BE546837A - - Google Patents

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BE546837A
BE546837A BE546837DA BE546837A BE 546837 A BE546837 A BE 546837A BE 546837D A BE546837D A BE 546837DA BE 546837 A BE546837 A BE 546837A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/04Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from milk

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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 

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 EMI2.1 
 



  '< La présente invention est relative à la production, dans 
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 les glandes mammaires des ondulés, d'un anticorps ou principe 
 EMI2.3 
 protecteur très spécificJ.u6 contre une large gamme d'antigènes. 



  L'invention est relative égalenent à l'isolement et à la séparation d'un. nrincipe actif à partir du lait, et à l'utilisation du ri-inci- 
 EMI2.4 
 pe protecteur dans la prévention et le traitement des maladies de 
 EMI2.5 
 1 'h0111!'le et des animaux et dans la préparation et la purification 
 EMI2.6 
 de substances biologiques, protéines, antigènes, etc. 
 EMI2.7 
 



  L'importance du cnlostruln des vaches COt!J,rrJ8 source el 1 anticorps pour les veaux nouveau-nés est reconnue depuis de nombreuses années et a été très étudiée. Le travail menant a la présente invention a été orienté' vero/-L'Rnp1icAtion de ces rh0l1.0m.ènes de base 

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 EMI3.1 
 connus, a un plus 1:;e 1. l't1"'-iJl'r., ti()r f;uc= l'f' '1'( ,! .. #;vlble dans ce qui )o\n'l[lit être ! p C.1, 1(H ;,;3c;>1;1 ;:1 < : rtat:: .a¯:.. 7 <>!'ii (.l'U1e 1)'C'[.lière recherche, on n découvert cuf Je !!('Il (le... ,r'or1!1c'V;r)fi des anticorps dans le des bovidés se trouve dvr18 les (;01J 111 <::8 protoplasmiques interstitielles. On n trouvé (IIlC eos cellules vw rient en nombre avec la nroù\1ction d'anticorps.

   On fi découvert alors que l'animal pourrait être forcu de -ro7uire dcn rl!lticor}}s choisis par infusion, dons le pis, d'espèces particulières de ;;;1cro-organismes, L:orts ou en vie, et par une apnlicf'tion sirJi18ire d'antigènes de protéine et dlcnti,enes de tissu, nori.:oux ou pathologiques.

   On a découvert que la qlllmti té de corns 5¯rruns 8:'Jécifir#s revenant dans le lait des animaux ainsi traités était   rehaussée   par des applications de renfort des antigènes, localement et systéma- 
 EMI3.2 
 tiQ.L1ement. rne application pratique de la matière imsume dans la prévention et le traitement des maladies des hOffi:1tes et des animaux était rendue possible par la découverte des inventeurs que, soit l'ingestion du lait contenant cette matière, soit une rerfusion    dans l'intestion permettaient l'absorption des corps immuns dans des   la circulation ou le cours du sang/animaux plus vieux, de même que chez les animaux nouveau-nés et les animaux   d'une   espèce différente 
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 de celle des donneiirs.

   Des ap.l.'-4-cations parentérales de l'anticorps ou du principe protecteur ont été réalisées sur des animaux de la même espèce que celle du donneur et sur des animaux d'espèce différente. 



   La fraction du lait portant la matière immune peut être   sé-   
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 parée par centrifupation à des conditions de pll et de température déterminées, Le lait fortifié par anticorps provenant d'ondulés 
 EMI3.5 
 stirmlés suivant la présente invention peut étre préservé xtar pas-   teurisation   ou par dessiccation. 



   'n but principal de la présente invention   est   de   -or--voir   
 EMI3.6 
 un procédé permettant d'amener dons les -inondes f'1or11'l[d rCD des on-   cles,   un anticorps ou   un   principe   Drotccteur   trèsspécifique contre une large   gamme   d'antigènes. 

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   Un autre but pribcipal   (le   la prése ate invention est de pro- curer un procédé d'application de corps immune provehant des glandes mammaires des   on?;,   lés, en médccine et en élevage,
Un autre but de la   -or'sente   invention est   (la   procurer, comme composé   nouveau,   un lait de titre élevé, riche en principe protecteur spécifique contre l'un quelconque d'une large série d'antigènes, ou de combinaisous d'antigènes. 



   Un autre but encore de   la     présente   invention est de procu- rer un procédé d'isolement et de   séparation   d'anticorps ou de prin- cipes protecteurs, hors du lait provenant de glandes mammaires sti-   mulées d'ongulés.   



   D'autres buts de l'invention apparaîtront de la descrip- tion suivante. 



   Pour atteindre les buts précédents et d'autres apparentés, la présente invention comprend les caractéristiques décrites plus en détails ci-après et reprises aux revendications, la description suivante donnant certaines fornes .d'application non limitatives de l'invention, les principes de celle-ci pouvant être appliqués de bien d'autres manières. 



     Production   du principe protecteur
Un anticorps très spécifique dans le lait des ongulés (spécialement vaches, chèvres, moutons, etc,) est produit contre n'importe quel antigène en introduisant un .tel antigène dans le pis de l'animal. Un anticorps spécifique dans le lait est produit par l'introduction de l'antigène dans les canaux des trayons de l'animal à un moment quelconque. Cependant, la réaction d'anticorps la plus élevée se produit après l'introduction de l'antigène durant la période sèche de l'animal et spécialement après une série d'introductions, connues sous le nom de renforts, espacées sur une certains période de temps. 



   Bien que les quantités d'antigène introduit, la fréquence (intervalle de temps) et le nombre de doses de renfort puissent varier largemet, la réaction la plus élevée d'anticorps résulte de l'injection   d'une   série de doses de quantités croissantes ans 

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 le pisi,un dans sa période sèche, sur une dur.'c <<c: P1IJn]'('Jc semaines. 



  Le volume et la concentration des doses .t'a;nti,Frc ne sont pas critiques mais sont choisis pour Ifl coMmodité. On sa trouvé que ltlàtgmentnition ou la diminution du volume d  1'.injection d'an-   @   
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 tigène ne produit pas une augmentation ou une diminution du titre du principe protecteur du lait résultant. I¯ü .btence antigène -oeut être injectée à n'importe quel moment mets dans le cas (j'une vache ne donnant pas de lait, il est souvent préférable pour la C OflffiO dit , que l'ahtigène sont introduit vers la fin de la période de ges- 
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 tation.

   C'est ainsi, par exemple, que les jtgeotions initiales peu- vent être données de deux à huit semaines environ avant la parturition.-
Des injections de renfort, lorsqu'on en donne, peuvent également être espacées à la convenance de l'opérateur, sauf que 
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 les injections devraient être faites suffisamment fréquemrient pour qu'une réaction antiphylactique ne se produise pas. Pour la plupart des espèces, ce temps est inférieur à environ 10 à 14 jours. Pour éviter une irritation et une congestion locales, on préfère habituellement que les injections de renfort ne soient pas données plus 
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 fréquemment que chaque jour. L?"' substances antigènes sont r.ises en suspenstion dans un milieu liquide, pour l'injection, tel que, par exemple, une solution saline physiologique stérile.

   L'injection est réalisée dans le système de canaux du pis par le méat des trayons et dans le réservoir glandulaire. Le pis peut, si on le désire, être massé en vue d'obtenir une meilleure pénétration de l'antigène dans le système de canaux du pis. 



   Lorsque des injections d'antigène eont faites à la vache 
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 sèche, le principe protecteur est présent dans le lait dès 1 ' a ppa-' rition de celui-ci. Des injections de renfort sont   [-!lors   données par voies intraveineuse ,   intramusculaire   ou Fous-cutanée pour maintenir la production du principe protecteur a un degré   (il,   té. 



   Pour les vaches donnant du lait, l'injection initiale et 
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 les injections de renfort peuvent être faites director:J'èl1t dons le 

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 pis. Le principe protecteur apparaît   dune le   lait environ,   deux   jours à deux   serines   sprès l'injection   initiale,   on veriant qualque peu suivent l'antigène particulier utilisa, Par exemple, on notait le streptococcus agalactica duns le lait le   dixième  jour après l'inoculation d'une vache donnent du lait. lesw substances antigènes qui sont utilisées dans la. pise en oeuvre de la présente invention pour la production d'un principe protecteur sont les bactéries, virus, protéines, moisissures et fongi mycotiques, tissus, pollens, et substances similaires qui sont 'antigènes.

   Des exemples d'antigènes sont pour les bactéries : Salmonella pullorum,. Salmonella typhi, Salmonella   paratyphi,   Staphylococcus aureus, staphylococcus albus, staphylococcus pyogenes, pneumocoques, streptocoques, etc ; pour les virus: Influenza Type A, varicelle, variole, herpes simplex, etc; pour les protéines : albumine de l'oeuf, tissu de souris, tissu embryonnaire de l'oeuf, etc; pour les tissus : sang et sperme. Il doit être entendu que ces matières sont simplement des exemples du nombre et de variétés presque infinis des substances antigènes contre lesquelles des anticorps ou principes protecteurs spécifiques peuvent être produits dans le pis des ongulés.

   Les expressions "substance antigène" et ''matière antigène" sont utilisées pour désigner des matières qui sont antigènes en elles-mêmes et également des matières non antigènes niais qui agissent comme 'antigènes en présence d'adjuvants. Les organisraes de maladies antigènes sont notamment compris dans ces   expres-     sions.   



     EXEMPLE   1
Le sujet expérimental était une vache de jersey, 5 semaines avant parturition. L'antigène   était du   Salmonella pullorum mort. 



  La dose initiale   d'antigène   était injectée dans le canal du trayon: 1 ml d'antigène par quartier, contenant environ 5 billions d'organismes. La première dose de renfort était   -Injectée   une semaine plus tard, à savoir 1 ml d'antigène par quartier, contenant environ 10 billions d'organismes. Des injections suivantes de renfort de 1 ml par qartier, contenant des concentrations progressivement plus 

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 fraudes de In Matière nEi;;:ne, respectives enb environ ',0, ::c. el. 



  40 billions dforr::\ni'tH1'CD l'arts, z La5f,t1-G f':itc j iJG' 1I1:.',rv: lIE,::': d'une seniaine. Le lait --r)r(o r.rturit9csn ..<.;.Ji>LJn..51: 1;.,,t;:-r.rze à plus de 100.000 dilutions. 



  L'anticorps ou principe protecteur d!,!!a Je, corT;,,, ciii.:ini x5' ra1;Jidenent après parturition,. depuis une i,1;jlutination 1; clus de 100;OOÔ dilutions immédiatement après la parturition jusqu'à une agglutination à 1000 dilutions seulement en quatre   saines.   Le niveau du principe protecteur peut être élevé et maintenu, par l'administration systématique   d'antigène.   Après parturition, des doses de renfort de l'antigène peuvent être administrées par injection parentérale de la matière antigène, injection intraveineuse, intramusculaire ou similaire. Des injections de renfort postérieures à la parturition ne peuvent pas être faites dans les canaux des trayons mais doivent l'être de façon parentérale pour éviter une réaction allergique. 
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  EIFYJIfiLE II 
Le processus de   l'exemple 1   était répété sur une autre vache, la seule différence étant que les doses   d'antigène   injecté, à la fois dans l'injection initiale et dans les injections de renfort, étaient d'une concentration qui n'atteignait qu'un dixième de celle utilisée à l'exemple T. Ie lait résultant était de teneur élevée en principe protecteur, aucune différence n'étant apparente par rapport au lait du premier exemple. 
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  IJr'- ; l'1,E III Un principe protecteur était produit dans une vache donnant 
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 du lait, par injection de streptococcus agalaotica. L'injection initiale était réalisée dans un quartier et consistait en une dose de 5 ml, contenant environ un billion d'organismes. Cette vache montrait une réaction négative avant l'administration initiale de l'antigène. Le principe protecteur apparaissait dans le lait au 
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 dixième jour. A le fin d'une période de quinze j.>,>rs, le lait avait un titre élevé qui était révélé par une réaction .le précipitation. 



  Une réinjection de 1rnti:;Ene dans le plême quartier au seizième 

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 jour produisait une forte rcacbion :l'] e1',',1(1\)('. 



  2.:;:l\}}',.. IX 1,n6 injection de 3 rt1 cotiien:Wt environ (JG'(r '}l.i..1':.cn d'orf,5anismes était faite (1:.1118 un quartier. titre du lr,it du jour d'injection due 1/;jQ, Seize jours plu. tard,le titre était de 1/5/.120 
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 @i iol"1 ]T De 1':scherichia coli était injecté duns une vche donnât du lait en une injection initiale 1.fitra-ni;mwnni.e , <ions un cmrt¯er9 de 5 ird contenant environ :±0Q millions de b.ot6rics. Le lait, <zuéatorze jours plus tard, montrait une aeglutin1.tion to't.cle en une dilution 1/30. 
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  EyB'PiE vi Un stapk.ylocoeeus 1 <.ii'etls était injecté ûuns le 11Í3 à' une vache en lactation. La vaci n'était pas traite pendant un jour et ensuite la traite était reprise à des intervalles réguliers. Le lait, dix jours après injection, montrait une agglutination totale à une dilution 1/10. 
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  ''i:Pr VII 
Pour montrer la production de principe protecteur contre une combinaison spécifique de   substances   antigènes, un mélange en nombres à peu près égaux de pneumocoques- type 1, de   .pneumocoques   
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 type 2, de Salmonella typhi, de Salmonella paàtynhi et de Sthphy- lococcus albus était injecté dans le pis d'une vache, deux semaines avant parturition. Un mélange similaire lui était donné comme ren- 
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 fort une semaine plus tard.

   Le lait après parturition C'.of.1.tr1it une forte réaction pour l'anticorps contre toutes les   espèces   injectées.
EXEMPEL VIII 
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 Une dose de SO mgr d'un virus couritut de varicelle dans m1. d'sou était injectée dans un quartier d'une v,,iulie. 1"[\ croissance du virus dans l'euu niait tnonbrce 7:r 'une rieacti.on c in'-l j jc7xrs plus tard. g{:';1 TI:l!: REG Tour illustrer encore;   (l'un   virus, 1   ml   de 

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 Herpès 1.1.1)1C:X (:Cil.tl',Cl C i::7 C. JII)tCi.s <1: n : un 1'" l'i.Î-cr <" iJ"1'; ".<;"4<et avait pour ru:'ulL-L 1 .1'lJdnüLÍcHl d'un 1)1'fi,,;j, -s:rc,z:c-:r¯ur. :.-:.i,j- virus. 



    @   
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 Deux nl de bl<10C d'ocuF strient n.iecac:;s rns tin quartier + d'une vrche en l:l-ct:ltion. Il n'y ;iv;<1.t 1JnD do r'r?cton u "or;nt de l'administration, ct le -tect d< nr.'.ai.yi'taijiox3 >lLr-s ric.""'tif. 



  Douze jours plus tard, le lait uontr.-it une. forte r4.f?ction 'le précipitation. Le lendensain, une injection d'une quantité .^-.r,ppl'¯en- taire   de 2     ml   de blanc d'oeuf dons le môme quartier amenait une violente réaction allergique. 



   EXEM  '1?LE   XI 
La production   d'un   principe protecteur dans des chèvres était réalisée en donnant journellement des infusions de 1 ml d'une suspension de Salmonella pullorum par les canaux de trayon d'une chèvre gravide. Les infusions journalières étaient faites sur une période de plus de quatre mois avant parturition. 



   L'anticorps ou principe protecteur peut être conservé dans du lait pasteurisé, du lait condensé, du lait desséché et dans la globuline gamma isolée du lait. Les   températures   de pasteurisa- tion   avivent   être soigneusement contrôlées. Ene pasteurisation normale   (c'est-à-dire,   à 1 F pendant 30 minutes) n'a pas d'ef- fet désavantageux sur le principe protecteur. Il faut prendre soin      d'empêcher la température de   relever   pendant une période de temps appréciable. Par exemple, lorsqu'on effectue une pasteurisation à   l55 F,   on a trouvé que le principe protecteur dens le lait tombe de moitié. Le refroidissement du lait pasteurisé doit être rapide afin de conserver le principe protecteur.

   La pasteurisation peut être réalisée par les néthodes "flash" ou   "holding"   connues, le lait contenant un principe protecteur peut être condensé sous un 
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 réglage soigneux de la te;:>pàrr:tL1re. Le l3it dE'SS0Ché contenant lynnticorps ou le nrincipc protecteur est, de ;r.µ±éi¯,ence , 1'1'ép:",rú P partir du trodt-it non condensé. Cependant, le 1:>1.t condensl peut être; utilisé, s'il est d'abord ccnc3cnacs so:i.','np.tJ;}1-".-ent (te bosses 

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 températures pour éviter une destruction   du.   principe   protecteur.   la dessiccation peutêtre réalisé par les   procèdes   à   ',ion   ou à rouleaux sous des conditions   convenablement     contrôlées  afin de conserver le principe protecteur.

   De hautes températures ne sont pas en   elles-mêmes     désavantageuses   pour leprincipes protecteur, sauf lorsqu'elles sont entretenues pendant une certaine période de minutes.   C' est   ainsi que le   lait peut   être desséché dansun dessiccateur dans lequel des températures de 300 à 400 F sont atteintes mais le lait n'est à ces températures que pendant un instant. 



   Un virus proliférant peut être   administré   au pis par une opération à deux phases. La première inoculation est faite de la manière normale. La seconde inoculation est alors réalisée dans le lait résultant de la première, les antigènes de tissus concomitants étant enlevés par dilution. 



   Ce processus de   tamisage   est illustré ci-après. 



   EXEMPE XII
On faisait à une vache une infusion dans les canaux de trayon avec un virus Herpès Simplex en suspension dans de la cervelle de souris. La vache était en période de lactation et était traite régulièrement ensuite. Le jour suivant, la vahhe montrait un test positif de Whiteside. Le second jour après l'inoculation, le lait était utilisé pour une injection dans le pis d'une vache sèche par les canaux des trayons.

   Le résultat était le transfert du virus sans les antigènes de la cervelle de souris,
Application du principe portecteur
L'anticorps ou principe protecteur, qui est le produit de la présente   jnvention,   est intéressant d'une série de manières. 0 a découvert que le principe protecteur ou   l'anticorps   est absorbé dans le système après que le lait provenant de pis stimulas a été ingéré ou administré, par protoclyse. Le principe protecteur isolé et séparé peut être   administré   par voie buccale, par voie rectale, par voie parentérale ou   localement.   Le principe protecteur est in-   téressant   dans l'immunisation et le traitement de l'home et des animaux. 

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   L'application du principe protecteur de la présente inven- tion est illustrée aux exemples suivants. 



   EXEMPLE XITI
Les sujets expérimentaux étaient quatre hommes adultes. 



  Le principe protecteur était   prépare   d'une façon générale suivant le processus de l'exemple 1, le lait résultant contenant l'anti- corps contre les bactéries de Salmonella pullorum. Tous les sujets étaient négatifs à un test d'agglutination avant ingestion du lait. 



  Les sujets consommaient environ un demi-litre à un litre du lait contenant le principe protecteur. Tous absorbaient l'anticorps, de leur appareil digestif dans leur circulation sanguine, comme le montrait le test   d'agglutination.   Un des sujets   consommant   un litre de lait par jour développait un titre d'agglutination dans le sang, dix fois plus dilué. 



   EXMEPLE XIV
Le principe protecteur contre le Salmonella pullorum était appliqué également à de la volaille. Les sujets expérimentaux étaient six poules adultes toutes négatives au test d'anticorps de Salmonella. Après une alimentation du lait contenant le principe protecteur, toutes les poules développaient une réaction fortement positive. 



   EXEMPLE XV
Une autre application du principe protecteur de la présente invention était faite à des poulets et rentrait une protection positive fournie par Gagent protecteur. Des poulets de 20 jours étaient divisés en un groupe expérimental de dix, et en un groupe témoin de dix. Les poulets expérimentaux étaient alimentes avec un lait produit suivant la présente invention et ayant un titre élevé   (1/1000)   contre le Salmonella pullorum: Le Salmonella pullorum est un organisme de maladie de la volaille. Les poulets du groupe témoin étaient alimentés avec un lait ne contenant pas l'anticorps spécifique, Durant le premier jour de l'expérience. les deux groupes recevaient une injection dans le coeur avec une infusion de Salmonella pullorum vivant, en culture.

   La mortalité des témoins 

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 était élevée, le PO I,11(t .-tant Hort Il:,tlf1 10[; :,/Ï heures, tandis que, dans le -roupc expÔ1'ÍD'Cll Vll, In dJ1'\ui(I:'I .0 r:r. a,tsrvenait Qu'après 1.O heures. T,'ét,st <;àn;li<;<1 do santé de. ;,,a7¯at;, témoins était pauvre COIllVl\l'utivcll'ent a. c<;. des poulet, du :':1'0111'0 ceci Lsli un tect s6v..e du principe protecteur cnr les orgnnistl16,s étaient injectes direoteL'on.t c1úrlfJ lc coeur (3 c, F, u jets d'expérience, soit un rode de trùl1uOlis[;ion qui ne :;ex.::5't j8mois rencontré norm;aletsamt, T,es poulot8 on..t=Fin.t qu' 6 s-.-,(; ce sont évider:If.1.ent de loin différents des vaches.

   Tc principe protecteur ' produit dans la vache est donc facilement trul1spor't{: pllI' le lait dans la circuD-tion s;.nt;uine des poulets par. absor:ptj on ner l'ap- 
 EMI12.2 
 pareil digestif. 
 EMI12.3 
 



  E')i. J.?]il }f.Y1. 



  Le principe protecteur était appliqué à des sujets bovins. 
 EMI12.4 
 Les sujets étaient deux veaux de cinq mois à panse fonctionnant 
 EMI12.5 
 normalement. Les veaux étaient négatifs L1 test de 1'anticorps de Salmonella. Après deux slimentptions du 1,it contenant le principe rrotecteur contre le 3almonella r1Ullortim ces veaux dÓvelopp8ient une réaction d'agglutination très Dositive dens le sang. 



  K;:::=':: TI.'':; 0.cJI 
 EMI12.6 
 Des animaux de la race porcine étaient également soumis à des tests. Les sujets expérimentaux étaient deux porcs adultes pe- 
 EMI12.7 
 sant environ oo livres, chacun et négatifs test de l'anticorps. 
 EMI12.8 
 Après une alimentation de lait contenant le principe protecteur 
 EMI12.9 
 contre le Salmonella pulloru.m, les deux Dores développaient une faible réaction. Après deux r-limentatiotls du lait, ils contre vent 
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 une forte réaction dans le sang. 
 EMI12.11 
 



  'S?Qé? .TT>E :-''ITI Un homme adulte de 90 jt1rils exposé au. Sr.lmonell:' ;niforum et suns titre dans le sang d(;r:lOntrable, recevait une injecti.on rectule d'une solution de 1,. gr d'une fraction de .-.globuline ;.r2rr:a J-YOPhi-iée de loios.iJ=uin ir,lJ!1Un, produit aLilvant la présente invention et qui GOEé=it <>¯n titre de 1/J00. n1J'f)if quarts d'heure plus tard, aucun "n'ticorps  irr<1<.i>in <n.i nc- pouvant 0tre trouvé dans 

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 EMI13.1 
 le s.mg du bout doo doigte, et on in,jc.ct. il, neuve.- u Ci,<5 ':r-r]c. 1.:., même matière. Le jour uuivanb, me r(,:1cticJ1l d:cc.l.,:7¯e ' <i:.c "11<:tion 1/5 était obtenue. Ce mêll'o r,:nn] tc.t 6tni L .r ïrr:l.: le second jour après l'injection. 



  11::j 1I:l; t:r; Une fraction lyophil6e de colostrum était ed. :inistr46 è, un venu, par voie rectale, COt!lP'C suit : u partir du colostrwa d'une vache dans laquelle un principe protecteur contre le Salmonelle pullorum a été produit suivant 1.' invention, une fraction de titre élevé était isolée par précipitation à froid avec de   l'alcool.   



  15 gr de cette fraction étaient administrés, dans 50 M1 d'eau. par infusion, dans le rectum d'un veau de deux semaines. L'anus était ligaturé par des points de suture.   Le   veau était alors saigné et son sérum montrait, par une agglutination positive par rapport au Salmonella pullorum, qu'une absorption dans la circulation sanguine s'était produite. 



   Les expériences avec les humains, les veaux et les porcs montrant qutavec une ingestion poursuivie du lait contenant l'anticorps, les niveaux de l'agent protecteur continuent à augmenter dans le sang. Des expériences avec des humains et des veaux montrent également que le principe protecteur est absorbé à partir du rectum. Le degré   d'absorption   à partir du rectum est inférieur à celui à partir de la partie. antérieure du système. on peut cependant avoir recours à une absorption rectale si une   administra-   tion buccale est contre-indiquée, La matière contenant l'anticorps ou le principe protecteur peut être appliquée   topiquement   (onction) dans le traitement d'irritations locales dues à l'allergie. 



   L'antigène Salmonella pullorum a été utilisé dans les traveaux expérimentaux décrits dans les exemples précédents, car il est relativement inoffensif pour le sujet expérimental; il est aisément disponible,   facilement   identifié, et son absorption dans le      
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 système du sujet peut être facilement suivie par le test d'a; ,lutinu.%ion, Il doit cependant être enter.du cane cet Antirpne bactérien particulier est illusGr: ii titre exeripintif séEle::cnt et. suns d.0- 

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 sir de limiter   l'inventif..   



   Il est reconnu que la globuline gamme   .réduite   dans un   .ni-   mal est antigène sous certaines circonstances dans d'autres espè- ces. Par exemple.la globuline gamma d'une 1 che est antigène dans les espèces non bovines. Il y a des   occasions,   cependant, d'utili- ser de la globuline gamma isolée, provenant de vaches, ayant u.n principe protecteur ou un anticorps spécifique élevé, et ce par voie parentérale,   dans¯d'autres   espèces. Par exemple, la globuline gamma provenant d'un lait de vache, contenant un principe protec- teur contre la peste procine peut être administrée à des porcs et à des pourceaux. 



   La globuline gamma ayant un principe protecteur puissant, produite suivant la présente invention, a une   utilisation   efficace dans le traitement d'autres animaux de la même espèce, dans les- quels elle n'est pas antigène; par exemple, de la   glubuline   gamma séparée provenant de vaches est intéressante pour les veaux ou autres bestiaux. 



   Avec la découverte que le principe protecteur ou anticorps peut être absorbé partir de l'appareil digestif, et qu'il est possible de produire un anticorps spécifique dans le lait contre la plupart, si pas tous les antigènes par un traitement convenable des ongulés pour stimuler le développement de cet anticorps ou agent protecteur, on a ouvert des voies nouvelles pour la préven- tion et le traitement des maladies des humains et des animaux. 



   La phase initiale est la production d'un principe protec- teur spécifique contre un mélange de tous les antigènes connus pour les humains ou les animaux inférieurs, ou la production, d'un prin- cipe protecteur spécifique, tel qu'un anticorps, contre un antigène particulier, par exemple, du pollen de Jacobée. 



   Comme les glandes mammaires, spécialement de la vache, produiront un anticorps ou un principe protecteur spécifique con- tre tout antigène bactérien, de virus,   mycotique,   protéique. etc, du leit peut être   préparé   avec un principe protecteur utile contre les organismes de maladies infectieuses et autres antigènes des 

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 hummins et animaux inférieurs. On   peut   produire en particulier un lait préparé contenant des   anticorps   spécifiques coutre des   @@ls-   dies spécifiques bien que rares, et   autres conditions   produisant des antigènes spécifiques.

   Par exemple, une protection pour ceux qui souffrent de la fièvre des foins provenant du pollen de jacobée est permise pur la consommation   de     luit   ayant un principe protecteur élevé contre ce pollen de jacobée. 



   Comme la littérature indique le caractère antigène de   tu-   meurs,   lorsqu'un   tel antigène est isolé et injecté dans le pis. un anticorps spécifique peut tre produit contre cet antigène., Lorsque du lait contenant un tel principe protecteur spécifique est   inséré   ou administré autrement, il peut retarder ou même   -orovoquer   l'involution complète d'une telle tumeur. 



   Du lait séché contenant un anticorps ou un principe   protec-   teur produit spécifiquement peut être transformé en cataplasmes dans le traitement d'allergies de contact. De la globuline gamma isolée, provenant de lait contenant Lui principe protecteur peut être humidifiée et appliquée de même sous forme de cataplasme. 



  Par exemple, on produit un lait contenant un anticorps contre l'antigène de toxicodendron, et on l'applique à la surface de la peau qui est entrée en contact avec l'antigène, pour neutraliser le principe   toxique.   



   Une application importante du principe protecteur de la ,présente invention dans le domaine du   traitement   des animaux est la fourniture de colostrum protecteur pour les veaux. Actuellement, il a été estimé que 20 environ des veaux nés en vie 'eurent dons les quelques premières semaines de leur vie. Leur mort est provoquée principalement par des organismes   inf@etieux   contre les  tels des anticorps peuvent être développés. On peut préparer et injecter, de façon appropriée,   dans   les pis de vaches sèches, des mélanges d'antigènes de toutes les maladies infectieuses courantes, qui tuent les veaux.

   Le colostrum provenant de ces pis stipulés est séché, empaqueté et ainsi rendu disponible pour l'alimentation   g des veaux imadiatement après lu naigsance, pour donner ainsi aux   

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 EMI16.1 
 veaux 1.c niveau. 1l0{}CD['tro c:!'ïnt:i.acx h: pour lçu ;f)11LcniL' d\n' IJi.;. l partie critique de leur v:io. rour 1 ' cJ d i,ii n 5 1> .l i,c 1; ion du principe protecteur de J. .n>= >1 :; < r= t invontion aux lllUT1ttÍrW, une id6bhode pr6f6rue consiste l'incorpo- rer dans le lait et autres produits de   laiterie.   Comme le   principe   
 EMI16.2 
 protecteur s'agglutine à des dilutions flttûie:rll1nt 100.000, le bU initial contenant l'agent rtrotooteur peut ttl:1"0 fortement dilue avec un lait non protecteur, et distribue et :Üi!:JcntÓ cours cette :1'01';,'.6.

   Du lait ordinaire peut donc recevoir un niveau protecteur   ::leva   
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 contre les Matières antigènes spécj ficlues. due le dilu- tion dépend du titre du luit enrichi de principe protecteur, et du niveau requis d'anticorps nécessaires pour combattre efficacement 
 EMI16.4 
 l'antigène spécifique. 1.. titre d'exemple, un {;;selon du l..it initial de titre élevé (soit 1f10i.000) provenant d';;

  ne vache traitée pour produire un principe protacteur contre un antigène, particulier quelconque peut être   avec   89 gallons de lait entier non protecteur ordinaire, pour donner ainsi 100 allons de lait de ti-   tre   suffisamment élevé   (1/1000)   pour être efficace contre la subs- 
 EMI16.5 
 te-rice ontigèp-e particulière, De se#blsble manière, le principe pro- tecteur peut être mélangé avec d'autres produits laitiers, tels que des boissons de luiteries, crèmes Glacées, sorbets, fromages, etc. 



   Dans le traitement des animaux et des humains   naïades,   l'administration parentérale de globuline gamme ayant un anticorps une puissant contre/infection particulière s'est avérée efficace. LTn principe protecteur isolé du lait provenant de pis stimulés, sui- vant l'invention, est utilisable pour une administration parenté- rale sur les veaux, afin d'amener l'anticorps spécifique à des niveaux élevés dans le sang immédiatemet après l'administration. 



   Isolement de globuline   gamma avec     -principe   Protecteur 
Un principe protecteur provenant de lait contenant un an- 
 EMI16.6 
 ticqrps ou un principe protecteur produit par stimulation des ,-lt),ndea mqmriaires d'enfuies peut être isole et ex vue d'une utilisation pur adrt3i.:tr=tion porcntf.rle, T,e 1..:it cicréraê contenant le ,rnaire protecteur est, d'abord, s<iiJaré cbnn un (;l'l1:t'l-)teur cen- 

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 EMI17.1 
 triture de crcmo h >bitu<,1 pnur <;nl<;v<;r J, ."1:. i;' 1 <...": ,;,1..,::'it est ràglù 1# environ 4,6 'our pi:,,rli) 1 Utr 1 r: c v; it::, r J ; i i; ]vj" peut être dilué aV8nt :iCidific:\ Lion, ::i on 7¯ '".,;?rc. L' c:.i;.5.i.r.<; est enlevée pur sÀdiinent; .i:j.on, t'-i7t,rnt:par. on ermtr1.fun;'1;jo!l. 



  I o filtrat est ré'lé uns force i ,d'lUe ri'crmircn c ,4ù Û,.5 et est refroidi l environ -:--, (;. De lt.:Lli t:a1 ci;1; <.,jr-,utà 1, cotte teup6roture pour ['élire J:#, enviroi] hl x.,;i.!>...<;s, 7 ï..ïl¯ob LV.cc . (:11;:na précipite et peut être enleviSe ier cc.rtnr.v f;y tion, s'dil'i6nt.:. 'li:i on ou fliltration à environ -5Q<?. 



  Li= globuline z;.1-uiu- brute contennnt le principe protecteur est purifiée en la redispersunt dens une sollltjon V.tt'6u::;e c'un col et en la reprécipitant avec de l'picool à -:3 C. Apres purification, la globuline g8mm.a est séchée ovec réfrigération, sous le vide, à environ -5 C. Le séchage à réfrigérabion est ;;r=jn'.er:ent facilité par lavilge de la globuline FI!",.mCJ e.vec de grandes qu?ntités d'alcool 
 EMI17.2 
 pour enlever l'eau. 
 EMI17.3 
 



  :fl-.1 ± '9LE lI.l La préparation et 1 ' isole¯ ent de la friction active con'tenant le principe protecteur est illustrée COG1'''.e s<,it : une VL'ohe gravide était d'abord traitée avec une infusion de Salmonella pur- 
 EMI17.4 
 lorum, environ 5 semaines avant narturition. Des doses de renfort 
 EMI17.5 
 étaient administrées hebdomadairement jusqutà le nsissenoe du veau. 
 EMI17.6 
 Le lait de colostrum titrait 1/10.000. Deux gallons de ce lait ê- 
 EMI17.7 
 taient centrifugés pour enlever la graisse. Le lait était #.lors dilué quatre fois en volumes et le r.T étoit abaissé à ,5 en utilisant une solution 1 bt d'acide chlorhydrique. La caséine précipitait et était enlevée. 1.6 filtrat était ré;lé un prT de 6,F avec une solution 1 N de soude criustique. Il était placé dans un rfrigérateur à -5 C pour y refroidir au. repos pendnnt G heures.

   On ajoutait de 1téthAno1 absolu, 6,->,lerient à -5 C, en une quantité égale à 25µfi en volumes. Ce mélanGe reposait pend-fnt 8 heitres et était centrifugé a -5 C. La fraction active précipitée é tnit airlsi concentrée et enlevée. Elle était dis.,,ouito Hvec un "bib volume d'eau à -5 C et mise dans un flocon de liTonhi7¯tion ,iç,jr y être 

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 EMI18.1 
 lyophilée à -79 C pendant 8 heures. 1.t fraction active était ainsi transformée en une poudre blanche sèche. 



   Il est évident que de nombreuses   modifications   et variantes de la   @@fésente   invention peuvent être prévues sons sortir du cadre du présent brevet. T,es formes de réalisation particulières décrites sont données à titre d'exemples seulement. 
 EMI18.2 
 



  Ril"YXNDILµµ.TI<14S 
1. Un procédé de production   d'un   principe protecteur spéci-   fique   contre une substance antigène, caractérisé en ce qu'on injec-   .le   la matière antigène dans les glandes mammaires d'un animal on-   gulé,   on répète l'injection à des intervalles espacés de temps pour augmenter la production de principe protecteur, et on trait ensuite   l'animal.  

Claims (1)

  1. 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé en ce que la -matière antigène est choisie dans la classe comprenant les bactéries, les virus, les protéines, les tissus, les moisissures et fongi mycotiques. les pollens et poussières fécondantes.
    3. Le procédé de la revendication 1, caractérisé en ce que l'animal est une vache.
    4. Le procédé de la revendication 3, caractérisé en ce que le. matière antigène est injectée dans la vache alors qu'elle est sèche.
    5. Le procédé de la revendication 4, caractérisé en ce que la matière antigène est injectée dans le pis des vaches. environ 2 à9 semaines avant parturition.
    6. :Le procédé de la revendication 5, caractérisé en ce que l'injection de la matière antigène est répétée 1 à8 fois en doses progressivement plus grandes à des intervalles espacés de 2 jours à2 semaines environ.
    7. Le procédé de la revendication 6, caractérisé en ce que l'injection de la matière antigène avant parturition est réglisée dans le système de canaux du pis par le canal du trayon, et des injections de, renfort après parturition en vue de maintenir le niveau élevé de production de principe protecteur sont administrées <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 pur voie percutera le. EMI19.2
    8. Un procédé de nrO(111ctjon d'un .>rj rr - 1 . .>ra 1,c. c 1;e ur contre une c0l1lbjnli ison spécifique de SUb1 t'Ince::, ."nb',rn-'H, qui (;0. ,=¯.t3) l'injection de cette combin-1 icon de c.,aLi:2es ::nl,1<;ànc;x d'ins les glandes 11l::lInC>l8 ires d'un é1 nim:Jl ondulé, et 8nult i tn lu tralbe de lt Pniml..
    9. Un procède d'isolement de ^lobnl¯ine >\f!1ttlJ 1 ?>;-<rt3,r du. lait, qui comprend la sé'08ration du ) ] 'd.t noUJ' enlever 11' ,r2:lsse, la précipitation et l'enlèvement de la caséine, le r'':lr::'9 de le force ionique à environ 0,4:0 ?; 0,'.1::), le refroidissement jusqu'à environ -5 C, et l'addition d': 10001 pour 0r'ciTjiter la .,'lobu15.n.e 6aoe,ia. la. Le nroc6dé de le revendication C, cC:1'2c ris'; en ce qu'on acidifie le loit écrémé pour rrécipiter la c3s"3ine et on enlève ensuite celle-ci, on ajoute, c.près rpfroidisserent, de l'alcool jusqu'à 2 en volumes environ, pour précipiter la ;lobuline EMI19.3 gamma, et on enlève et on sépare celle-ci. EMI19.4 Il.
    Un procédé de production de globuline '3t:t:1rr8. enrichie EMI19.5 d'un principe protecteur spécifique contre une substance antigène, EMI19.6 caractérisé en ce q1 on injecte 1. matière antigène dons les landes mammaires d'un ani<al ongulé, on récupère le lait de cet animal, on sépare le lait poux- t=..àeveT le graisse, on précipite et on enlève la caséine, on rèsie la force ionique à environ 0,4:0 à (1 ,!'j, on refroidit jusqu'à environ -5 C, et on ajoute de l'alcool pour précipiter la inlobuline pP.8.
    12. Le procédé de 1li revendication 11, c<.ract-r isÉ en ce que la matière antigène est injectée dHns le pis d'une v"cl16, environ 8 à 8 semaines avent parturition, et l'injection est J'Ú:','t2e à des intervalles espo.:.c6s, la vache est traite "\r';.s lvJ.rtl1riti0t1, le Isit est sépare pour enlever 1", -":J'''::8f'e, er le 1.' it .crt';r<' test ?Ciùifié nour #r4cinslcr 1. c: s'ine (1l5 cnt -jorn în7¯ev:e.
    1;5. T > roc.là4 de li, ncvfraic bien 11, (:'r'etrÎ8\1 rn ce qu'âpres refroidt^ .e; ent, l'ol=ool est -joute j= .w, t'= cllv1r0!1 ::;;,:' en 'J 1'-1l ies pour nr:ciT,iter 1-) .;io iii=1 <. 1'[' ct, c-I¯J.c -ai cpt. con- <Desc/Clms Page number 20> suite enlevée et séparée. EMI20.1
    14. TTn procédé ('t' intro(]1<C {,ion d'un T7 ; ; i 1>C. 1:J'o'trJc'lJf;U)' io'1',jcifique contre une substance tJCli,7.',,tlr;, (1,' n: 3-. C:i?:C17..: l:7 rh <:u :::<;nl2: d'un animal, caractérisé ou ce qu'on 1 13 r , .i fi àt # .li r e a. 1.'';nir.al, 1, e ?; r% o duit résultant de l'injection de 1! ratière antigène u-ns ler >.l.indes mnml11ni:r.es d'un ni-1 onoozl c;, et de la trnite ensuite de ce dernier animal.
    15. Le procède de ln revendication 14, croà;ct±ris;4 en ce que le principe protecteur est pdainistru pAr l'appareil digestif.
    16. 3e nrocéd6 de la n1evGnd i..Cft i011 14. ou 7¯5, caractérisé en ce que le principe protecteur est administré par voie buccale.
    17. Globuline enrichie d'un principe protecteur spé- EMI20.2 civique contre un( - "Llbsklnc6 antigène, produite suivant le procédé de l'une quelconque des revendications 9 à 13. lE?. 'Un procédé d'introduction d'un principe protecteur spé- cifique contre une substance antigène, dans la circulation du sang EMI20.3 d'un nnimal, qui oonprend l'injection dans l'animal, de la : ;lobuline gemffi8 produite suivent la revendication 17.
    19. l.e procodé suivant les revendicrtions 1-,1 ou lf', C8ractérisé en ce que 1 'nnirp:J1 jCCe'Jt61,r le principe protecteur est administré est d' une t.s',ècE: 1:i¯fvrente de celle de l' r nimal donneur.
    0. 1'r-. procédé c7.'er!ric!:issec.e:nt :la l['it et des produits laitiers, avec un principe protecteur spécifique contre une substance antigène, qui comprend le mélange, avec ce lait et ces produits laitiers, d'une petite quantité du produit résultant de l'injection de la matière antigène dans les glandes mammaires d'un animal ondulé, et de la traite ensuite de ce dernier nnimal.
    21.Un nouveau composé, constitué par du lait enrichi avec un principe protecteur spécifique contre une. substance @antipème, EMI20.4 produit suivent le Yl'oc:d0 de 1r" l'evenc1:i.c'.tion 1.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387039A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Nestle Sa Procede de fabrication d'un concentre proteique contenant des facteurs immunologiques d'origine lactique

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