl cJ.ludÍnG neutral.
After absorption, in prccëdù its elution with benzene. cur get ensui.3, cr.l¯-: c ,, roduct do t0tG, 1.m ,,: light colored substance which s: ... crL:, tallisc directly from niethanol and can CLre IJuri .ïéc .:., ar rt ,, criftallisation from methancl. This substance constitutes the aforementioned alkaloid A and splits itself approximately 130 C. l '31ntiC'11, Lcr'squ' (11:;. '(> 1J, rsui t / - the help: (1 ::: b (; l1zèl1e containing first 2, then 5% of isoprcpylillu0 ether, cn separ.e in an analogous manner a quantity tr: iuportanbe of a white substance which crystallizes directly from nethanol.
Two ro-crystallizers from acetone and iiethanl-kick off give a product which LonG at about 220 n0 and
EMI14.4
constitutes the alkaloid B indicated above.
EMI14.5
If the 0hrO "¯latogr, 1rhic is continued using benzene containing first 10) E, then 20% isoropyl ether, the third C, 1" 1 alkaloid is separated off in a similar manner! Stre crystallized l ":: rt: '-a mixture of firm chloro and acetone 0" .; -It splits at around 280 C.
The renClC; ¯: 8.nt \. s alkaloids thus obtained and their
EMI14.6
respective proportions feel very variable and depend on
EMI14.7
the origin of the age, of the season at which the plants
EMI14.8
been collected, etc .....
<Desc / Clms Page number 15>
Example 2.
1000 g of Voacanga Africana trunk bark are percolated using 6000 cc of a 5% solution of propionic acid in ethanol.
The extract is evaporated at 60-70 C under vacuum until it is reduced to a volume of 750 cc. 750 cc of water are added and the pH is brought to 8.5 by the addition of ammonia. Extraction is then carried out once with 500 cc and three times with 200 cc of chloro / form. The chloro / form solutions are combined and washed with water until neutral. They are then dried using dry soda ash and vacuum distilled to dryness. The alkaloids are then separated by chromatography according to the process described in Example 1.
Example 3.
1,000g of ground Voacangua Africana roots are percolated with 1,000g of methanol. After evaporation of the methanol, a brown powder is obtained which is first washed with water in order to remove the soluble substances therefrom.
The residue is then dissolved in 500 cc of a 10% aqueous solution of acetic acid, then the solution is filtered.
The filtrate is made alkaline, extracted with benzene or chloroform, then dried, and the alkaloids are separated according to the procedures described in Examples 1 and 2.
Example 4.
1000 gr of ground bark of Voacanga Obtusa trunk are impregnated with 1000 cc of 2% ammonia, then this bundle is left to stand for 12 hours. The trap is then subjected to percolation with 6,000 cc of methanol
<Desc / Clms Page number 16>
containing 5% acetic acid. The development of the further processing is identical to that described in Example 2.
EMI16.1
EXG! ... 1Dl e 5.
1.000 gr of ground bark of the trunk of Voacanga Obtusa are 1, Jprlgnés with 1.0C0 cc of ammonia at 2 ° for 12 hours, then subjected to the extraction in an apparatus.
EMI16.2
Sohxlet with 5.COO cc of ethyl ether. After drying the ether solution over anhydrous sodium sulfate, and after filtering the solution, the evaporation is pushed until the volume of the trap is reduced to 1,000 cc, this solution then being subjected to extraction four times in succession using 375 cc parts of water containing 5% tartaric acid. The pH of the extract is brought
EMI16.3
to 8.5 using soda ash.
The extraction is then carried out using four parts of 300 ce r @
EMI16.4
eachc dc chlo, 4: orl.lG, then proceed to washing with water, drying over carbonate of ['(> 1 ;. of, anhydrous, and, finally, ori performs evapcraticn under vacuum. Vacuum dry total alkaloids / protoxide
EMI16.5
phosphorus are then separated by chromatography according to the method described in Example 1. Example 6.
EMI16.6
1.000 go ll 0corc8 are impregnated with Voacanga trunk.
Africana powdered with 1,000 cc of a 1-to-1 solution of soda ash for 12 hours. The powder is then dried to constant weight, under vacuum at 5000
EMI16.7
hu: .1idi:! 5th with 1,000 cc of methanol and sou. ro pcrcolation lise with 5.0CO cc of c¯lcy'or r; a.
The liquid extract is evaporated to dryness while empty, the powder thus obtained being first washed with water, then extracted three times with 700 cc of a 5% acetic acid solution. After
<Desc / Clms Page number 17>
filtration of the residue, the acid solutions are combined and made alkaline using sodium hydroxide, in order to raise the pH to 8.5 after which they are extracted with benzene and the process is completed according to the iodine procedure indicated in example 1.
Example 7.
1.000 g of ground roots of Voacange Africana are impregnated, in a percolator, with 4.000 cc of ethanol containing 5% acetic acid, leaving the products in contact for 24 hours. Then the acetic alcohol is allowed to drain at the rate of 3,000 cc per hour. As soon as the percolation has been completed, the plant is returned to contact with 4,000 cc of alcohol containing 5% acetic acid, after which the percolation is repeated on the same bases. The plant is crushed to get rid of the alcohol, and all the liquids are thus combined; they are then evaporated in vacuo and the process is continued as described in Example 2.
Example 8.
The process is carried out in the same way as in Example 7, except that instead of leaving the plant in contact with the solvent for 24 hours in the cold, it is stirred vigorously for 5 hours. temperature of 50 C in ethanol containing 5% acetic acid, after which the process continues retort in Example 7.
Example 9.
1 g of alkaloid B obtained according to one or other of the preceding examples is dissolved in 5 cc of acetone: To this solution is added 5 cc of sulfuric acid. The alkaloid sulphate B precipitates out and is filtered out.
Then it is washed with water, after rescrystallization from
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
of water, cn obtains crown crystals: .L't3. are fairly 1 u b 1 in water. These crystals are composed without splitting at a "-" "1" 'e' - ".: 1+" P-- 'r 3 ± ûGé.
Example 1 <1 '.
We dissolve Jan ", -? 0 ce :::. ' 2: '. Lr; l1c,':. '=' 1 g -'.- 'sulfate of alkaloid B 1' rL ¯ c; c; '...' ::: r: -: L5 .. . "; l1t: the -cdc 'describes years 1' éxéi, 1.1 9. On J.jc'.lt; 10 this i.:., Ci.:,:; cl '.. lo:; -,' L:, r, :: lrL1 '). 0 10r, 1l2.1; 1L hydrochloride: '; l'ô: .le ::: lolci2: g fcr-.3 un p2.- i --1 it On 1, pr (1v2 by filtering, we lv 1 '± 5.Il at'. fina100nt on 1> .- "-. it r.::.:cristJ.l1isJr Jo from 0.2 water.
EMI18.2
Example 11.
EMI18.3
A solution inj 0 (: 1; 3.01,:; 23; ';. R6}) :, l "::;. :: n dissolving 1 Big do sulphate of alkaloid B dens 1 ce G 1' :: ' ], 11 distilled or physiological scrua. The rinei solution obtained is placed in c1JO, ¯¯z¯cul.s.
As a further development of the invention, certain particular salts of the alkaloids referred to have,.: J, '", -'-- that they, ..." .f' ¯'1,.; .. - t: some properties 1; rès ÍLI) (rT, nt3. 11 ... cet 4 :: 'rc1; salts c: 1üphc :: mlL' <niques .'t C? i7.u'1QC: .rûC: ll. = Lk :, àcj, = r # nt ::; tr ..: ... ', 1 t? more especially. In' cutr0, it ..st possible to use any desired combination or all desired mixture of these salts or salts of a mixture of the aforementioned alkaloids Some relative elements will now be described.
I - Frô; ii = -it¯1ç-n ac c -.i..ß hosulî cr t. '-2The proceeds -lui on 2int) nnt of writing can be used for any of the aforementioned alkaloids had on a wire ::: m. ::; ..: do these.
Example a) Solutions are preferred; on the one hand, acid: canphosulphonic in ,, etl13, nol or Jt? ianol and, on the other hand, alkaloids A ot B in ether
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
, 6-i-} 1, -Y> 1: s <g- = '- iJjli 41 = e, ethyl acetate or any other suitable solvent. Lo, concentratidi of the solution C¯'l'J1GS111î0nGîC can reach about 10 °; 1, while lU;,; the concentration do 1 'r., a.i'î.r 2C'lutioE is rather different. The soft solutions are -c,:. ÉL: 'n3é03s between them in any desired proportion, in the water bath, in order to achieve fina..l :: r: ,, ..': 1t has an effective solution ot total .
As soon as CG '.:; T8 phase; s-lu- turbines, a solvent, by ï: xu?.': UlC dt3 ether, is added to this solution ot this addition has the effect of ameliorating a precipitation or crystallization This last phase is continued in a freezing chamber. The crystals obtained (-the way are re--
EMI19.2
crit: zlli s, cs by the action of eth3.nol, of i; 1Eth2.nol or of distilled water until a pure product is obtained.
Example b) This example differs from the previous one in that a salt of alkaloids A and B or a weak acid such as, for example, a formate or acetate, is used. In that case,
EMI19.3
the call1phosul ': l? -cLto zist obtained by the double reaction between canphosulfcnic acid and the alkaloid salt.
Then, the derivation of the operation is identical to that described in the example '1) above.
E: c¯: 1, e-) In this case, a camphosulfonic salt is used instead of cauphosulloni acid: j, u2. L ", process sequence is then identical to that of example b) xy: ¯1j¯10 Cl We use an alkaloid sol which has on a salt of the acid c :: l; :: r, l ': cs'.1lònÍ'luc.
II. - Preparation of C3.1 ,,: phoc # bonat;:; s.
Example a) Solutions are prepared containing on the one hand sodium or barium, or any other alkaline camphocarbonate and, on the other hand, the desired alkaloids, for example
EMI19.4
sr.us forue of salts of a strong acid co,.;], for example do
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
rulsoni7u chloric acid. These two solutions sent; #: élan; - ± 2s 2IJ - :: I1 ..., s from the eli;:; il1.3.ticl1s of the mineral precipitate
EMI20.2
r a
EMI20.3
cens! i -, u6 'c, Jr c; x, ;;:; ïlc:') 3.1 '12 G;, llf2.t. :: (.. :: 02. "ro.;.;. Lki sf sclv. F2t 'cel .pue acetone had ether GS1 :;': '. Added: L :: 1.3S'2. The "elance.:; RJt then:) lr, C ,: G.:1D .S 'mo C'! : ¯-¯72 ':. ¯1 '.
Ot'i2tl '? T Cn jUS "lU 1 do la iCr -.tlGn of cries: Ju; .i 3ui are s :::: 11 2S 2t' i ': C1.'iStallized Q'¯DS 1 solvent. X .ï! rl f) Instead of using (: '2S:, lc :: Úoïc10s under Ln r "' du. salts co 'c dc-ns the excuplù e), we use
EMI20.4
corresponding pure basic alkaloids.
EMI20.5
'.rIi? ylc g) An uél9.nè; ": a 6th-r solution of the desired alkaloid with a solution of camphor combined with sodium is prepared, this mixture being subjected to the action c '1 -ci d .; carboniquo; so.;:.,: m :. C:.: l, rocéù6 nsc.:;,.: = ..: itc> luziGurs l' \ '; cJ.1iDt' llli :: ntions in order to eliminate the bcrnéal scdiqu8 which LOri.l .:: 11 d3f.10 times.
= ¯W '! ¯1't: .¯¯¯' '1). Pure canphccarbonic acid was used 1''l: ii'l.Tlt on pure basic alkaloids.
-: 3xoi; lple i). This case differs from example h) in that when a suitable alkaloid salt is used, you can use the latter pure.
In all 1 <r cases described Ji-àes #> #: 1 on '= 2¯? T use an L:,' 1; 7, T1; C in all desired proportions of alkaloids
EMI20.6
specified, either in the pure state or in the state of salts.
EMI20.7
The invention, although 011t.:ndu, n'-1-L, in no way limited '- ". Ô., Receded and proportions described above, because of n (":. Bl "l..t3' ,; S :: 1. (DiIic'.1ti C'ns can their ôtTl brought without however being within the scope of the invention.
It should be emphasized that the invention provides c'¯ale: .r¯t the manufacture of a product resulting from a combination of the aforementioned alkaloid ctirens cu da their
<Desc / Clms Page number 21>
salts, and especially alkaloid B, with a vasodilator
EMI21.1
coronary. This vasodilator can be constituted by a substance known under the name of Heptaminol or by any other proprietary substance. Thus, the action of the alkaloid can be increased up to 400 and 500%.
Particularly useful uretic and anti-rheumatic properties can be obtained by the use of salts of these alkaloids, obtained with salicylic acid. These products can be used in the form of a solution and with the help of an atomizer of the type known in the trade.
EMI21.2
under the name "Aerosol".
The various pharmaceutical preparations can also be obtained in the form of a depot solution using microcrystals or suspension as auxiliaries.
Another object of the invention is to produce total alkaloids of the aforementioned type free from all toxic agents. In this aspect, the invention relates to an / improved process suitable for removing these agents, which consists in using a well-known chromatographic process, but in which the support consists of alumina-.
This process also consists in fixing the alkaloids dissolved, for example in benzene, on the chromatographic column and then carrying out the elution with benzene.
The first parts or fractions already contain most of the toxic agents. Elution is continued with the mixture containing, for example, benzene-acetone), acetone, or acetone-methanol. The last toxic agents are collected in the tail fractions. The salts of these total alkaloids have a strong cardiotonic power. Their toxicity is approximately 100 mg / kg.
<Desc / Clms Page number 22>
Any desired salt can be prepared from
EMI22.1
these alkaloids, t01quc sulphates, c3 ..-? phosul: is, natcsp cattipho- carbonates, salicylatos, etc. Another object of the invention consists in providing nucleons capable of protecting the aforementioned alkaloids, or their derivatives against l 'oxidation.
Under this. As an aspect, it is possible to use, for example, an addition in aqueous solution of reducing agents such as sulfo
EMI22.2
sodium formaldehyde alate or soda hydrosulite, etc.
Preferably, the dilution of these agents will be of the order of 1/1000.
It is obvious that, whatever the scit the 1, ioda of use of these alkaloids, that is to say in the pure state, non-toxic, in the form of a base or as a salt, or in combination
EMI22.3
with other substances, for example a vasodilator, etc ... it is always possible to give the final pharmaceutical product any desired form, liquid or ampoules, with or without delay effect, liquid in drops, solid in suppositories, lozenges, granules, etc ...