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La présente invention est relative à de nouveau froides 4,6-diéniques et, en particulier, aux 17 Ó-alcoyl
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ini 'rÉeur-17 /3 -it ' o-4 , 6-alidrostadien-3-one s de formule: /', "'.. H3/ " -OR 1 1 CH3 ,¯¯¯¯j[ 1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' désigne de l'hydrogène ou un groupe acyloxy. L'invention est également relative à des composés intermédiaires et à des procédés pour la préparation des composés de formule I. Ces composés possèdent des propriétés hormonales et sont parti- culièrement utilisables comme agents anaboliques .
Dans la formule générale 1 donnée plus haut, R désigne un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe comportant un à environ neuf atomes;de carbone et qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, tel que l'un des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec:butyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle et analogues.
Dans la formule générale donnée plus haut, le groupe R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acyle.
Le groupe acyle est, de préférence, un groupe dérivé d'un acide carboxylique d'hydrocarbure comportant un à environ neuf atomes de carbone, y compris legroupes acyle dérivés d'acides alcanoiques inférieurs, d'acides cycloalcane car- boxyliques monocycliques, d'acides alcanoïques inférieurs
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substitués par un groupe cycloalcoyle, d'acides aromatiques monocycliques, d'acides arylalcanoiques et analogues. Ainsi, R' peut représenter des groupes tels que formyle, acétyle,
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propiohyle, butyryle, caproyle, octanoyle, cyclohexaneformy- le, cyclohexylacétyle, cyclohexylpropionyle, cyclopentylpropionyle, benzoyle, phénylacétyle et analogues.
Une classe particulièrement préférée de groupes acyle est la classe des radicaux alcanoyle inférieurs ayant de un à environ neuf atomes de carbone .
Les composés de formule générale I peuvent être préparés par déshydrogénation d'un 17 Ó-alcoyl inférieur- 17/3-R'O-androstène ayant une double liaison dans la position 4.,5 ou 5,6 et comme seul substituant additionnel un groupe 3-hydroxy ou un groupe 3-céto, et, au besoin, par oxydation du groupe 3-hydroxy en groupe 3-céto. Les agents de déshydrogénation peuvent être l'un de ceux communément utilisés pour l'extraction d'hydrogène du noyau stéroïde non saturé, tel que brome, bioxyde de manganèse, benzoquinone ou leurs dérivés, en présence d'alcoolates ou phénolates métalliques , et analogues .
La préparation des composés suivant l'invention est illustrée par des réactions représentatives suivantes :
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1) Halogénation d'une ï7 c(-alcoyl. infér2eur-173 -Rt 0-l-dro- stène-3-one (II) dans la position 6 avec un composé N-halogéné, suivie d'une déshydrohalogénation du dérivé 6-halgé- né résultant (III) par chauffage avec une base (1=halogène peut être du chlore ou du brome,mais est, de préférence, du brome):
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2) Chauffage d'une 17 Ó-alcoyl inférieur-17/.3 -R'O-4-androstène-
3-one (II) ou d'une 17 Ó-alcoyl inférieur 17ss-R'O-5-andro- stène-3-one (IV) ou d'un 17o(-alcoyl inférieur-17ss -R'O-5- androstène-3-ol(V) avec du bioxyde de manganèse dans un solvant inerte, tel que le benzène :
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3) Halogénation d'un 17 c-alcoyl lIlf'ériour-17;3 -lifO-5-andro- sten-3-ol (V) avec un halogène libre, de manière à donner le
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dérivé 5,6-diialogéné (VI), oxydation'de ce dernier compose avec de l'acide chromique, de manière à donner une 5,6-dihalo- .7 c(-alcoyl inférieur-1'7A -it 'o-andro stati-3-one (VII), déshydrohalogénation de ce dernier composé avec de l'acétate de - sodium pour donner une 6-halo-17 -alcoyl iniérieur-17fi -R.10- 4-androsten-3-one (III) et finalement nouvelle déshydrohalogénation comme dans (1), pour donner I (l'halogène peut être du chlore ou du brome, mais est, de préférence, du brome):
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4) Chauffage d'une 17 d-alcoyl izxférieur-173 -Rt0-5¯,xdrosten- 3-one (IV) ou d'un 17 d-alcoyl infériaur-1?r/3 -R'o-5-androsten- 3-ol (V) avec de la quinone, en présence d'un phénolate ou alcoolate métallique, tel que le tert.-butoxyde d'aluminium .
5) Déshydrogénation du cetal (VIII) d'une 17 c(-alcoyl infé-
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rieur-17f-RfO-5-androsten-3-one (IV) par halogénation en position 7 avec un composé N-halogéné et déshydrohalogénation du composé 7-halogéné (IX) avec une base, décêtalisation du 5,7- diène résultant (X) avec de l'acide acétique, de manière à
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produire une 1 c(-alcoyl izxférieur-17/3 -Ht0-,7¯azzdrostadic.ne-
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3-one (XI), et finalement rearragriollialit de façon à obtenir I par chauffage avec une solution chloroformique de chlorure
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' Les matières de départ II, IV et V appartiennent à des classes généralement connues de composés.
Elles sont aisément préparées à partir de dehydroepiandrostérone ; par exemple, une réaction entre ce dernier et un halogénure alcoyl(inférieur)magnésium ou un alcoyl (inférieur) lithium donne des composés du type V. L'oxydation du groupe 3-hydroxy avec des agents tels que l'oxyde chronique ou le ter.-butoxyde d'aluminium donne les 3-céto-¯ 4 -composés du type II . Les 3-céto-¯ 5 -composés du type IV sont aisément prépares par déshalogénation du dérivé 5,6-dihalogéné VII à l'aide de zinc et d'acide acétique.
Un autre procédé pour préparer los matières de départ du type V, dans lesquelles R est un groupe alcoyle supérieur au groupe méthyle consiste à hydrogéner les composés correspondants dans lesquels R est un groupe hydro-
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carbure- non sature. Ainsi, la déhydroéplamdrostéroes ou un dérivé de celLe-ci, tel que l'éther tétrahydropyranylieue, réagit avec le bromure d'allylmagnésium de manière à former un compose de formule V, dans laquelle R est un groupe allyle la réduction catalytique de ce dernier compose produisant le composé correspondant, dans lequel R est un groupe propyle.
Similairement, la déhydroépiandrostérone ou un dérivé de cel- le-ci réagit avec un dérivé de métal alcalin d'acétylène ou avec un acétylène alcoylé, de façon à donner un composé du type V, dans lequel R est un groupe éthynyle ou éthynyle alcoylé, qui peut être réduit catalytiquement en un composé, dans lequel R est un groupe alcoyle.
Si on désire des composés dans lesquels R' est un groupe acyle, l'estérification du groupe 17ss -hydroxy peut être effectuée soit ayant l'exécution de la réaction de déshy- drogénation, soit sur le produit diénique final. On préfère généralement exécuter l'estérification sur la matière de dé- part avant déshydrogénation, étant donné que la matière de dé- part est moins susceptible à donner des réactions secondaires nuisibles que le produit diénique. L'estérification est exé- cutée en chauffant le composé 17-hydroxylé avec l'acide, l'anhydne d'acide ou l'halogénure d'acide approprié, ordinai- rement en présence d'une base orgauique telle que la pyridine.
Le procédé préféré pour la préparation des compo- sés suivant l'invention est le procédé (1) défini plus haut, à savoir le procédé consistant à halogéner le composé II dans la position 6 à l'aide d'un composé N-halogéné, puis à effectuer une déshydrohalogénation. Le composé N-halogéné peut être n'importe quel composé capable d'chalogéner un composé oléfi- nique dans la position allyle.
Les agents d'halogénation préférés sont les N-bromoamides ou N-bromoimides, telles que
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N-bromosuccinimide, N-bromoacéttt;llido, IJ-broaoplztha7.imi.de, N-bi^omolzydazttoine et analogues . un composé de formule Il. est chauffé avec au moins un équivalent molaire du composé'
N-bromé dans un milieu organique inerte dans les conditions - de la réactions, tel que chlorofbrme, tétrachlorure de car- bone, , . éther de pétrole et analogues. La réaction est, de pré- férence, exécutée à une température comprise entre 50 et 120
C.
La déshydrohalogénation est effectuée par chauffa- ge du dérivé 6-halogéné (III) avec une base ou un accepteur d'acide capable de scinder les éléments de l'halogénure d'hydrogène des halogénures secondaires. Parmi ces bases, on peut citer les hydroxydes et alcoxydes de métaux alcalins, ainsi que les amines organiques. Si des hydroxydes ou alcoxydes de métaux alcalins sont utilisés, la réaction est exécutée dans un milieu inerte, aqueux ou non aquettx. Une classe préférée d'agents de déshydrohalogénation est celle constituée par les amines tertiaires liquides à point d'ébullition relativement élevé, telles que les pyridines alcoylées, conune les picoli- nes, lutidines, collidines, ainsi que la quinoléine et analo- gues, de même que leurs mélanges.
Dans ce cas, l'aminé elle- même sert de milieu de réaction. La déshydrohalogénation avec une amine tertiaire a lieu à une température comprise entre
100 et 250 C et est le plus avantageusement exécutée au point d'ébullition de l'aminé. Il n'est pas nécessaire de purifier
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le composé 6-halogéné avant la déshydrohalogénation .
Les exemples suivants illustreront davantage l'invention, sans que celle-ci y soit limitée .
EXEMPLE 1.-
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(a) 6-broiio-17 d-méthyl-4-androsten-17Í -0l-3-on c (III; X = Br , R =' CH3 et R' = H ) '.
9,06 gr (0,0300 mole) de 17 cl-méthy1-Jt-androsten-
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l'y3 -ol-3-one ont été dissous dans 300 cc de tìrac!ii,orur..i de carbone et 50 cc de tétrachlorure de carbone ont été chassés par distillation pour assurer la siccité. La solution a été quélque peu refroidie, puis on a ajouté 5,61 gr (0,0315
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mole) de N-bromosuccinimide et on a chauffé le mélange au reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été filtré à chaud, la succinimide sur le filtre a été lavée avec 100 cc de chloroforme chaud et le filtrat ainsi que les liqueurs de lavage combinés ont été concentrés sous vide jusqu'à siccité.
On a ajouté un peu de n-hexane au résidu et on a concentré sous vide jusqu'à siccité, de façon à éliminer le tétrachlorure de carbone résiduel éventuel. Le résidu a été trituré avec du n-hexane et le produit solide a été recueilli par filtration et recristallisé dans 700 cc d'éther. Une première récolte de produit se montra 1,63 gr (P.F. 135-136 C) a été obtenue. Des récoltes supplémentaires de produit ont été obtenues en concentrant les liqueurs-mères, ce qui donne
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un supplément de 7,63 gr de 6-bromo-17 d-méthyl-4-ldrosteIl- .73..01-3-one fondant à 112-124 C. L'analyse de la première récolte a donné les résultats suivants: Analyse calculé pour C2:0HZ9Br02 : C=& 991; H= j, 67;ô; Br=0 ;,.
Trouvé : C=63 Z$;; H=7,53%; Br='1, 7$;s, En remplaçant dans la préparation précédente la 17 d-méthyl-4-androsten-17j3 -ol-3-oiie par un équivalent molaire des composés suivants: 17 o(-éthyl-4-atxdrosten-l'T' -oZ-3¯,ize 17 c(-propyl-l-atzdrostetz-17,3 -ol-3-one, 17 e(-isopropyl-4-andrj sten-17 -0l-3-one' 17 d -butyl-4-alidrosten-17p -oi-3-one 17 c(isobutyl-J-atzdrostetz-l'7-0l-3-oner 17 d -hexyl-4- andro st en- ii*; - 3 , 17 o(-nanyl-4-atzdrosterz-17/3 ¯ol-3-ano 17 c( -méthy1- 17 -formyloxy.-1-atzdrostetz-3-oe 17 c(-méthyl-17A -propionoxy- 4-androsten-3-one, 17 d.méthyl¯l'3 ..caprayloxy-l¯adrosten--3.-
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on.:, 17 o(-méthyl-17 -nonanoyloxy-4-ndrostoa-3-ono , lid d. -;;;6thy 1-17/0 ¯,e c.ycloh,.on:i,azzocj.lw..azzdrowtrtx-3-czz.e, c 17-mcthyl-l'-benzoyloxy-4-androsten-3-ORe, on obtient respectivement les composés suivants:
6-bromo-17 c(-éthyl-/+androsten-1'i -ol-.3-one, 6-bromo-17 d-propyl-4-androsten-17/3ol-3-one, 6-bromo-17 jd -iSOPropyl-l-androsten.-17j3 -01-3"'01113, 6-bromo-17 c(-butyl-4-androsten-17-ol-3-one, 6-brohlo-17 ci isobut3rl-4-androsten-17 -ol-3-one, 6-bromo-17 c(-hexyl-4-androstez-l'7 -oZ-3-one 6-bromo-l'7 d-nonyl-4-androsten-1V -ol- 3-one , 6-bromo-17 d-méthyl-.l'f3 -for:lllyloxy-4-atidrosten-3-oiie, , 6-bromo-17 e(-méthyl-17/3-propionoxy-4-androsten-3-oue, 6 bromo- 17 (-Néthy 1-17/5 -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-174méthyl-l'lf3 -nonanoyloxy-4-androsten-3-one, 6-.bro;no--l'7 c(-méthyl- 17/&-(-cyclohexylpropionoxy)-4-androsten-3-one, et 6-bromo- 17 o(-méthyl-17/3 -benzoyloxy-4-androsten-.3-one. b j 17 -néthyl-4y6-a'idrostadien-17/ -ol-3-cne (1; R=OF;
R' = H) Un mélange de 6, S5 gr de 6-bromo-17 c(-mëthyl-'4-adrosten-17/'3 -ol-3-one et de 50 ce de ganaua-collidine fraîche- ment distillée a été chauffé au reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et 'versé dans 400 cc d'eau contenant de la glace pilée et 25 cc
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d'acide sulfurique concentré* Le solide-janue-orauge forMé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à 50 C, en
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sorte qu'on a obtenu 4,9.'2gr d'un produit fondant à 179-1a3 C en se décomposant. Cette dernière matière a été dissoute dans
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400 cc de benzène et ohromotographiée sur une colonne de 200 gr d'oxyde d'aluminium.
Le produit a été élue à l'aide de seize fractions de 400 ce de benzène, cinq fractions de 400 cc d'éther à 20% dans du benzène et huit fractions de 800 ce d'éther, qui ont été évaporées de manière à fournir des fractions cris** tallines fondant à environ 190-196 C. Ces fractions ont été
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combines et recristallisées d'abord dans 6-c l'actouo,puis dans de l'acétate dtétliyle, en sorte qu'on a obtenu de la 17 c(-nzthyl-.,ô-azzdrostadiezx-Z'l3 --0.-3--ozxe; P.r,. .9-17,s C ( corr. ) , E ::: 25991 à 2à3 mn (dans éthanol), [d f +36,2 0,3 (l dans chloroforme) .
Analyse Calculé pour C 20 li 2802: 0:::79, 957; H=9,39.
Trouvé : C'79, 9i; H=9,49i.
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En remplaçant dans la préparation précédente la
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6-bromo-17 <rÍ-méthyl-4-androsten-17j3 -pi-3-one par un équivalent molaire des composés suivants: Ó-bromo-17 c(-6thyl-4-aaidrosten-17fi -01-3-ont, 6-bromo-17 o(-propyl-4-androsten-17/3 ol-3-one, 6-bromo-17 c(-isopropyl-4-sndrosten-17/3 -ol-3-one, 6-bromo-17 c(-butyl-4-azxdrosteia-3.?3 -01-3-one, b-brczc-.'7 ciisobutyl-4-aixdrosten-1?3 -0l-3-one, 6-bromo-17 d -hexyi-1-androstell-17p -0l-3-one 6-bromo-17 d -nonyl-4-androsten-17fi -ol- 3-one, 6-bromo-17 C(-Métl'YI-1'7 h -formyloXtJ-4-androsten-3-one, b-brar.za-1? c(--métizyl-17/3 -prop.onoy-.-androstez3-3-azze, 6-bromo-17 <Í -méthYl-1f -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-'17-.
méthy'1-1? -nonanoyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-17 d -éthy> 1?3 -(3-cyclohexylpropzozzoxy)-.-azxdxOSteix-3-OZie, et 6-bromo- 17 c( -méthy3.-1?3 -benzoyloxy-4-androsten-3-one, on peut obtent respectivonent les composés suivants : 17 c{-éthyl-4,6-é:ndro- 7 / -ol-3-oiie, 17 -propyl-1,6-azidrostad:en-L13 - 01-3-ont, 17 d -isopropyl-.,6-androstadiezz-'!?/3 -0l.-3-ane, 17 Q -butyl-4,6-androstadien-17 j3 -ol-3-one, 17 d -.sob.it,-1- -,c-azxdrostadiezz-1?°3 -ol-3-one,17 o(-hexyl-4,6-androstadienlTl3 -0l-3-one, 17 c( -zxotxyl-t-azxdrostadien-17/3 -01-3-one, 17 c(-méthyl-.?,3 -formyloxy-4,6-mldrostadien-3-cne, 17 -r2cahyl.. 17 /3 -propiozxof xy-l,i-androstadiezz-3-ane, 17 c{-méthyl-17/3 -capra 'ylor-4, r 6-azzdrostadietx-3-one , 17 d -méthyl-.'73 -zaas,a.zzr yloxy-.
4 6-androstadieii-3-one , 17 c(-m(thy1-17P - Y' ..cyc10hexy.1.propio-
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n .y)¯',c¯=itt<¯s :tadiett¯3-otm, et 1'1 t' --iutaltyl-13 -bettatr:¯.:r- , U-androstadien-3-ott<: .
',P11 2. - 17 ct .=éLhv1 ¯h.,6-at,Zdrostadiett-1 /3 -01-3 -one (sans purification du dérivG C 'rúmé intermédiaire).
60,49 gr (0 ,..OU mole de 17 d -méthyl -4-andro- sten-17ss -ol-3-one et 2500 cc de tétrachlorure de carbone sont mélangés et environ 25 cc de tétrachlorure de carbone sont; uhassés par distillation pour assurer la siccité. Apres avo,ir quelque peu refroidi, 71,2 gr (0,400 mole) de N-bromosuc.
. cinimide sont ajoutés et le mélange est chauffé sous reflux pendant 5 heures à l'obscurité (en le recouvrant d'un tissu foncé). La solution orange résultante, qui contenait de la matière solide en suspension, a été refroidie à environ 35 C et filtrée. La succinimide insoluble a été lavée avec deux fractions de 3ae cc de tétrachlorure de carbone chaud.. Le fil. trat et les liqueurs de lavage combinés ont été évaporés sous vide jusqu'à siccité, à l'aide d'un bain-marie maintenu à moins de 40 C. Au résidu solide de 6-bromo-17 Ó-méthyl-4-
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androsten-l7/3-ol-3-one, on a ajouté 300 cc de n-hexane et le mélange a été évaporé sous vide.
Le résidu a alors été mélan- gé à 400 cc de gamma-collidine redistillée (collidine de gou- dron de houille; P.E. 161-174 C) et distillé jusqu'à ce que la température de la vapeur ait atteint 160 C. Le mélange réac- ' tionnel a alors été chauffé au reflux pendant vingt autres minutes à 160-165 C, puis refroidi et versé dans trois litres d'eau glacée contenant 175 ce d'acide sulfurique concentré. A- près avoir bien mélangé, le solide brun foncé seml-cristal- lin a été recueilli par filtration et lavé vigoureusement à l'eau.
Le produit résultant a été séché à 50 C, -dissous dans @ 700 ce d'acétone bouillante,traité avec 4 gr de charbon de
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bois activé,,'à des fins de décoloration et iil,r:, sorts quoi le filtrat a été évaporé jusqu'à un volume de 2;w cc il des fins de cristallisation Après rei'roili;;.encf:zzi; intense, les cristaux ont été recUQ;l 11is par -fili:¯ .: :3.z, lavés avec trois fractions de 2U cc d!'ac6tone froidç et recristallisé s dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient 21,82 gr de matière fondant à 191-195 G sous forme de feuillets jaunes.
Par con- centration des liqueurs-mères juqqu'à un volume de 75 cc, fil- tration du produit et recristallisation dans l'acétone, on a obtenu o,57 gr supplément aires de matière fondant à 191-194 C.
. Une recristallisation finale du produit total dans l'acétone
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a donné un rendement total de 26,zi gr de 17 c(-mathyl-4,candrostadien-173 -0l-3-ozae; P.F. : lHt-17, 5 C. ( corr. ) .
Exemple 3.- 17 -14éth 1-17 - roviono -lé 6-androstadien-3-one (1; R = CH3, R'= OCCH2CH3)
Un mélange de 2,10 gr (0,0070 mole) de 17 Ó -méthyl-
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,6-azxdrostadierx-17 -0l-3-orxe, 4,55 gr (0,035 mole) d'anhy- dride propionique et 25 cc de pyridine a été chauffé au re-
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flux pendant 6 1/2 heures. Le mélan-se réactionnel a été mainte- nu à température ambiante pendant 15 heures, nuis versé dans de l'eau glacée contenant une petite quantité d'acide sulfuri- que. Le produit a été extrait au chloroforme et les extraits
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ch1oroforrniques ont été lavés à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium et sèches sur du sulfate de sodium anhydre.
La solution Cllloroformique a été concentrée ,iusqutà siccité et le résidu a été cristallisé dans (le 1 T hexane..I..s<:\ matière solide a été recueillie par filtration et on a constat;: qu'il s'agissait d'un peu de matière de déport récupérée. Les liqueurs-mères d'hexane ont donné, par concentration, me huile
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i..uutenatÍt it7 c{ -méthyl-l'V3 -propionoxy-4,Ó-androstadien-3-one.
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L'huile a été dissoute dans du l1-fwntDllc con;.etzrstz; lU, d'ther et chromatosraphice sur une colonne de 15u /';1' de tel de silice.
Pizza .colonne a cte éluée successivement avec 1(, d'uther dans du 11-Dl ntane, 15',j d'éther dans du n-pentatze et 25/,, d'cther dans du n-pentane. Le mélange de solvants mentionna en dernier lieu a donne de 'la matière cristalline, qui après deux recristallisations dans du méthanol dilué a fourni de la.
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17 ci-méthyl-17/3 -propiotzoxy-l,b-atzdrostadien-3-otze sous forme de feuillets jaune pâle; iJ,1". : T7-8(s C.
Exemple 4. - 17 c(-méthyl-17, cétoxy-4.,-androstadien-3-one (T; R = CH3, R' = OCCH3).
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Un mélange de 10,27 gr (002yf3 mole) de 17 c( -méthy] -17/3 -acétoxy-lé-aliàrosten-3-oiie et de 5,36 gr (0,0301 mole) de N-bromo-succinimide dans 300 cc de tétrachlorure de carbone a été chauffé au reflux pendant 1 1/2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et la suc- cinimide a été séparée par filtration et lavée avec du tétrachlorure de carbone. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés ont été concentrés sous vide jusqutà siccité à 35-
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!0 C puis fuainténus -sous -vide pendant 1 1/2 heures à température ambiante, pour éliminer le solvant résiduel.
Le résidu contenant de la 6-bromo-17 d -méthyl-l'/3 -acétoxy-4-androsten' 3-one a été dissous dans zoo cc de 2,4-lutidiue et 40 cc de gamma-collidine et la solution a été chauffée au reflux.pendant une heure. La solution a été refroidie et versée dans de l'eau glacée contenant 40 cc d'acide sulfurique concentré. Le produit a été extrait avec du dichlorure de méthylène et les extraits ont été lavés avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau et du bicarbonate de sodium en solution diluée, puis,
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séchés sur du sü.1fate de sodium anhydre.
La solution de d3.chlo
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rure de méthylène a été concentra jusqu'à siccité et le rési-
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du obtenu a été dissous dans loo cc de n-hexane chaud, puis additionné de 400 cc de n-pentane. La solution obtenue a été chromatographiée sur une colonne de 300 gr de bioxyde de si- liciwll pré-mouillé à l'aide de n-pentane. Le résidu restant, qui ne s'est pas dissous dans le n-hexane, a été extrait avec du n-hexane et la solution, additionnée de n-pentane, a été ajoutée à la colonne.
La colonne a été éluée successivement a- vec du n-pentane et du n-pentane contenant des proportions graduellement croissantes d'éther. Les éluats provenant de npentane contenant 20 à 30% d'éther ont donné, par concentra- tioli, de la matière cristalline en une quantité cie 7,12 gr ;
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P.I<'. 125-l44 C. Le produit a été dissous dans 300 ce de nhexane bouillit, filtré à chaud et la solution a été concen- 'rée jUSqU'àllvolwne de 75 cc et refroidie.
Le ,produit cristal- lisé a été recueilli par filtration, lavé à l'aide de n-hexane froid, séché à 70 C et recristallisé à deux reprises dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu de la 17 c( -méthyl-17/3-
EMI14.3
acéi,oxy-.6¯a,Iidrostadielz-3-one sous forme d'aiguilles jaune pâle, P.F'. : 1.$¯15U C, L'échantillon analytique a été séché pendant 8 heures à IOU'U sous vide et avait un point de fusion corrigé de .149,5-152,5 0, -ci. J5= +45 (1,0 dans chloroforme), E max = 26630 à 284 mp (dans méthanol). dans chloroforme) Analyse : Calculé pour 02zH30U3 v C = 77,15.; H==8,03,v Trouvé:C = 'T'T 25;; H 8,91b.
Exemple 5.- "'} -Eth 7.-1,6-drostadien 17/3 0l 3 r,A (I; R= ùfi z cii 3 ' ltr¯H). un mélange de 10,U2 gr (U,U31? mole) de 1'1 ci. -éthyl- 4-androsten-17 /3 -ol-3-orie et de 5, '76 gr (O,u3l7 mole) de lq- bromo-succinimide dans 200 cc de tétrachlorure de carbone a été chauffé au reflux pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel a &té refroidi, filtré et le filtrat a été concentré sous
EMI14.4
vide à moins de 500C. ,Un, . ajoute du ll-hexane au résidu et 011 a -16-
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èvr.l1or-Ô à 30 (; sous vide.. Le résidu (1<±,1 gr) do u-bromo-17 c( -éthyl-4-anctrosten-l'1J -ol-3-one 1>rul;e et 1.<Jb ce d< -ammscollidine a été chauffe au reflux pend nul 1. heure. Le 1.I('1<:,n;: réactionnel a été refroidi et ajoute z un litre ûTe.;u placée contenant 5U cc d'acide sulfurique concentré.
Le précipita
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forme a été recueilli par filtration et le] filtrat est extra
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à' J.T éther. Le précipité a été dissous dans les extraits éthé-
EMI15.4
rés et la solution a été lavée avec de l'acide sulfurique di-
EMI15.5
lué, de l'eau..et du carbonate de sodium 11 soLubiou, nuis ;:.chez sur sulfate de sodium anhydre. La solution éthérée o été concentrée jusqu'à faible volume et la .'l3tÍ&re cristalline séparée a té recueillie et recristul1.i.sCe succe..'%.'V-'I'ieilt dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, un ,i;1 ia n.gE. é benzène et d'éther et de l'éthanol; après séchage à iù1J c sous vide pendant 6 heures, on a obtenu de la 17 ci -étl:yl-L..,6audros t adieiz--17/3 -ol--ozxe ; l'.F. 17'/ , 5 - l i12 c .
( c orr . ) l'Q 73 '9'.f' ( 1>.é dans chloroforme), Emax==ZÓ200 à 255 IP.Xa .,G.21?S étha- 1 O 1. 95;;;).
Analyse : Calculé pour C . lI 3Ü C) '' C = bu,21i,,; h == 9,Ó:;, Trouvé : c uu,55;.; ài = ;,7';1".
Une quantité supplémentaire de produit a iéti ob'cenue en concentrant les liqueurs-mères et en Cl7.rGi,3w;t0;''r:''?.1".-'' une solution n-pentanique du résidu sur une colonne de silicate de magnésium. La colonne a été éluée avec du n-p,:1.t;¯'l1e
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contenant des quantités graduellement croissantes de dichlo-
EMI15.7
rure de méthylène jusqu'à )0/", puis avec du l1-pcntnno contenant des quantités graduelle''eut croissantpn c! rt:,imr. Le wxuduit désiré a été obtenu a,vec du n-pentane contenant ? a 4'J;.:
EMI15.8
d'éther.
EMI15.9
Les composés suivant l'invention r>O 8:1':' clCll dos activités anaboliques et anti-cataboliques utilcs, tout en ne présentant pas à un degré appréciable des propriétés hormona-
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le:: -( X<3\!(' llC'G. Ainsi, on u GoII:u:! (lH :: .Lrt G(-..l."r-r 9 a -iiidrostadicii-1"t' -oi-3-oiie posuùdc une activité imt<.hal i.cue correspondant à mi tiers de coi,Il,e eu T)Yp)7.Oïlt(; gaz r. au uoint de vue rétention d'azote, tout en 6tant exempte d'activité androgénique ou estéror;ézliqu.e. un a cß;;.3le,nzl; constata que la 17 d -méthyl-4-,G-éJndrostadien-1''l3 -01-3-one possède également un effet anti-catabolique plus grand de le propio- nate de testostérone au point de vue de l'inversion de la sup- pression de la croissance induite par la cortisone.
Ces résul- tats indiquent que les composés suivant l'invention sont utilisables dans le traitement des états provenant d'une piètre utilisation d'azote, de diverses maladies débilitantes, de ,maladies des os, telles que fractures, ostéporosis, imperfec-
EMI16.2
tions ostéogéiiésicues) de maladies de dégénérescence des ar- ticulations, de dommages traumatiques qui provoquent des pertes de grandes quantités d'azote, tels que des brûlures sévères, d'anémies hypochromiques et analogues.
Les composés suivant l'invention peuvent être préparés en vue de leur utilisation, par dispersion dans une suspension aqueuse ou par disso-
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lution dans une huile ou émulsion huile-eau thérapeutia,uemezzt acceptable à administrer par voie parentérale, de la même manière que .les hormones stéroides.
REVENDICATIONS.- A titre de nouveaux composés, les 17 Ó -alcoyl in
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates again to cold 4,6-diene and, in particular, to 17 Ó-alkyl
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ini 'rÉeur-17/3 -it' o-4, 6-alidrostadien-3-one s of the formula: / ', "' .. H3 /" -OR 1 1 CH3, ¯¯¯¯j [1 in which R is a lower alkyl group and R 'denotes hydrogen or an acyloxy group. The invention also relates to intermediates and to processes for the preparation of the compounds of formula I. These compounds possess hormonal properties and are particularly useful as anabolic agents.
In the general formula 1 given above, R denotes a lower alkyl group, preferably a group comprising one to about nine carbon atoms and which may be straight chain or branched, such as one of the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec: butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl and the like.
In the general formula given above, the group R ′ denotes a hydrogen atom or an acyl group.
The acyl group is preferably a group derived from a hydrocarbon carboxylic acid having one to about nine carbon atoms, including the acyl groups derived from lower alkanoic acids, monocyclic cycloalkane carboxylic acids, lower alkanoic acids
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substituted with a cycloalkyl group, monocyclic aromatic acids, arylalkanoic acids and the like. Thus, R 'can represent groups such as formyl, acetyl,
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propioethyl, butyryl, caproyl, octanoyl, cyclohexaneformyl, cyclohexylacetyl, cyclohexylpropionyl, cyclopentylpropionyl, benzoyl, phenylacetyl and the like.
A particularly preferred class of acyl groups is the class of lower alkanoyl radicals having from one to about nine carbon atoms.
Compounds of general formula I can be prepared by dehydrogenating a 17 Ó-lower alkyl- 17/3-R'O-androstene having a double bond in the 4, 5 or 5.6 position and as the sole additional substituent a 3-hydroxy group or a 3-keto group, and, if necessary, by oxidation of the 3-hydroxy group to a 3-keto group. The dehydrogenating agents can be any of those commonly used for the extraction of hydrogen from the unsaturated steroid nucleus, such as bromine, manganese dioxide, benzoquinone or their derivatives, in the presence of metal alcoholates or phenolates, and the like. .
The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following representative reactions:
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1) Halogenation of a ï7 c (-alkyl. Infér2eur-173 -Rt 0-1-dro-stene-3-one (II) in position 6 with an N-halogen compound, followed by dehydrohalogenation of derivative 6 -halge- resulting (III) by heating with a base (1 = halogen can be chlorine or bromine, but is preferably bromine):
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2) Heating of a 17 Ó-lower alkyl-17 / .3 -R'O-4-androstene-
3-one (II) or 17 Ó-lower alkyl 17ss-R'O-5-andro-stene-3-one (IV) or 17o (-lower alkyl-17ss -R'O-5 - androstene-3-ol (V) with manganese dioxide in an inert solvent, such as benzene:
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3) Halogenation of a 17 c-alkyl Ilf'ériour-17; 3 -lifO-5-andro-sten-3-ol (V) with a free halogen, so as to give the
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5,6-diialogenated derivative (VI), oxidation of the latter compound with chromic acid, so as to give a 5,6-dihalo- .7 c (-lower alkyl-1'7A -it 'o- andro stati-3-one (VII), dehydrohalogenation of the latter compound with sodium acetate to give a 6-halo-17-lower alkyl-17fi -R.10- 4-androsten-3-one (III ) and finally new dehydrohalogenation as in (1), to give I (the halogen can be chlorine or bromine, but is, preferably, bromine):
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EMI4.4
4) Heating of a 17 d-lower alkyl-173 -Rt0-5¯, xdrosten-3-one (IV) or a 17 d-lower-alkyl-1? R / 3 -R'o-5-androsten - 3-ol (V) with quinone, in the presence of a metal phenolate or alcoholate, such as aluminum tert.-butoxide.
5) Dehydrogenation of the ketal (VIII) of a 17 c (-alkyl inf-
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rieur-17f-RfO-5-androsten-3-one (IV) by halogenation in position 7 with an N-halogen compound and dehydrohalogenation of the 7-halogen compound (IX) with a base, decetalization of the resulting 5,7-diene ( X) with acetic acid, so as to
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produce 1 c (-alkyl izxlower-17/3 -Ht0-, 7¯azzdrostadic.ne-
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3-one (XI), and finally rearragriollialit so as to obtain I by heating with a chloroform solution of chloride
EMI5.1
The starting materials II, IV and V belong to generally known classes of compounds.
They are easily prepared from dehydroepiandrosterone; for example, a reaction between the latter and a halide (lower) alkyl magnesium or a (lower) alkyl lithium gives compounds of type V. Oxidation of the 3-hydroxy group with agents such as chronic oxide or ter .-Aluminum butoxide gives the 3-keto-¯ 4-compounds of type II. Type IV 3-keto-¯ 5 -compounds are readily prepared by dehalogenation of 5,6-dihalogenated derivative VII with zinc and acetic acid.
Another method for preparing the V-type starting materials, wherein R is an alkyl group higher than the methyl group, is to hydrogenate the corresponding compounds wherein R is a hydro- group.
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carbide- unsaturated. Thus, dehydroeplamdrosteroes or a derivative thereof, such as tetrahydropyranylieue ether, reacts with allylmagnesium bromide to form a compound of formula V, wherein R is an allyl group the catalytic reduction of the latter compound producing the corresponding compound, wherein R is a propyl group.
Similarly, dehydroepiandrosterone or a derivative thereof reacts with an alkali metal derivative of acetylene or with an alkylated acetylene, so as to give a compound of type V, in which R is an ethynyl or alkylated ethynyl group, which can be catalytically reduced to a compound, wherein R is an alkyl group.
If compounds in which R 'is acyl are desired, esterification of the 17ss -hydroxy group can be carried out either by carrying out the dehydrogenation reaction or on the final diene product. It is generally preferred to carry out the esterification on the starting material before dehydrogenation, since the starting material is less likely to give harmful side reactions than the diene product. Esterification is carried out by heating the 17-hydroxy compound with the appropriate acid, acid anhydride or acid halide, usually in the presence of an organic base such as pyridine.
The preferred process for the preparation of the compounds according to the invention is process (1) defined above, namely the process consisting in halogenating compound II in position 6 with the aid of an N-halogen compound, then performing dehydrohalogenation. The N-halogen compound can be any compound capable of chalogening an olefinic compound in the allyl position.
Preferred halogenating agents are N-bromoamides or N-bromoimides, such as
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N-bromosuccinimide, N-bromoacéttt; llido, IJ-broaoplztha7.imi.de, N-bi ^ omolzydazttoine and the like. a compound of formula II. is heated with at least one molar equivalent of the compound '
N-brominated in an organic medium inert under the reaction conditions, such as chlorofbrme, carbon tetrachloride,,. petroleum ether and the like. The reaction is preferably carried out at a temperature between 50 and 120
vs.
Dehydrohalogenation is carried out by heating the 6-halogen derivative (III) with a base or an acid acceptor capable of cleaving the elements of the hydrogen halide from the secondary halides. Among these bases, mention may be made of alkali metal hydroxides and alkoxides, as well as organic amines. If alkali metal hydroxides or alkoxides are used, the reaction is carried out in an inert, aqueous or non-aqueous medium. A preferred class of dehydrohalogenating agents are the relatively high boiling liquid tertiary amines, such as alkylated pyridines, such as picolines, lutidins, collidines, as well as quinoline and the like, of same as their mixtures.
In this case, the amine itself serves as the reaction medium. Dehydrohalogenation with a tertiary amine takes place at a temperature between
100 and 250 C and is most preferably carried out at the boiling point of the amine. It is not necessary to purify
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the 6-halogen compound before dehydrohalogenation.
The following examples will further illustrate the invention, without the latter being limited thereto.
EXAMPLE 1.-
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(a) 6-broiio-17 d-methyl-4-androsten-17Í -01-3-on c (III; X = Br, R = 'CH3 and R' = H) '.
9.06 gr (0.0300 mole) of 17 cl-méthy1-Jt-androsten-
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γ3 -ol-3-one was dissolved in 300 cc of ttrac! ii, carbon dioxide and 50 cc of carbon tetrachloride was distilled off to ensure dryness. The solution was cooled somewhat, then 5.61 gr (0.0315
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mole) of N-bromosuccinimide and the mixture was heated under reflux for 45 minutes. The reaction mixture was filtered while hot, the succinimide on the filter was washed with 100 cc of hot chloroform, and the filtrate and the combined washings were concentrated in vacuo to dryness.
A little n-hexane was added to the residue and concentrated in vacuo to dryness, so as to remove any residual carbon tetrachloride. The residue was triturated with n-hexane and the solid product was collected by filtration and recrystallized from 700 cc of ether. A first crop of product showed 1.63 g (m.p. 135-136 C) was obtained. Additional crops of product were obtained by concentrating the mother liquors, which gives
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an additional 7.63 g of 6-bromo-17 d-methyl-4-ldrosteIl- .73..01-3-one melting at 112-124 C. Analysis of the first crop gave the following results: Analysis calculated for C2: 0HZ9Br02: C = &991; H = j, 67; ô; Br = 0;,.
Found: C = 63 Z $ ;; H = 7.53%; Br = '1, 7 $; s, By replacing in the previous preparation 17 d-methyl-4-androsten-17j3 -ol-3-oiie by a molar equivalent of the following compounds: 17 o (-ethyl-4-atxdrosten -l'T '-oZ-3¯, ize 17 c (-propyl-l-atzdrostetz-17,3 -ol-3-one, 17 e (-isopropyl-4-andrj sten-17 -0l-3-one '17 d -butyl-4-alidrosten-17p -oi-3-one 17 c (isobutyl-J-atzdrostetz-l'7-0l-3-oner 17 d -hexyl-4- andro st en- ii *; - 3, 17 o (-nanyl-4-atzdrosterz-17/3 ¯ol-3-ano 17 c (-méthy1- 17 -formyloxy.-1-atzdrostetz-3-oe 17 c (-methyl-17A -propionoxy- 4 -androsten-3-one, 17 d.methyl¯l'3 ..caprayloxy-l¯adrosten - 3.-
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on.:, 17 o (-methyl-17 -nonanoyloxy-4-ndrostoa-3-ono, lid d. - ;;; 6thy 1-17 / 0 ¯, e c.ycloh, .on: i, azzocj.lw ..azzdrowtrtx-3-czz.e, c 17-mcthyl-l'-benzoyloxy-4-androsten-3-ORe, the following compounds are obtained respectively:
6-bromo-17 c (-ethyl - / + androsten-1'i -ol-.3-one, 6-bromo-17 d-propyl-4-androsten-17 / 3ol-3-one, 6-bromo- 17 jd -iSOPropyl-l-androsten.-17j3 -01-3 "'01113, 6-bromo-17 c (-butyl-4-androsten-17-ol-3-one, 6-brohlo-17 ci isobut3rl-4 -androsten-17 -ol-3-one, 6-bromo-17 c (-hexyl-4-androstez-l'7 -oZ-3-one 6-bromo-l'7 d-nonyl-4-androsten-1V -ol- 3-one, 6-bromo-17 d-methyl-.l'f3 -for: lllyloxy-4-atidrosten-3-oiie,, 6-bromo-17 e (-methyl-17/3-propionoxy- 4-androsten-3-oue, 6 bromo-17 (-Nethyl 1-17 / 5 -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-174methyl-l'lf3 -nonanoyloxy-4-androsten-3-one , 6-.bro; no - l'7 c (-methyl- 17 / & - (- cyclohexylpropionoxy) -4-androsten-3-one, and 6-bromo-17 o (-methyl-17/3 -benzoyloxy -4-androsten-.3-one, bj 17 -nethyl-4y6-a'idrostadien-17 / -ol-3-cne (1; R = OF;
R '= H) A mixture of 6.7 g of 6-bromo-17 c (-mëthyl-'4-adrosten-17 /' 3 -ol-3-one and 50 cc of freshly distilled ganaua-collidine was heated at reflux for 45 minutes The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into 400 cc of water containing crushed ice and 25 cc.
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of concentrated sulfuric acid * The solid-janue-orauge formed was collected by filtration, washed with water and dried at 50 ° C.
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so that 4.9.'2gr of a product melting at 179-1a3 C was obtained by decomposing. This latter matter was dissolved in
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400 cc of benzene and ohromotographed on a column of 200 gr of aluminum oxide.
The product was eluted using sixteen 400 cc fractions of benzene, five 400 cc fractions of 20% ether in benzene and eight 800 cc fractions of ether, which were evaporated to provide cris ** talline fractions melting at about 190-196 C. These fractions were
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combined and recrystallized first in 6-c actouo, then in acetate dtliyle, so that 17 c (-nzthyl -., 6-azzdrostadiezx-Z'l3 --0 was obtained. -3 - ozxe; Pr ,. .9-17, s C (corr.), E ::: 25991 at 2 to 3 min (in ethanol), [df +36.2 0.3 (l in chloroform).
Analysis Calculated for C 20 Li 2802: 0 ::: 79, 957; H, 9.39.
Found: C'79.9i; H = 9.49i.
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By replacing in the previous preparation the
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6-bromo-17 <rÍ-methyl-4-androsten-17j3 -pi-3-one with a molar equivalent of the following compounds: Ó-bromo-17 c (-6thyl-4-aaidrosten-17fi -01-3-have , 6-bromo-17 o (-propyl-4-androsten-17/3 ol-3-one, 6-bromo-17 c (-isopropyl-4-sndrosten-17/3 -ol-3-one, 6- bromo-17c (-butyl-4-azxdrosteia-3.?3 -01-3-one, b-brczc -. '7 ciisobutyl-4-aixdrosten-1? 3 -0l-3-one, 6-bromo- 17 d -hexyi-1-androstell-17p -0l-3-one 6-bromo-17 d -nonyl-4-androsten-17fi -ol- 3-one, 6-bromo-17 C (-Métl'YI-1 '7 h -formyloXtJ-4-androsten-3-one, b-brar.za-1? C (- metizyl-17/3 -prop.onoy -.- androstez3-3-azze, 6-bromo-17 < Í -methYl-1f -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-'17-.
methy'1-1? -nonanoyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-17 d -ethy> 1? 3 - (3-cyclohexylpropzozzoxy) -.- azxdxOSteix-3-OZie, and 6-bromo-17 c (-méthy3.- 1? 3 -benzoyloxy-4-androsten-3-one, the following compounds can be obtained respectively: 17 c {-ethyl-4,6-é: ndro-7 / -ol-3-oiie, 17 -propyl-1 , 6-azidrostad: en-L13 - 01-3-ont, 17 d -isopropyl -., 6-androstadiezz - '!? / 3 -0l.-3-ane, 17 Q -butyl-4,6-androstadien- 17 j3 -ol-3-one, 17 d -.sob.it, -1- -, c-azxdrostadiezz-1? ° 3 -ol-3-one, 17 o (-hexyl-4,6-androstadienlTl3 -0l -3-one, 17 c (-zxotxyl-t-azxdrostadien-17/3 -01-3-one, 17 c (-methyl -.?, 3 -formyloxy-4,6-mldrostadien-3-cne, 17 - r2cahyl .. 17/3 -propiozxof xy-l, i-androstadiezz-3-ane, 17 c {-methyl-17/3 -capra 'ylor-4, r 6-azzdrostadietx-3-one, 17 d -methyl- .'73 -zaas, a.zzr yloxy-.
4 6-androstadieii-3-one, 17 c (-m (thy1-17P - Y '..cyc10hexy.1.propio-
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
n .y) ¯ ', c¯ = itt <¯s: tadiett¯3-otm, and 1'1 t' --iutaltyl-13 -bettatr: ¯.: r-, U-androstadien-3-ott <: .
', P11 2.-17 ct. = ÉLhv1 ¯h., 6-at, Zdrostadiett-1/3 -01-3 -one (without purification of the intermediate G C' derivative).
60.49 gr (0, .. OR mole of 17 d -methyl -4-andro-sten-17ss -ol-3-one and 2500 cc of carbon tetrachloride are mixed and about 25 cc of carbon tetrachloride are mixed. by distillation to ensure dryness After having cooled somewhat, 71.2 gr (0.400 mol) of N-bromosuc.
. cinimide are added and the mixture is heated under reflux for 5 hours in the dark (covering it with a dark cloth). The resulting orange solution, which contained suspended solid material, was cooled to about 35 ° C and filtered. The insoluble succinimide was washed with two 3 cc portions of hot carbon tetrachloride. trat and the combined washings were evaporated in vacuo to dryness, using a water bath maintained at less than 40 C. At the solid residue of 6-bromo-17 Ó-methyl-4-
EMI11.2
androsten-17/3-ol-3-one, 300 cc of n-hexane was added and the mixture was evaporated in vacuo.
The residue was then mixed with 400 cc of redistilled gamma-collidine (coal tar collidine; PE 161-174 C) and distilled until the steam temperature reached 160 C. The mixture The reaction was then heated under reflux for a further twenty minutes at 160-165 ° C., then cooled and poured into three liters of ice-water containing 175 cc of concentrated sulfuric acid. After mixing well, the dark brown seml-crystalline solid was collected by filtration and washed vigorously with water.
The resulting product was dried at 50 ° C, dissolved in @ 700 cc of boiling acetone, treated with 4 g of charcoal.
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activated wood ,, 'for the purpose of discoloration and iil, r :, sort which the filtrate was evaporated to a volume of 2; w cc it for the purpose of crystallization After rei'roili ;;. encf: zzi; intense, the crystals were recovered by -fili: ¯.:: 3.z, washed with three fractions of 2U cc of cold acetone and recrystallized from acetone, so that 21 , 82 gr of material melting at 191-195 G in the form of yellow sheets.
By concentrating the mother liquors to a volume of 75 cc, filtering the product and recrystallizing from acetone, an additional 0.57 g of material was obtained, melting at 191-194 C.
. A final recrystallization of the total product from acetone
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gave a total yield of 26.1 g of 17 c (-mathyl-4, candrostadien-173 -01-3-ozae; m.p .: 1Ht-17.5 C. (corr.).
Example 3.- 17 -14eth 1-17 - roviono -lé 6-androstadien-3-one (1; R = CH3, R '= OCCH2CH3)
A mixture of 2.10 gr (0.0070 mol) of 17 Ó -methyl-
EMI12.3
, 6-azxdrostadierx-17 -0l-3-orxe, 4.55 gr (0.035 mole) of propionic anhydride and 25 cc of pyridine was heated to re-
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flow for 6 1/2 hours. The reaction mixture was kept at room temperature for 15 hours, poured into ice water containing a small amount of sulfuric acid. The product was extracted with chloroform and the extracts
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Chloroforms were washed with saturated sodium carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
The Cllloroform solution was concentrated, to dryness and the residue was crystallized from (1 T hexane..I..s <: \ solid was collected by filtration and found to be: 'some recovered offset material. The hexane mother liquors gave, by concentration, my oil.
EMI12.6
i..uutenatÍt it7 c {-methyl-l'V3 -propionoxy-4, Ó-androstadien-3-one.
<Desc / Clms Page number 13>
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The oil was dissolved in l1-fwntDllc con; .etzrstz; 1U, ether and chromatograph on a 15u / 1 'silica tel column.
Pizza column was successively eluted with 1% of uther in 11-Dl ntane, 15% of ether in n-pentane and 25% of octher in n-pentane. The last mentioned solvents gave crystalline material, which after two recrystallizations from dilute methanol gave.
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17 ci-methyl-17/3 -propiotzoxy-1, b-atzdrostadien-3-otze as pale yellow layers; iJ, 1 ".: T7-8 (s C.
Example 4 - 17 c (-methyl-17, ketoxy-4., - androstadien-3-one (T; R = CH3, R '= OCCH3).
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A mixture of 10.27 gr (002yf3 mole) of 17 c (-methyl] -17/3 -acetoxy-le-aliàrosten-3-oiie and 5.36 gr (0.0301 mole) of N-bromo-succinimide in 300 cc of carbon tetrachloride was refluxed for 1 1/2 hours The reaction mixture was cooled to room temperature and the succinimide was filtered off and washed with carbon tetrachloride. Combined wash liquors were concentrated in vacuo to dryness at 35-
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! 0 C then fuaintenus -sous -void for 1 1/2 hours at room temperature, to remove the residual solvent.
The residue containing 6-bromo-17 d-methyl-1 '/ 3 -acetoxy-4-androsten' 3-one was dissolved in cc of 2,4-lutidium and 40 cc of gamma-collidine and the solution. was heated at reflux for one hour. The solution was cooled and poured into ice water containing 40 cc of concentrated sulfuric acid. The product was extracted with methylene dichloride and the extracts were washed with dilute sulfuric acid, water and dilute sodium bicarbonate solution, then,
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dried over anhydrous sodium sulfate.
The d3.chlo solution
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methylene ride was concentrated to dryness and the residue
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of the obtained was dissolved in 100 cc of hot n-hexane, followed by addition of 400 cc of n-pentane. The solution obtained was chromatographed on a 300 g column of pre-wetted silicon dioxide using n-pentane. The remaining residue, which did not dissolve in n-hexane, was extracted with n-hexane and the solution, supplemented with n-pentane, was added to the column.
The column was eluted successively with n-pentane and n-pentane containing gradually increasing proportions of ether. Eluates from npentane containing 20-30% ether yielded crystalline material in an amount of 7.12 g on concentratioli;
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P.I <'. 125-144 C. The product was dissolved in 300 cc of boiled nhexane, filtered while hot, and the solution was concentrated to 75 cc and cooled.
The crystallized product was collected by filtration, washed with cold n-hexane, dried at 70 ° C. and recrystallized twice from methanol, so that 17 c (-methyl) was obtained. -17 / 3-
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acei, oxy-.6¯a, Iidrostadielz-3-one as pale yellow needles, P.F '. : 1. $ ¯15U C. The analytical sample was dried for 8 hours at IORU in vacuo and had a corrected melting point of .149.5-152.5 0, -ci. J5 = +45 (1.0 in chloroform), E max = 26630 to 284 mp (in methanol). in chloroform) Analysis: Calculated for 02zH30U3 v C = 77.15 .; H == 8.03, v Found: C = 'T'T 25 ;; H 8.91b.
Example 5.- "'} -Eth 7.-1,6-drostadien 17/3013 r, A (I; R = ùfi z cii 3' ltr¯H). A mixture of 10, U2 gr (U, U31 mol) of 1'1 -ethyl-4-androsten-17/3 -ol-3-orie and 5.76 gr (0.1 u317 mole) of 1q-bromo-succinimide in 200 cc of tetrachloride of carbon was heated at reflux for 40 minutes The reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was concentrated under
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empty to less than 500C. ,A, . add 11-hexane to the residue and 011 a -16-
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èvr.l1or-Ô to 30 (; under vacuum .. The residue (1 <±, 1 gr) of u-bromo-17 c (-ethyl-4-anctrosten-lJ -ol-3-one 1> rul ; e and 1. <Jb this d <-ammscollidin was heated to reflux for zero 1 hour. The 1.I ('1 <:, n ;: reaction was cooled and added z one liter ûTe.; u placed containing 5U cc of concentrated sulfuric acid.
The rushed
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form was collected by filtration and the] filtrate is extra
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to 'J.T ether. The precipitate was dissolved in the ether extracts.
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res and the solution was washed with di-sulfuric acid.
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lue, water..and sodium carbonate 11 soLubiou, harmful;:. in anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution was concentrated to small volume and the separated crystalline oil was collected and recrystallized in a mixture of ethyl acetate and crystalline. ether, un, i; 1 ia n.gE. benzene and ether and ethanol; after drying at 1 ° C. under vacuum for 6 hours, 17 ci -etl: yl-L .., 6audros t adieiz - 17/3 -ol - ozxe was obtained; the F. 17 '/, 5 - l i12 c.
(c orr.) l'Q 73 '9'.f' (1> .é in chloroform), Emax == ZÓ200 to 255 IP.Xa., G.21? S etha- 1 O 1. 95 ;;; ).
Analysis: Calculated for C. 1130 C) "C = bu, 21i"; h == 9, Ó:;, Found: c uu, 55;.; ati =;, 7 '; 1 ".
An additional quantity of product was obtained by concentrating the mother liquors and in Cl7.rGi, 3w; t0; '' r: '' ?. 1 ".-" an n-pentane solution of the residue on a column. of magnesium silicate The column was eluted with np: 1.t; ¯'l1e
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containing gradually increasing amounts of dichlo-
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methylene ride to) 0 / ", then with l1-pcntnno containing gradually increasing amounts' 'had increasing pn c! rt :, imr. The desired product was obtained with, with n-pentane containing? a 4' J;.:
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ether.
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The compounds according to the invention r> O 8: 1 ':' clCll have useful anabolic and anti-catabolic activities, while not exhibiting to an appreciable degree hormonal properties.
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le :: - (X <3 \! ('llC'G. Thus, we u GoII: u :! (lH :: .Lrt G (- .. l. "rr 9 a -iiidrostadicii-1" t' - oi-3-oiie posuùdc an imt <.hal i.cue activity corresponding to half a third of coi, Il, e eu T) Yp) 7.Oïlt (; gas r. at the point of view of nitrogen retention, while being free of androgenic or esteror activity; ezl.e. an a cß ;;. 3le, nzl; found that 17 d -methyl-4-, G-endrostadien-1''13 -01-3-one also possesses a greater anti-catabolic effect of testosterone propionate in terms of reversal of cortisone-induced growth suppression.
These results indicate that the compounds according to the invention are useful in the treatment of conditions resulting from poor nitrogen use, various debilitating diseases, diseases of the bones, such as fractures, osteeporosis, imperfections.
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degenerative diseases of the joints, traumatic damage which causes losses of large quantities of nitrogen, such as severe burns, hypochromic anemias and the like.
The compounds according to the invention can be prepared with a view to their use, by dispersion in an aqueous suspension or by dissolving
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lution in a therapeutic oil or oil-water emulsion, uemezzt acceptable for parenteral administration, in the same manner as. steroid hormones.
CLAIMS.- As new compounds, the 17 Ó -alkyl in
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