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L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer des sels nou- veaux, difficilement solubles dans l'eau et convenant plus spécialement à l'oralthérapie, de la pénicilline à l'aide de bases organiques.
Il est connu de fabriquer des sels cristallisés de la pénicilline
G à l'aide de bases organiques, par exemple de la p-aminobenzoyldiéthylamino-- éthanol-pénioilline G ou la quinine-pénicilline G, ces sels étant utilisés directement en thérapie ou formant, comme la N-éthylpipéridine-pénicilline
G ou la triéthylaminepénicilline G des produits intermédiaires pour l'obten- tion ries sels alcalins ou alcalino-terreux purs de la pénicilline.
La fabri- cation de ces sels basiques de la pénicilline, qui sont plus ou moins diffi- cilement solubles dans l'eau, peut se faire, selon une méthode connue, en transformant les sels alcalins ou alcaline-terreux de la pénicilline à l'ai- de de sels basiques d'acides inorganiques ou organiquestels que le chlorhy- drate de p-aminobenzoyldiéthylaminoéthanol, en solution aqueuse ou aqua-al- coolique. Selon une autre méthode, qui peut également être utilisée pour l'ob- tention de sels basiques de la pénicilline solubles dans l'eau, on fait agir la base organique libre sur la pénicilline utilisée sous la forme d'acide libre, dans des solutions organiques anhydres.
Un autre procédé connu, per- mettant d'obtenir des sels basiques de pénicilline très difficilement solu- bles, voire pratiquement insolubles dans l'eau, consiste à transformer les sels basiques de la pénicilline avec des sels basiques déterminés d'acides inorganiques ou organiques, dont la base est différente de celle du sel de pénicilline utilisé. Les sels basiques de pénicilline obtenus par ce procé- dé, sont plus difficilement solubles dans le milieu de réaction que les sels basiques de pénicilline utilisés comme matière initiale.
Toutes les pénicillines et sels de pénicilline ou sels basiques de pénicilline ont, à cause de la grande sensibilité de ces pénicillines aux acides, l'inconvénient d'une stabilité moindre, de sorte que leur adminis- tration par la bouche crée de grandes difficultés. Par l'acide libre, qui se trouve dans l'estomac, il se produit une destruction prononcée de l'antibio- tique de sorte que, pour obtenir des teneurs de pénicilline dans le sang qui permettent d'atteindre avec certitude un effet thérapeutique, on était obli- gé, jusqu'ici d'adopter en général des quantités de pénicilline au moins 5 à 6 fois plus grandes que celles que l'on'devait utiliser pour une adminis- tration parentérale en vue d'obtenir les mêmes effets. Par ailleurs, on ne pouvait absorber les sels de pénicilline qu'à jeun.
L'utilisation de diver- ses substances-tampons additionnelles alcalines, pour neutraliser l'acide chlorhydrique contenu dans l'estomac, a procuré certains avantages mais le réglage d'une teneur efficace de.pénicilline dans le sang- était, comme au- paravant, lié à, des facteurs d'insécurité plus ou moins grands, de sorte que le mode d'utilisation n'a pu se généraliser. Plus tard, on a trouvé que les sels basiques, difficilement solubles dans l'eau, de la pénicilline G, par exemple la p-aminobenzoyldiéthylaminoéthanol-pénicilline G et la dibenzyl- éthylène-diamine-pénicilline G, constituent des pénicillines convenant à l'oralthéraie.
On a, toutefois, dû reconnaître bientôt qu'avec des sels basiques de la pénicilline G, qui sont solubles d'une manière particulière- ment difficile dans l'eau, on n'obtient pas de résultats meilleurs qu'avec les sels de pénicilline solubles dans l'eau. Ces sels de pénicilline diffi- cilement solubles sont également transformés, tout au moins partiellement, par l'acide de l'estomac, dans le chlorhydrate de la base et en aode libre de pénicilline G, ce dernier subissant une-diminution d'activité à cause de sa sensibilité aux acides. Ce n'est que depuis que l'on connaît les péni- cillines stables aux acides, utilisées sous la forme d'acides libres, que l'on a réalisé uneprorês dans ce domaine.
Ces pénicillines stables aux aci- des, utilisées de préférence sous la forme de comprimés, procurent pratique- ment les mêmes résultats que les préparations servant aux injections,la quan- tité de pénicilline utilisée étant seulement environ 1,5 fois plus grande
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que celle de la pénicilline servant à l'injection alors qu'il n'est pas aus- si important que l'estomac soit vide. Les pénicillines stables aux acides n'ont pu être administrées, jusqu ci, qu'à 1 (état solide, par exemple sous la forme de comprimés ou de dragées et il n'était pas possible de les uti- liser à l'état liquide, par exemple sous la forme d'une solution ou suspen- sion aqueuse ou à l'état de sirops de fruits dont on aime tant à se servir en pédiatrie, ou analogues.
Une suspension aqueuse des pénicillines stables aux acides (pH égal à environ 3) ne peut être conservée que pendant une période inférieure à la durée exigée de 1 à 2 ans. De même, pour des valeurs plus élevées du pH (pH = 5 à 7) pour lesquelles les pénicillines stables aux acides se présentent déjà sous la forme de sels solubles dans l'eau, les conditions de conservation sont mauvaises comme pour les solutions de sels de pénicilline G.
Par ailleurs, on a constaté que, lors de l'administration de solutions aqueuses des sels alcalins aisément solubles dans l'eau des pénicillines stables aux acides, on pouvait atteindre des teneurs plus éle- vées de pénicilline dans le sang aussi bien qu'en se servant d'une dose éga- le de pénicilline alcaline G mais que ces teneurs étaient, néanmoins, nota- blement inférieures à celles que l'on obtient en absorbant la même quantité des acides libres des pénicillines stables aux acides.
La raison de cette constatation semble résider dans le fait que par l'acide de l'estomac l'aci- de libre, provenant des sels alcalins des pénicillines stables aux acides, est bien mis en liberté mais subsiste pendant quelque temps en solution sur- saturéeDans une solution sursaturée, les acides de pénicilline stables aux acides sont plus stables que l'acide libre de la pénicilline G mais ils ré- sistent moins aux acides que les acides de pénicilline stables aux acides et cristallisés.
L'invention a pour but de fabriquer des sels basiques et difficile- ment solubles de pénicillines qui ne subissent pas de diminution d'activité dans un milieu neutre ni dans un milieu faiblement acide ou acide et à l'ai- dé desquels il est possible de préparer des suspensions aqueuses durables, convenant plus spécialement à l'oralthérapie.
L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer des sels nou- veaux, difficilement solubles, dans l'eau, de pénicilline à l'aide de bases organiques, ce procédé étant caractérisé principalement par le fait que l'on transforme des péniéillines, stables aux acides, à l'aide de bases azo- tées organiques, telles que l'acridine, la diphényléthylamine, la benzyl- phényléthylamine, la dibenzyléthylènediamine ou analogues, en pénicillines basiques telles qu'elles présentent, en suspension aqueuse, une stabilité élevée, alors due dans un milieu acide elles ne subissent; pas de diminution notable de leur activité.
En outre, on peut aussi transformer les bases di- benzylamine, phényléthylbenzylamine, benzhydrylamine ou diphénylméthylamine, quinine, benzyle-ss-phénylamine et analogue ainsi que des alcoylène-di- amines avec des pénicillines stables aux acides en pénicillines basiques difficilement solubles dans l'eau.
Avantageusement,on utilise des alcoylène-diamines, ayant pour for- mules générales R3-NH-(CH2)m-NH2 et R3NH-(CH2)m-NH-R4 et R3R4N(CH2)mNH2 dans lesquelles R3 et R sont des groupements aliphatiques, aromatiques, alicycliques ou hétérocycliuqes qui peuvent être substitués, alors que m est un nombre entier compris entre 1 et 2.
Des' exemples de ces alcoylènes diaminés sont : di- (benzyle)-éthylène-diamine ; di-(benzylamine)-propane ; di-(benzylamine)-pentane ; di-(benzylamine)-décane ;
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di-(cyclohexyle)-éthylène-diamine ;
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di-(p-chlorobenzyle)-éthylêre-diamine ; di-(2,4-dichlorobenzyle)-éthylène-diamine ; mono-(p-hydrobenzle)-éthy1ène-diamine ; di-( p-amino 'benzyle.)-éthyl âne-diamine; di-(p-méthoxybenzyle )-éthylène-diamine ; di-(p-méthyllaenzyle)-éthylène-diamine ; di-(p-hyâroxy'ben.zyle)-éthylène-diamine ; di-(4-méthyl-pentyle-2)-éthylène-diami.e ; di-(3,5,-triméthyle-herle)-éthylêne-diamine ; 2-heptyle)-éthylène-dîamîne ; dï-(2-phényle)-éthylène-diamïne ; di-(furfuryle)-éthylène-diamine ; di-(pipéronyle )-éthylène-diamine ;
di-(Y -phénylpropyle)-éthylène-diamine ; et analogues.
Des pénicillines stables aux acides, qui peuvent être utilisées dans les limites du procédé selon l'invention, sont des pénicillines qui
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correspondent à la formule générale C8H103-NS-NH-CO-(R X) - R dans laquel- le R est un reste aliphatique bivalent, cas échéant substitué, X est de l'oxygène, du soufre ou le groupement NH,n est un nombre entier de 1 à 5 et R2 est un reste aliphatique, araliphatique et/ou aromatique, le cas éché- ant substituéo Ces pénicillines se distinguent typiquement, en ce qui concer- ne leurs propriétés, des pénicillines normales G, X, F et Ko Des exemples de ces pénicillines) résistant aux acides, sont la phénoxyméthylpénicilline,
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la p-crésoxyméthyle-pénicilline, la p-oxy-phénoyméthyl.e-pénicillâne la p- nîtiophénoxyméthylpénîcîlline,
la phénylmercaptométhylpénicilline et analo- gues.
Conformément à un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, on peut obtenir les nouveaux sels basiques de la pénicilline, par transformation des acides libres des pénicillines, stables aux acides, à l'aide de bases organiques libres dans des solvants organiques, par exem- ple de l'acétate de butyle, de l'acétate d'amyle, de l'éther, du chlorofor- me, de l'acétone, etc. On peut, toutefois, transformer également les péhicil- lines stables aux acides et sous forme de leurs sels, de préférence leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, en solution aqueuse et, le cas échéant, avec addition de solvants organiques miscibles à l'eau, par exemple des ami- des aliphatiques comme la formamide, l'acétamide ou analogues, à l'aide de sels de bases organiques.
En outre, on parvient également à obtenir des sels basiques difficilement sôlubles des pénicillines résistant aux acides, confor- mément à l'invention et avec de bons rendements, en transformant des sels ba- siques de pénicillines stables aux acides avec des sels basiques d'acides inorganiques ou organiques, le cas échéant mis en suspension dans des sol- vants, dont les bases sont différentes des bases des sels basiques de la pénicilline utilisés et qui forment des sels basiques plus difficilement solubles dans le milieu de réaction que les sels basiques de la pénicilline dont on est parti. Les transformations susindiquées peuvent se faire à la température normale ou à une température plus élevée.
Les propriétés de solubilité des sels basiques des pénicillines stables aux acides sont, dans de nombreux cas, différentes de celles des sels basiques correspondant de la pénicilline Go C'est ainsi, par exemple, que le sel basique le mieux connu de la pénicilline G, la p-aminobenzoyl-
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diéthy7,aminoéthanol-pânicilline G possède, à la température ordinaire, une solubilité dans l'eau d'envrion 0,5 % seulement, alors que le p-aminobenz9I- diéthylaminoéthanol-phénoxy-méthylpénicilline possède, à la même températu- re, une solubilité plusieurs fois plus grande, à savoir une solubilité d'en-
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viron 6 %.
Par les sels difficilement solubles dans l'eau de la pénicilline G on sait que les sels qui sont relativement plus aisément solubles dans l'eau, tels quel la novocaïne-péncilline G par exemple, ne sont pas très con- servables dans des suspensions aqueuses pour la raison que la partie consti- tutive, formée par le sel etdissoute dans l'eau, se décompose, de sorte qu'une nouvelle partie du corps fondamental passe en solution. Par diminu- tion de la solubilité de la novocaine-pénicilline G, que l'on peut obtenir par exemple par additions équi-ioniques telles que le chlorhydrate de novo- caine, on obtient des suspensions qui peuvent être conservées pendant un an environ à la température ambiante.
Mais également d'autres sels très diffi- cilement solubles de la pénicilline G, tels que l'acridine-pénicilline G, la dibenzyle-éthylène-diamine-pénicilline G, 'etc., procurant déjà des suspen- sions de pénicilline aqueuses et conservables.
Ces sels de pénicilline G, difficilement solubles, sont décomposés dans l'estomac par l'acide stomacal en formant l'acide libre de pénicilline G et les chlorhydrates de la base, de sorte que des pertes d'activité se produisent à cause de l'instabilité aux acides de l'acide libre de pénicil- line G et il en résulte que ces sels ne conviennent pas beaucoup mieux, à l'oralthérapie, que les sels alcalins solubles dans l'eau.
Avec les nouveaux sels basiques des pénicillines stables aux aci- des, obtenus selon l'invention, il ne se produit pas, au passage dans l'es- tomac, les pertes d'activité qui sont observées, même à un degré notable- ment moindre qu'avec les sels de pénicilline G, quand on se sert des sels alcalins et alcalino-terreux des pénicillines stables aux acides. Ceci pour- rait être attribué au fait que la phase solide de la pénicilline basique constitue des centres de germination pour la formatio de cristaux des aci- des libres de pénicillines stables aux acides par laquelle la sursaturation, qui est responsable de la diminution de l'activité de sels alcalins et alca- lino-terreux des pénicillines stables aux acides pour la thérapie par la bou- che n'a pas lieu.
Pour la préparation de suspensions aqueuses conservables, contiennent tout particulièrement des sels basiques ayant une.solubilité dans l'eau inférieure à 0,4 %, plus spécialement celle inférieure à 0, 2 %, alors qu'une solubilité dans l'eau, particulièrement avantageuse, est celle comprise entre 0,03 et 0,1 %.
Si l'on tient compte du fait que les activités par milligramme, ba- sées sur les poids moléculaires qui ne sont généralement pas très 'différents, sont comprises entre environ 800 et 1000 unités, on obtient que les solutions aqueuses saturées présentent des activités ayant un ordre de grandeur d'en- viron 1000 u/cm3.
Des sels basiques de pénicillines résistant aux acides, dont les propriétés de solubilité correspondent aux conditions susdites, sont par exemple la di-benzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénicilline, la phényl-éthylbenzylamine-phénoxyméthylpénicilline, la dibenzyle-phénoxyméthyl- pénicliilline. l'acridine-crésoxyméthylpémicilline, la dibenzyléthylène-diamine- crésoxyméthylpénicilline, la phénylétjhylbenzylamine-crésoxyméthylpénicilline, la diphényl-éthylamine-crêsoxyméthyl-pénicilline, la dibenzylamine-crésoxy- méthylpénicilline et analogues.
Pour l'administration par la bouche de ces suspensions conservables de sels basiques difficilement solubles dans l'eau de pénicillines stables aux acides, il se produit par l'influence du liqui- de stomacal une transformation en chlorhydrate de la base et de l'acide libre et stable aux acides de la pénicilline. Par suite de la stabilité aux acides des acides libres de la pénicilline, on obtient, en utilisant des doses à peu près les mêms que celles adôptées généralement pour l'administration d'acides de pénicilline stables aux acides, des teneurs analogues dans le sang qu'avec ces acides de pénicilline.
La dibenzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénicilline, préparée
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conformément à l'invention, possède une solubilité dans 1.1 eau notablement plus élevée que le sel correspondant de la pénicilline G (0,03 % par rapport à 0,01 % à la température ambiante) ce qui ¯ . présente certains avantages pour l'administration parentérale de ce composé. C'est ainsi qu'il est pos-
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sible, avec de la dibenzyléthylène dîamîne-pénîoilline G et après une seule injection, de trouver encore plusieurs jours après, parfois encore après 1 à 2 semaines, de la pénicilline dans le sang.
Ce produit est, pour cette rai- son, utilisé partout avec avantage quand on désire conserver une présence assez prolongée d'une teneur de pénicilline dans le sang. En examinant les courbes de la teneur dans le sang, que l'on obtient par un usage thérapeu- tique de ce sel de pénicilline G, on constante qu'à partir du deuxième ou
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du 'cz.ième j our après l'injection,' la teneur de la pénic illine dans le sang est comprise entre 0,06 et 0,12 U.O./cm3 de sérum et que cette teneur
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conserve, parfois pendant plusieurs jours, la même valeur (U.O.correspond à des unités Oxford).
Par contre, la dibenzyléthylène-diamine-phénoxy-méthylpênicilline procure, après une injection de 3000000 unités par exemple, également une teneur de pénicilline dans le sang qui, encore après 2 à 3 jours, corres- pond à des valeurs d'environ 0,1 U.O/cm3. Ces valeurs diminuent toutefois, par suite de la solubilité plus grande dans l'eau de ce sel de pénicilline, plus rapidement que les teneurs de la pénicilline dans le sang qui se pro- duisent avec la dibenzyléthylène-diamine-pénicilline G, ce qui, pour de nom- breuses applications,présente un avantage particulier. On peut, par exemple, en utilisant les nouveaux sels de pénicilline, faireun nombre d'injections notablement plus petit qu'en se servant de sels alcalins de pénicilline pour la thérapie.
La possibilité subsiste, toutefois, d'interrompre le traite- ment du malade, si cela est nécessaire, en un temps relativement courto
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Dans la dibenzyléthylène-diamine-ph6.noxyméthylpénieilline semble exister également un sel présentant une solubilité optimum pour les préparations à usage parentéral et à conserver en dépôt, car sa solubilité se
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trouve entre celle de la p-amin.obenzoyldiéthylamin,oéthanel-15x.eixline G et celle de la dibenzyléthylène-diamine-pénicilline Go EXEMPLE I.-
A une solution de 7,44 g du sel sodique de la phénoxyméthylpéni- cilline à 1600 u/mg dans 200 cm3 d'eau on ajoute 3,2 g de chlorhydrate de di- benzyléthylène-diamine qui sont dissous dans 200 cm3 d'eau.
Il se forme
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aussitôt, un précipité de dibenzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénioilline, qui est séparée par filtration avec aspiration, lavé et séché. Le rendement = 9ilg de dibenzyléthylènediamine-phénoxyméthylpénici11ine à 1160 u/mg (es- sai iodométrique) = 87,7 % de la valeur théorique.
Cette substance, après avoir été séchée jusqu'à avoir un poids constant, a un P.F. de 105 à 190 ; sa solubilité dans l'eau est de 0,04% à 24 . o EXEMPLE 11.-
A 200 cm3 d'une phase d'acétate de butyle contenant de la phéno-
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zyméthylpénicilline à 590500 u/cm3 (essai; iodométrique) on ajoute 4,22 g de la base N-fi-phényléthyle-(N-benzylè%amine qui ont été dissous dans 200 cm3 d'acétate de butyle.
Le précipité, qui se sépare après un repos de plu- sieurs heures et est constitué par la N(3-phényléthyle-(N-'benzyle)amine-phê- noxyméthylpénioilline est, après avoir été séparé par filtration avec aspi- ration, lavé à l'éther et finalement séchéo Le rendement est de 10,6 g de
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N-p-phényléthyle-(N-benzyle) amine-phénoxyméthylpénieilline à 1016 u/mg (es- sai iodométrique) = 90,5 % de la valeur théorique/ La 0!ubili1é- dans l'eau à 24 est de 0,09 %.
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EXEMPLE 111.-
On met en suspension, dans 30 cm3 d'eau, 1,1 g de N-p-phényléthyle-
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(N-benzyle-amine-phénoxyméthy1pécilline à 1650 u/mg dissous dans 0,45 g de diacétate de dibezyléthylàne-diamine. La suspension est agitée à la tempéra- ture ambiante dans une machine à secousses pendant plusieurs heures et est finalement laissée au repos pendant environ 24 heures à une température de 4 . On obtient, de cette manière, 0,90 g de dibenzyléthylènediamine-phénoxy-
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méthylpénicilline à 1150 U/mg (essai- iodomêtrique) ce qui correspond à un rendement à 90 % de la valeur théorique. La solubilité dans l'eau de la sub- stance obtenue correspond à 0,04 % à 24 .
EXEMPLE IV.-
A une solution de 7,40 g du sel calcique de la phénoxyméthyle-pé-
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nicilline à l600u/mg (essai iodomêtrique) ou ajoute 3,20 g de chlorhydrate de dibenzyléthylène-diamine, dissous dans 200 ml d'eau et on obtient aussi- tôt un précipité de dibenzyléthylènediamine-phénoxyméthylpénieilline. Le précipité est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé à l'eau et séché. Le rendement = 88,7 % de la valeur théorique en dibenzyléthylène-dia-
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mine-phénoxyméthylpénici1line à 1160 u/mg (essai iodométrique)o EXEMPLE V.-
On dissout 7,02 g d'acide de phénoxyméthylpénicilline à 1695 u/mg dans 200 ml d'acétate de butyle et on ajoute à cette solution 4,22 g de la base N-benzyle-p-phényléthylamine, dissous dans 200 ml d'éther.
Après peu
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de temps, le sel phénoxyméthylpénicilline de Zar=bénzyl-3-phényléthylamine se sépare de la solution, ce sel étant séparé par filtrationglavé à l'éther et séché.
Le rendement est de 10,6 g de N-benzyle--phényléthyl-amine-phéno-
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xyméthylépénicilline à 1016 u/mg (essai ' iodométrique) et équivant à 90,5 %,0' La solubilité dans l'eau à 24 correspondra 0,135 g par 100 ml.
EXEMPLE VI.- @
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On dissout 0,744 g du sel sodique de la :;hénoxy-méthylpénici1line à 1600 u/mg dans 100 ml d'eau et on y ajoute une solution de Oe794 g de chlo-
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rhydrate de quinine dans 100 ml d'eau. Le nré(d"J2.iï; qui se sépare au début à l'état huileux et est formé par la quinine-phénoxyméthylpénicilline5 cris- tallise après peu de tempso Il est lavé avec un peu'.: d'eau froide et séché.
Le rendement est de 1,27 g dcquihihe-phénoxyméthylepénicilline à 802u/mg (es- sai iodométrique) et correspond à 86,0 %.
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,173 %.
EXEMPLE VII.- .
On dissout 1,75 g d'acide phénoxyméthylpénicilline à 1695 u/mg dans 12 ml d'acétone et on ajoute à cette solution 1,2 g de la base diben- zylamine, dissous dans 80 ml d'éther. Le précipité séparé est isolé par filtration après un repos de plusieurs heures, il est lavé à l'éther et sé-
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ché. Le rendement est de 2,58 g de dibenzylamine-phénoxyméthy1pénicilline à 1043 u/mg et correspond à 90,7 %. La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,24%.
EXEMPLE VIII.-
On dissout 0,701 g d'acide phénoxyméthylpénicilline dans 30 ml d'acétone et on y ajoute une solution de 0,597 g de la base N,n'-bis-(dé- hydroabiéthyle)-éthylène-diamine-dans 50 ml d'éther. Le précipité qui se sépare rapidement, est isolé, lavé à l'éther et séché.
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Le rendement est de 1,21 g de N,N'-bis-(déhydroabiéthyle)-éthylène-
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diamine-phénoxyméthylpénicilline à 900 u/mg (essai,W odométrique) = 91,7 %"
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,01 %.
EXEMPLE IX. -
On dissout 3,88 g de K-phénoxyméthyle-pénicilline à 1520 U/mg dans 50 ml d'eau et on traite cette solution avec 2,20 g de chlorhydrate de ben- zhydrylamine, dissous dans 50 ml d'eau. Le précipité séparé est isolé après un repos de 3 heures il est lavé avec de l'eau et séché.
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Le rendement est de 4,97 g de benzhydrylamine-phémvxyméthylpénioil- line à 1080 i/mg (essai iodométrique) et correspondant à 91 %.
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,38 %.
EXEMPLE X.-
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On met en suspension :7, 9 lg de N-benzy1e- - phénYl-éthylamine- phénoxyméthylpénieilline à 1050 u/mg avec 0,45 g de diacétate de dibenzyl- éthylène-diamine dans 30 ml d'eau et on agite l'ensemble pendant quelques heures à 45 . Le produit de transformation est isolé, lavé et séché.
Le rendement est de 0,90 de dibenzyléthylène - diamine phénoxymé- thylpénicilline à 1150 u/mg (essais iodométrique) ce qui correspond à 90 %.
On trouve dans le produit anhydre N=9,07 %. La valeur théorique de N = 8,92%.
EXEMPLE XI.-
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On dissout 0,77 g du sel sodique de la p-crésozyméthylpénieilline à 1510 u/mg (essais iodométrique) dans 200 ml d'eau et on traite mette solu- tion, en agitant, avec une solution de 0,36 g de diaaétate de dibenzyléthy- lène-diamine (= diacétate D.B.E.D) dans 200 ml d'eau. Le précipité séparé est isolé par filtration, il est lavé à l'eau froide et séché jusqu'à ce que son poids soit constante
Le rendement est de 0,96 g du seul dibenzyléthylène-diamine de la
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p-crésoéthy1pénici11ine à 112G u/mg (essai iodométrique) ce qui corres- pond à 92,5 %.
On obtient par calcul N= 8,67 % ; on trouve N=8,74 % (en te- nant compte de la teneur en eau de 4,90 % ) déterminée par la méthode Karl Fischer (MKF).
La solubilité dans l'eau à 24 correspond à 0,039 %.
EXEMPLE XII.-
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On dissout 0,91 g d'acide p-crésoxyméthylpénieilline à 1610 u/mg (essai ipddmétrique) dans 6 ml d'acétone et on traite avec mie solution de dibenzylamine dans l'éther (obtenue à partir de 1,16 g de chlorhydrate de dibenzylamine par extraction avec 60 ml d'éther à un ph=12)o Le précipité cristallisé, séparé après peu de temps, est isolé, lavé à l'éther et séché.
Le rendement est de 1,30 g du sel dibenzylamine de la p-crésoxymé- thyl-pénioilline à 1000 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 88,7%.
On obtient par calcul N=7,50 %. On trouve N=7.59% (en tenant compte de la te- neur en eau de 3,06 % déterminée par la méthode MKF).
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,16 %.
EXEMPLE XIII.-
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On dissout 3,64 g d'acide p-crésoxy-méthylpénici11ine à 1610 u/mg (essai iodométrique) dans 25 ml d'acétone et on traite avec une solution de quinine dans l'éther (obtenue à partir de 3,98 g de chlorhydrate de quinine.
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2H20 par extraction avec 200 ml d'éther à un pH = 12). L'huile, qui se sépare,cristallise après un long repos à froid. Le sel est isolé, il est lavé à l'éther et séché. La substance est légèrement hydroscopique.
Le rendement est de 6,09 g du sel de quinine de la p-crésocymé-
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thylpénieilline à 770 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 80,0 %. On obtient par calcul N= 8,13 %. On trouve N=8,66% (en tenant compte de la teneur en eau de 3,96 % déterminée par la méthode MKF. La solubilité dans l'eau à 24 correspond à 0,16 %.
EXEMPLE XIV. -
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OR dissout 3,86 g du sel sodique de la p-créso3cy-méthylpénicilli- ne à 1500 u/mg (essai iodométrique) dans 100 ml d'eau et on y ajoute une solution de 2,73 g d'acétate de N-benzyle-fi-phényléthylamîne dans 100 ml d'eau. Le précité qui se:sépare est isolé, après peu de temps, par filtra- tion avec aspiration, il est lavé à l'eau froide et séché. Le rendement est
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de 5,15 g du sel N-benzyle-j3-phényléthylamine de la p-crésoyméthylpénieil- line à 980 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 87,2 %. On obtient
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par calcul 1 7,30 %. On trouve N=7,46 (en tenant compte de la teneur en eau de 2,54 % déterminée par la méthode MKF). La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,08 %.
EXEMPLE XV.-
On met en suspension dans 200 ml d'eau 0,55 g du sel benzhydryla-
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mine de la p-crésoxyméthylpénieilline à 1030 u/mg (essai iodométrique) (so- lubilité dans l'eau ] 0,21 % à 24 ; on trouve par calcul N= 7,67 %; on ob- tient N= 7,95 % en tenant compte de la teneur en eau de 3,36% déterminée
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par la méthode MKF) et on ajoute 0,22 g dè dïar,67tate:cledibenzyléthylène-dia- mine. Après une agitation pendant plusieurs heures à 45 on isole le produit de transformation, on le lave à l'eau et on le sèche.
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Le rendement est de 0,47 g du sel .ibenzyléthylène-diamine- de la p-orésoxymêthylpénioilline à 1100 u/mg (essa.w.odométrique) ce qui corres- pond à 91, 2 %. On obtient par calcul N=8,67 % on trouve N= 8,85 % (en tenant compte de la teneur en eau de 4,81 %, déterminée par la méthode MKF).
EXEMPLE XVI.-
On dissout 4,04 g du sel potassique de la phénylmercaptométhylpé- @hicilline à 1450 u/mg (essais iodométrique) dans 200 ml d'eau et on y ajou- te une solution de 1,80 g de diaaétate de dibenzyléthylène-diamine dans 200 ml d'eau. Le précipité bien cristallisé, qui se sépare immédiatement, est isolé par filtration avec aspiration, après un court repos, il est lavé à ' ' l'eau et séché.
Le rendement est de 4,60 g du sel dibenzyléthylène-diamine de la phénylmercaptométhylpénicilline à 1150 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 90.5 %. La solubilité dans l'eau, à 24 , est de 0,046 %.