<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
. 8y ithése de atéro'ldesu.
@ La présente invention est relative à la production de
EMI1.2
compoaé. ayant la tomuie CH3 Il C -Q ............0.... c ....
...... -0 ..........
.ee X
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dans laquelle X est un halogène, de préférence du brome ou. du chlore; R est un hydrogène ou du .éthyle; P est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un haloalkyle inférieur, un eycloalkyle monocyclique,, un cycloalkyle monocyclique alkyle inférieur, un arylemonocyclique, un aryle monocyclique alkyle intérieur, un hétérocyclique monocyclique ou un hétérocyclique monocyclique alkyle inférieur;
Q est un alkyle inférieur, un haloalkyle inférieur, un cycloalkyle monocyclique, un cycloalkyle monocyclique alkyle inférieur, un aryle monocyclique, un aryle monocyclique alkyle inférieur, un hétérocyclique monocyclique ou un hétéro.. cyclique monocyclique alkyle inférieur; ou bien P et Q, avec l'atome de carbone auquel ils sont joints, forment un radical cycloalkyle monocyclique ou un radical hétérocyclique monocyclique.
Les composés de la présente invention possèdent une activité progestationnelle et ils peuvent être administrés au lieu de la progestérone dans le traitement de l'avortement chronique, le dosage et/ou la concentration étant réglés pour la puis.. sance relative du stéroïde particulier.
Les produits finals de la présente invention peuvent être préparés par les procédés de l'invention en partant de composas de la formule:
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dans laquelle R, X, P et Q sont tels que définis précédemment.
Le procédé de la présente invention peut être représente par les équations suivantes, dans lesquelles X, R, P et Q sont
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tels que définis précédemment, et R' est un alkyle ou un cyclo.. alkyle;
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Les matières de départ sont d'abord traitées avec un
EMI3.2
orthotormiate d'alkyle, par exemple de l'orthotormiate d'éthyle, dans un Milieu acide pour donner les dérivés 3-énols -éthers des matières de départ ( coaposés I) qui sont de nouveaux composas de l'invention.
Les dérives 3-énols (composés I) peuvent alors être traités avec un cycloalkanol inférieur, par exemple du cyclopentanol
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du cycichexand ou du cyclobutanol, dans un milieu acide, par exemple de l'acide toluéno-sulfonique, pour donner les dérivas 3- cycloalkoxy Inférieur (couposés II) qui sont également de nouveaux composés de la présente invention*
Les composés B, dans un solvant convenable, peuvent alors être.
traités avec un acide @inéral, par exemple un acide halhydrique, tel que de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, à une température élevée, pour donner les produits finals 3-céto-6 [alpha] - chloro ( composés C) de la présente invention*
L'invention peut encore être illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE
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¯E ..6-c - 6 d '1 d é 1 0 - 3 u- H,orn¯r¯éanadiéne...0-e A une solution de 1,0 g, de 6d-.chloro--lb o(17f -d3,méthyl,..
Nêthylenedioxyprogestarone dans 7,5 el. de dioxane anhydre, on ajoute 0,1 ml. d'ethand absolu et 1,0 ul. d'orthoforntiate d'ethyle, A ce mélange, on ajoute goutte à goutte une solution de oeO35 al. d'acide sulfurique dans 0,7 al. de dioxane. La i-4action est laissée à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite neutralisée par l'addition de 0,6 ml. de pyridine. La solution est 'alors évaporée sous vide, sans utiliser de chaleur, pour donner une huile qui cristallise par addition de méthanol,, Les cristaux sont filtrés et lavés avec du méthanol pour donner de la
EMI4.3
3-ëthoxy-b-chloro 1b o,1'ï '-diméthylmthylnedioxy-L 35 -19norprégnadiène-20-one ayant un point de fusion de 16-14g C 0[oci ¯D = - 75 (chloroforme) ;. Alc. - 255 nu * 18'd00) Max.
Analyse! Calculé pour C259¯150491 (435,01); 1 C s 69'0.; Et 8',1 Trouve : C: 69,12; H: 8,15
EXEMPLE.2
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' $'hOxj-brChJ.ClC.' 1.F1 i 17 oç dj.mth ZIII'.ti .J118d Li $ 5-12réga-4. diène-20-one
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Sa suivant le procède de l'exemple 1 mais en substituant de la 61$ -chloro-16 o( ,l7 -din&thyheéthylènedioxyprogestrare â la 6/3 -chloeo-16 ,17 4 .-d:aéthylmdthylèned.ioxy-19-norprogeatrone,oa obtient de la 3.-thoxy.-6-chloro-16f -dthylméthyZènedioxy-. 385 '-pregnadlene-20-one, ayant m point de fusion de 208-09"C., l.e m 251 au m 24,600) . * 14] Dm -?',3 (chloroforme) Max.
Analyse: Calcule pour ,'.26113704Çlt Ci 69,55; as 8#31 Trouve: C: 69,451 H: 8,30
EMI5.2
EXEMPLE
EMI5.3
-EttNcy-6-ehloro-l6 < 17 < - (/9 -métul- é .. 5- nrna¯diêne-20..one En suivant le procède de l'exemple ls mais en substituant de la 6I9..chlo.-16d ,17 4 (/3 -méthyl- X -phényinéthylénedioxy) progestérone à la 6/3-chloro-16 c(',17-dimethylaëthylenedioxy-19norprogestércne, on ottient la 3-thocy-6-chloro-lb a 17d-(/ -mé- ) thyl-l phény7.nthylè edioxy)--4 3'S-.prégnadiêne-20¯one.
EXEMPLE A, 3-Mhoxy-6-bromo-l6 l7 ( -Mêthyl--nhényiNéthylenèdioxy) - 3*5 - 19-norprtnadiéne-20-one En suivant le procédé de l'exemple 1, nais en substituant de la 6A -bromo-3.6 o(p] 7 - (ib -méthyl- d -phny7aéthyl,nedioxy)- 19-norprogestérone à la 6 of -chloro-16 6 ,17 -diméthylméthyléne- dioxy 19 norprogestrfne, on obtient la 3-êthoxy-6-bromo-16 <<, 17 g ¯(A -methyl- 4 -ph<Ànylaéthylénedioxy) - 4 s5-19 norprégns.dine
EMI5.4
-20-one.
EXEMPLE
EMI5.5
g=gyoiopaacyi oxyE-g;,oro-16 d ,17, o-daéthyiwé<>xén<iozz- is5¯ é ad é e-2o- e Une solution de 1,242 g. de 3-thoxy-b-chloro-16 ! ,1'd - ' diaéthylméthyiénediox7- 4 35 - prêgnadiène-20-e et de 100 nge d'acide p-toluènesulfmique dans 200 ml. de benzène, contenant
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41% ,58 go de cyclopotand, est distillât lentement pendant une .
EMI6.2
heure* Le nélange de réaction est refroidi et neutralisé avec
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0, ale de pyridine et le solvant est évapore.
Une cristallisabion du résidu dans du aéthanol-chlorure de oëthylêne donne 813 go
EMI6.4
EMI6.5
de 3-eyclopentyloxy-6-chl,oro 16 ,1?d -dirµthy3.aéthylènedioxy- 3,?-pnégnadiéne40-me.
EMI6.6
EXEMPLE 6
EMI6.7
lo ent 1 oa -6-c o- 6 d L7, .d. th ét ed x - 43 S- 19.orbr.éçad è,e-.O..one
EMI6.8
En suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant
EMI6.9
de la 3-éthoxy-6-chloro-l6 << 17 -ddjtéthylNéthylënedioxy-. 3.85- norprégnadlane-20-one à la 3-éthoxy-16 o(,17 d -diaethylméthyleneclioxylà 32,5- prégnadiene-20-one, on obtient la 3-cyclopentyloxy.
-chloro-16 ,l?d -diaëthylmethylenedioxy- 3,5.iQorpregnadiene ..20-one.
EMI6.10
EXEMPLE 7
EMI6.11
-Li 3'5-ppéznadiéne40-one.
Ra suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant de la 3-êth y-6-ehloro-16 4,917o( ..( .mthp.- a -phnylméthylènedimy)-4 -3.*5- pregnadiene-20-one à la 3-éthoxy-16 '17d -didéthylméthylénedioxy- 4 s prgnadias--20-s, on obtient la 3- eyclopentyloxy-6-chlora .6q1'i 1 -(i3 -méthyl--4-phénylmêthylènedi y).,â 305 -prêgnadiène-20-one.
EXEMPLE 8 -C 1o en lo .6.-c o - b d ? - / - ¯-pjlîqy¯lA 61 thy èn ed -ti '-'-19 a é ad é s-:20- s
EMI6.12
suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant
EMI6.13
de la 3-éthoxy-6-ehlcm -16 o ,17 -( /-néthyl- 4-phénylméthyléne- d loxy) - Àd'3 P5- 19 narprégnadiène-.2t1-one à la 3-ethoxy-l6,l7 dînét'hylnéthylènedioxy-, 3s5-préxadièns-Q-one, on obtient la
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3cyclapentyioxy-6-chloro 7.6 ,9 d -(/3 -méthyle -phïnylmithylènedioxy)-,â n-19.norprégnadine-.0-one, EXEMPLE 9 6 1 - 6 7d. t lmth l o es e Une solution de 100 mg. de 3-éthoxyK-chlono-16 q ,17 4 d1ll$thylméthylènediOXY- Â 3a5-19o,orprgnadin,e-.0¯one dans 10 ml. de méthanol et 1 ml. d'acide chlorhydrique '2 N est soumise à reflux pendant 15 minutes* La solution est ensuite diluée avec de l'eau et extraite avec du chloroforme.
Les extraits au chloroforme sont évaporés jusqu'à siccité sous vide et le résidu est soumis à chromatographie en utilisant de l'alumine neutre (activité V) comme adsorbant et du chloroforme-hexane (1/1, volume/volume)
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comme éludant. La bande ayant un l1 d'environ z4 est séparée et éluée avec de l'acétate d'éthyle qui, par évaporation sous vide, et cristallisation du résidu, donne 31 mg de 6 [alpha] -chloro-16 ,17 [alpha] -
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dimthylméthylénedioxy-19 norprogestrane ayant un point de fusion d'environ 203-205 C.' + :2,.
(ohloroorme), #Max.Alc. = 239 mu ( # = 15.600)
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Analyse: Calculé pour C2j!3l04Cl (lf.ûû 96) CI 67,89; H 7,68 Trouve: C: 67,95; H: 7,66 EXEMPLE 10
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6 r( .. 6 d 7 t Lmét lè edi o esté En suivant le procédé de l'exemple 9 mais en substituant de la 3-éthoxy-6-chloro-16 pl7 -diméthylmetbylènedioxy- Il' ,5.. prégnadiéne-20-one à la 3-éthoxy-6-chlorc-l6 a,17 -d11llethylméthylénedioxy- LI.3,' -19-norprégnadiène-20-#e, on obtient la 60(ch3.oro-,g ,l' a -diméthylméthylènedioxyprogestérone ayant un point de fusion de 103 C., aa: , .239 mu ( ¯ .1.500) Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre un doublet à 3,62 #, (J = 1,7 centipoise ).
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L'invention n'est évidemment nullement limitée aux détails donnas, car de nombreuses variantes sont possibles sans sortir pour autant du cadre du présent brevet.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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EMI1.1
. 8y ithesis of atéro'ldesu.
@ The present invention relates to the production of
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compoaé. having the fall CH3 Il C -Q ............ 0 .... c ....
...... -0 ..........
.ee X
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in which X is halogen, preferably bromine or. chlorine; R is hydrogen or ethyl; P is hydrogen, lower alkyl, lower haloalkyl, monocyclic eycloalkyl, monocyclic cycloalkyl lower alkyl, arylemonocyclic, aryl monocyclic inner alkyl, heterocyclic monocyclic or heterocyclic monocyclic lower alkyl;
Q is lower alkyl, lower haloalkyl, monocyclic cycloalkyl, monocyclic cycloalkyl lower alkyl, monocyclic aryl, monocyclic aryl lower alkyl, heterocyclic monocyclic or heterocyclic monocyclic lower alkyl; or P and Q, together with the carbon atom to which they are joined, form a monocyclic cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclic radical.
The compounds of the present invention possess progestational activity and can be administered instead of progesterone in the treatment of chronic abortion, the dosage and / or concentration being adjusted for the relative potency of the particular steroid.
The end products of the present invention can be prepared by the methods of the invention starting from compounds of the formula:
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in which R, X, P and Q are as defined above.
The process of the present invention can be represented by the following equations, in which X, R, P and Q are
<Desc / Clms Page number 3>
as defined above, and R ′ is alkyl or cyclo .. alkyl;
EMI3.1
The starting materials are first treated with a
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Alkyl orthotormate, for example ethyl orthotormate, in an acidic medium to give the 3-enol-ether derivatives of the starting materials (co-compounds I) which are new compounds of the invention.
The 3-enol derivatives (compounds I) can then be treated with a lower cycloalkanol, for example cyclopentanol
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cycichexand or cyclobutanol, in an acidic medium, for example tolueno-sulfonic acid, to give the 3-lower cycloalkoxy derivatives (coupos II) which are also new compounds of the present invention *
Compounds B, in a suitable solvent, can then be.
treated with a mineral acid, for example a halhydric acid, such as hydrochloric or hydrobromic acid, at elevated temperature, to give the end products 3-keto-6 [alpha] - chloro (compounds C) of the present invention*
The invention can be further illustrated by the following examples: EXAMPLE
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¯E ..6-c - 6 d '1 d é 1 0 - 3 u- H, orn¯r¯éanadiene ... 0-e To a solution of 1.0 g, of 6d-.chloro - lb o (17f -d3, methyl, ..
Ethylenedioxyprogestarone in 7.5 el. of anhydrous dioxane, 0.1 ml is added. of absolute ethand and 1.0 ul. of ethyl orthoformate, To this mixture is added dropwise a solution of oeO35 al. sulfuric acid in 0.7 al. of dioxane. The i-4action is left at room temperature for 15 minutes and then neutralized by the addition of 0.6 ml. of pyridine. The solution is then evaporated in vacuo, without using heat, to give an oil which crystallizes on the addition of methanol. The crystals are filtered and washed with methanol to give
EMI4.3
3-Ethoxy-b-chloro 1b o, 1'' -dimethylmthylnedioxy-L 35 -19norprégnadien-20-one having a melting point of 16-14g C 0 [oci ¯D = - 75 (chloroform) ;. Alc. - 255 nu * 18'd00) Max.
Analysis! Calculated for C259¯150491 (435.01); 1 C s 69'0 .; And 8 ', 1 Finds: C: 69.12; H: 8.15
EXAMPLE 2
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'$' hOxj-brChJ.ClC. ' 1.F1 i 17 oç dj.mth ZIII'.ti .J118d Li $ 5-12rega-4. diene-20-one
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Its following the procedure of Example 1 but substituting 61 $ -chloro-16 o (, 17 -din & thyheethylenedioxyprogestrare for 6/3 -chloeo-16, 17 4.-D: aethylmdthylened.ioxy-19-norprogeatrone, oa obtains 3.-Thoxy.-6-chloro-16f -dthylmethylmethylenedioxy-. 385 '-pregnadlene-20-one, having m melting point 208-09 "C., m 251 to m 24,600). * 14] Dm -? ', 3 (chloroform) Max.
Analysis: Calculated for '26113704 Ç Ci 69.55; as 8 # 31 Find: C: 69.451 H: 8.30
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EXAMPLE
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-EttNcy-6-ehloro-16 <17 <- (/ 9 -metul- é .. 5- nrnādiene-20..one Following the procedure of Example ls but substituting 6I9..chlo. -16d, 17 4 (/ 3 -methyl- X -phényinéthylénedioxy) progesterone to 6/3-chloro-16 c (', 17-dimethylaëthylenedioxy-19norprogestércne, one ottient the 3-thocy-6-chloro-lb has 17d- (/ -m-) thyl-1 pheny7.nthyle edioxy) - 4 3'S-. prregnadien-20¯one.
EXAMPLE A, 3-Mhoxy-6-bromo-16 17 (-Methyl - nhényiNethylenèdioxy) - 3 * 5 - 19-norprtnadiene-20-one Following the procedure of Example 1, but substituting 6A -bromo -3.6 o (p] 7 - (ib -methyl- d -phny7aethyl, nedioxy) - 19-norprogesterone to 6 of -chloro-16 6, 17 -dimethylmethylene-dioxy 19 norprogestrfne, we obtain 3-ethoxy-6- bromo-16 <<, 17 g ¯ (A -methyl- 4 -ph <Ànylaethylénedioxy) - 4 s5-19 norprégns.dine
EMI5.4
-20-one.
EXAMPLE
EMI5.5
g = gyoiopaacyi oxyE-g;, oro-16 d, 17, o-daethyiwé <> xén <iozz- is5¯ é ad é e-2o- e A solution of 1.242 g. of 3-thoxy-b-chloro-16! , 1'd - 'diaethylmethylenediox7- 4 35 - prêgnadiene-20-e and 100 nge of p-toluenesulfmic acid in 200 ml. of benzene, containing
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41%, 58 gb of cyclopotand, is slowly distilled for one.
EMI6.2
hour * The reaction mixture is cooled and neutralized with
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0, pyridine ale and the solvent is evaporated off.
Crystallization of the residue from ethanol-ethylene chloride gives 813 gb
EMI6.4
EMI6.5
of 3-eyclopentyloxy-6-chl, oro 16, 1? d -dirµthy3.aethylenedioxy- 3,? - pnégnadiéne40-me.
EMI6.6
EXAMPLE 6
EMI6.7
lo ent 1 oa -6-c o- 6 d L7, .d. th et ed x - 43 S- 19.orbr.éçad è, e-.O..one
EMI6.8
Following the process of Example 5, but substituting
EMI6.9
3-ethoxy-6-chloro-16 << 17 -djtethylNethylenedioxy-. 3.85-noregnadlan-20-one to 3-ethoxy-16 o (, 17 d -diaethylmethyleneclioxyl to 32,5-pregnadiene-20-one, 3-cyclopentyloxy is obtained.
-chloro-16,1? d -diaethylmethylenedioxy-3,5.iQorpregnadiene ..20-one.
EMI6.10
EXAMPLE 7
EMI6.11
-Li 3'5-ppéznadiéne40-one.
Ra according to the method of Example 5, but substituting 3-eth y-6-ehloro-16 4.917o (.. (.mthp.- a -phnylmethylenedimy) -4 -3. * 5-pregnadiene-20 -one to 3-ethoxy-16 '17d -didethylmethylenedioxy- 4 s prgnadias - 20-s, we obtain 3- eyclopentyloxy-6-chlora. 6q1'i 1 - (i3 -methyl-4-phenylmethylenedi y) ., 305-prêgnadiene-20-one.
EXAMPLE 8 -C 1o in lo .6.-c o - b d? - / - ¯-pjlîqy¯lA 61 thy èn ed -ti '-'- 19 a é ad é s-: 20- s
EMI6.12
according to the process of Example 5, but substituting
EMI6.13
from 3-ethoxy-6-ehlcm -16 o, 17 - (/ -nethyl-4-phenylmethylene-dloxy) - Δd'3 P5- 19 narpregnadiene-.2t1-one to 3-ethoxy-16,17 dinet 'Hylnethylenedioxy-, 3s5-préxadièns-Q-one, we obtain the
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
3cyclapentyioxy-6-chloro 7.6, 9 d - (/ 3 -methyl -phïnylmithylenedioxy) -, â n-19.norpregnadine-.0-one, EXAMPLE 9 6 1 - 6 7d. t lmth l o es e A solution of 100 mg. of 3-ethoxyK-chlono-16q, 17 4 d1ll $ thylmethylenediOXY- Â 3a5-19o, orprgnadin, e-.0¯one in 10 ml. of methanol and 1 ml. 2N hydrochloric acid is refluxed for 15 minutes. The solution is then diluted with water and extracted with chloroform.
The chloroform extracts are evaporated to dryness in vacuo and the residue is subjected to chromatography using neutral alumina (activity V) as adsorbent and chloroform-hexane (1/1, v / v).
EMI7.2
as eluding. The band having an 11 of about z4 is separated and eluted with ethyl acetate which, on evaporation in vacuo, and crystallization of the residue, gives 31 mg of 6 [alpha] -chloro-16,17 [alpha] -
EMI7.3
19-dimthylmethylenedioxy norprogestrane having a melting point of about 203-205 C. ' +: 2 ,.
(ohloroorme), # Max.Alc. = 239 mu (# = 15.600)
EMI7.4
Analysis: Calculated for C21! 3104Cl (1f. 96) CI 67.89; H 7.68 Found: C: 67.95; H: 7.66 EXAMPLE 10
EMI7.5
6 r (.. 6 d 7 t Lmet lè edi o esté Following the procedure of Example 9 but substituting 3-ethoxy-6-chloro-16 pl7 -dimethylmetbylenedioxy- Il ', 5 .. pregnadiene-20 -one to 3-ethoxy-6-chlorc-16a, 17 -d11llethylmethylenedioxy- LI.3, '-19-norprégnadiene-20- # e, we obtain the 60 (ch3.oro-, g, l' a - dimethylmethylenedioxyprogesterone having a melting point of 103 C., aa:, .239 mu (¯ .1.500) The nuclear magnetic resonance spectrum shows a doublet at 3.62 #, (J = 1.7 centipoise).
<Desc / Clms Page number 8>
The invention is obviously in no way limited to the details given, since numerous variants are possible without thereby departing from the scope of the present patent.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.