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L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer des sels nou- veaux, difficilement solubles dans l'eau et convenant plus spécialement à l'oralthérapie, de la pénicilline à l'aide de bases organiques.
Il est connu de fabriquer des sels cristallisés de la pénicilline
G à l'aide de bases organiques, par exemple de la p-aminobenzoyldiéthylamino-- éthanol-pénioilline G ou la quinine-pénicilline G, ces sels étant utilisés directement en thérapie ou formant, comme la N-éthylpipéridine-pénicilline
G ou la triéthylaminepénicilline G des produits intermédiaires pour l'obten- tion ries sels alcalins ou alcalino-terreux purs de la pénicilline.
La fabri- cation de ces sels basiques de la pénicilline, qui sont plus ou moins diffi- cilement solubles dans l'eau, peut se faire, selon une méthode connue, en transformant les sels alcalins ou alcaline-terreux de la pénicilline à l'ai- de de sels basiques d'acides inorganiques ou organiquestels que le chlorhy- drate de p-aminobenzoyldiéthylaminoéthanol, en solution aqueuse ou aqua-al- coolique. Selon une autre méthode, qui peut également être utilisée pour l'ob- tention de sels basiques de la pénicilline solubles dans l'eau, on fait agir la base organique libre sur la pénicilline utilisée sous la forme d'acide libre, dans des solutions organiques anhydres.
Un autre procédé connu, per- mettant d'obtenir des sels basiques de pénicilline très difficilement solu- bles, voire pratiquement insolubles dans l'eau, consiste à transformer les sels basiques de la pénicilline avec des sels basiques déterminés d'acides inorganiques ou organiques, dont la base est différente de celle du sel de pénicilline utilisé. Les sels basiques de pénicilline obtenus par ce procé- dé, sont plus difficilement solubles dans le milieu de réaction que les sels basiques de pénicilline utilisés comme matière initiale.
Toutes les pénicillines et sels de pénicilline ou sels basiques de pénicilline ont, à cause de la grande sensibilité de ces pénicillines aux acides, l'inconvénient d'une stabilité moindre, de sorte que leur adminis- tration par la bouche crée de grandes difficultés. Par l'acide libre, qui se trouve dans l'estomac, il se produit une destruction prononcée de l'antibio- tique de sorte que, pour obtenir des teneurs de pénicilline dans le sang qui permettent d'atteindre avec certitude un effet thérapeutique, on était obli- gé, jusqu'ici d'adopter en général des quantités de pénicilline au moins 5 à 6 fois plus grandes que celles que l'on'devait utiliser pour une adminis- tration parentérale en vue d'obtenir les mêmes effets. Par ailleurs, on ne pouvait absorber les sels de pénicilline qu'à jeun.
L'utilisation de diver- ses substances-tampons additionnelles alcalines, pour neutraliser l'acide chlorhydrique contenu dans l'estomac, a procuré certains avantages mais le réglage d'une teneur efficace de.pénicilline dans le sang- était, comme au- paravant, lié à, des facteurs d'insécurité plus ou moins grands, de sorte que le mode d'utilisation n'a pu se généraliser. Plus tard, on a trouvé que les sels basiques, difficilement solubles dans l'eau, de la pénicilline G, par exemple la p-aminobenzoyldiéthylaminoéthanol-pénicilline G et la dibenzyl- éthylène-diamine-pénicilline G, constituent des pénicillines convenant à l'oralthéraie.
On a, toutefois, dû reconnaître bientôt qu'avec des sels basiques de la pénicilline G, qui sont solubles d'une manière particulière- ment difficile dans l'eau, on n'obtient pas de résultats meilleurs qu'avec les sels de pénicilline solubles dans l'eau. Ces sels de pénicilline diffi- cilement solubles sont également transformés, tout au moins partiellement, par l'acide de l'estomac, dans le chlorhydrate de la base et en aode libre de pénicilline G, ce dernier subissant une-diminution d'activité à cause de sa sensibilité aux acides. Ce n'est que depuis que l'on connaît les péni- cillines stables aux acides, utilisées sous la forme d'acides libres, que l'on a réalisé uneprorês dans ce domaine.
Ces pénicillines stables aux aci- des, utilisées de préférence sous la forme de comprimés, procurent pratique- ment les mêmes résultats que les préparations servant aux injections,la quan- tité de pénicilline utilisée étant seulement environ 1,5 fois plus grande
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que celle de la pénicilline servant à l'injection alors qu'il n'est pas aus- si important que l'estomac soit vide. Les pénicillines stables aux acides n'ont pu être administrées, jusqu ci, qu'à 1 (état solide, par exemple sous la forme de comprimés ou de dragées et il n'était pas possible de les uti- liser à l'état liquide, par exemple sous la forme d'une solution ou suspen- sion aqueuse ou à l'état de sirops de fruits dont on aime tant à se servir en pédiatrie, ou analogues.
Une suspension aqueuse des pénicillines stables aux acides (pH égal à environ 3) ne peut être conservée que pendant une période inférieure à la durée exigée de 1 à 2 ans. De même, pour des valeurs plus élevées du pH (pH = 5 à 7) pour lesquelles les pénicillines stables aux acides se présentent déjà sous la forme de sels solubles dans l'eau, les conditions de conservation sont mauvaises comme pour les solutions de sels de pénicilline G.
Par ailleurs, on a constaté que, lors de l'administration de solutions aqueuses des sels alcalins aisément solubles dans l'eau des pénicillines stables aux acides, on pouvait atteindre des teneurs plus éle- vées de pénicilline dans le sang aussi bien qu'en se servant d'une dose éga- le de pénicilline alcaline G mais que ces teneurs étaient, néanmoins, nota- blement inférieures à celles que l'on obtient en absorbant la même quantité des acides libres des pénicillines stables aux acides.
La raison de cette constatation semble résider dans le fait que par l'acide de l'estomac l'aci- de libre, provenant des sels alcalins des pénicillines stables aux acides, est bien mis en liberté mais subsiste pendant quelque temps en solution sur- saturéeDans une solution sursaturée, les acides de pénicilline stables aux acides sont plus stables que l'acide libre de la pénicilline G mais ils ré- sistent moins aux acides que les acides de pénicilline stables aux acides et cristallisés.
L'invention a pour but de fabriquer des sels basiques et difficile- ment solubles de pénicillines qui ne subissent pas de diminution d'activité dans un milieu neutre ni dans un milieu faiblement acide ou acide et à l'ai- dé desquels il est possible de préparer des suspensions aqueuses durables, convenant plus spécialement à l'oralthérapie.
L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer des sels nou- veaux, difficilement solubles, dans l'eau, de pénicilline à l'aide de bases organiques, ce procédé étant caractérisé principalement par le fait que l'on transforme des péniéillines, stables aux acides, à l'aide de bases azo- tées organiques, telles que l'acridine, la diphényléthylamine, la benzyl- phényléthylamine, la dibenzyléthylènediamine ou analogues, en pénicillines basiques telles qu'elles présentent, en suspension aqueuse, une stabilité élevée, alors due dans un milieu acide elles ne subissent; pas de diminution notable de leur activité.
En outre, on peut aussi transformer les bases di- benzylamine, phényléthylbenzylamine, benzhydrylamine ou diphénylméthylamine, quinine, benzyle-ss-phénylamine et analogue ainsi que des alcoylène-di- amines avec des pénicillines stables aux acides en pénicillines basiques difficilement solubles dans l'eau.
Avantageusement,on utilise des alcoylène-diamines, ayant pour for- mules générales R3-NH-(CH2)m-NH2 et R3NH-(CH2)m-NH-R4 et R3R4N(CH2)mNH2 dans lesquelles R3 et R sont des groupements aliphatiques, aromatiques, alicycliques ou hétérocycliuqes qui peuvent être substitués, alors que m est un nombre entier compris entre 1 et 2.
Des' exemples de ces alcoylènes diaminés sont : di- (benzyle)-éthylène-diamine ; di-(benzylamine)-propane ; di-(benzylamine)-pentane ; di-(benzylamine)-décane ;
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di-(cyclohexyle)-éthylène-diamine ;
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di-(p-chlorobenzyle)-éthylêre-diamine ; di-(2,4-dichlorobenzyle)-éthylène-diamine ; mono-(p-hydrobenzle)-éthy1ène-diamine ; di-( p-amino 'benzyle.)-éthyl âne-diamine; di-(p-méthoxybenzyle )-éthylène-diamine ; di-(p-méthyllaenzyle)-éthylène-diamine ; di-(p-hyâroxy'ben.zyle)-éthylène-diamine ; di-(4-méthyl-pentyle-2)-éthylène-diami.e ; di-(3,5,-triméthyle-herle)-éthylêne-diamine ; 2-heptyle)-éthylène-dîamîne ; dï-(2-phényle)-éthylène-diamïne ; di-(furfuryle)-éthylène-diamine ; di-(pipéronyle )-éthylène-diamine ;
di-(Y -phénylpropyle)-éthylène-diamine ; et analogues.
Des pénicillines stables aux acides, qui peuvent être utilisées dans les limites du procédé selon l'invention, sont des pénicillines qui
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correspondent à la formule générale C8H103-NS-NH-CO-(R X) - R dans laquel- le R est un reste aliphatique bivalent, cas échéant substitué, X est de l'oxygène, du soufre ou le groupement NH,n est un nombre entier de 1 à 5 et R2 est un reste aliphatique, araliphatique et/ou aromatique, le cas éché- ant substituéo Ces pénicillines se distinguent typiquement, en ce qui concer- ne leurs propriétés, des pénicillines normales G, X, F et Ko Des exemples de ces pénicillines) résistant aux acides, sont la phénoxyméthylpénicilline,
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la p-crésoxyméthyle-pénicilline, la p-oxy-phénoyméthyl.e-pénicillâne la p- nîtiophénoxyméthylpénîcîlline,
la phénylmercaptométhylpénicilline et analo- gues.
Conformément à un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, on peut obtenir les nouveaux sels basiques de la pénicilline, par transformation des acides libres des pénicillines, stables aux acides, à l'aide de bases organiques libres dans des solvants organiques, par exem- ple de l'acétate de butyle, de l'acétate d'amyle, de l'éther, du chlorofor- me, de l'acétone, etc. On peut, toutefois, transformer également les péhicil- lines stables aux acides et sous forme de leurs sels, de préférence leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, en solution aqueuse et, le cas échéant, avec addition de solvants organiques miscibles à l'eau, par exemple des ami- des aliphatiques comme la formamide, l'acétamide ou analogues, à l'aide de sels de bases organiques.
En outre, on parvient également à obtenir des sels basiques difficilement sôlubles des pénicillines résistant aux acides, confor- mément à l'invention et avec de bons rendements, en transformant des sels ba- siques de pénicillines stables aux acides avec des sels basiques d'acides inorganiques ou organiques, le cas échéant mis en suspension dans des sol- vants, dont les bases sont différentes des bases des sels basiques de la pénicilline utilisés et qui forment des sels basiques plus difficilement solubles dans le milieu de réaction que les sels basiques de la pénicilline dont on est parti. Les transformations susindiquées peuvent se faire à la température normale ou à une température plus élevée.
Les propriétés de solubilité des sels basiques des pénicillines stables aux acides sont, dans de nombreux cas, différentes de celles des sels basiques correspondant de la pénicilline Go C'est ainsi, par exemple, que le sel basique le mieux connu de la pénicilline G, la p-aminobenzoyl-
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diéthy7,aminoéthanol-pânicilline G possède, à la température ordinaire, une solubilité dans l'eau d'envrion 0,5 % seulement, alors que le p-aminobenz9I- diéthylaminoéthanol-phénoxy-méthylpénicilline possède, à la même températu- re, une solubilité plusieurs fois plus grande, à savoir une solubilité d'en-
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viron 6 %.
Par les sels difficilement solubles dans l'eau de la pénicilline G on sait que les sels qui sont relativement plus aisément solubles dans l'eau, tels quel la novocaïne-péncilline G par exemple, ne sont pas très con- servables dans des suspensions aqueuses pour la raison que la partie consti- tutive, formée par le sel etdissoute dans l'eau, se décompose, de sorte qu'une nouvelle partie du corps fondamental passe en solution. Par diminu- tion de la solubilité de la novocaine-pénicilline G, que l'on peut obtenir par exemple par additions équi-ioniques telles que le chlorhydrate de novo- caine, on obtient des suspensions qui peuvent être conservées pendant un an environ à la température ambiante.
Mais également d'autres sels très diffi- cilement solubles de la pénicilline G, tels que l'acridine-pénicilline G, la dibenzyle-éthylène-diamine-pénicilline G, 'etc., procurant déjà des suspen- sions de pénicilline aqueuses et conservables.
Ces sels de pénicilline G, difficilement solubles, sont décomposés dans l'estomac par l'acide stomacal en formant l'acide libre de pénicilline G et les chlorhydrates de la base, de sorte que des pertes d'activité se produisent à cause de l'instabilité aux acides de l'acide libre de pénicil- line G et il en résulte que ces sels ne conviennent pas beaucoup mieux, à l'oralthérapie, que les sels alcalins solubles dans l'eau.
Avec les nouveaux sels basiques des pénicillines stables aux aci- des, obtenus selon l'invention, il ne se produit pas, au passage dans l'es- tomac, les pertes d'activité qui sont observées, même à un degré notable- ment moindre qu'avec les sels de pénicilline G, quand on se sert des sels alcalins et alcalino-terreux des pénicillines stables aux acides. Ceci pour- rait être attribué au fait que la phase solide de la pénicilline basique constitue des centres de germination pour la formatio de cristaux des aci- des libres de pénicillines stables aux acides par laquelle la sursaturation, qui est responsable de la diminution de l'activité de sels alcalins et alca- lino-terreux des pénicillines stables aux acides pour la thérapie par la bou- che n'a pas lieu.
Pour la préparation de suspensions aqueuses conservables, contiennent tout particulièrement des sels basiques ayant une.solubilité dans l'eau inférieure à 0,4 %, plus spécialement celle inférieure à 0, 2 %, alors qu'une solubilité dans l'eau, particulièrement avantageuse, est celle comprise entre 0,03 et 0,1 %.
Si l'on tient compte du fait que les activités par milligramme, ba- sées sur les poids moléculaires qui ne sont généralement pas très 'différents, sont comprises entre environ 800 et 1000 unités, on obtient que les solutions aqueuses saturées présentent des activités ayant un ordre de grandeur d'en- viron 1000 u/cm3.
Des sels basiques de pénicillines résistant aux acides, dont les propriétés de solubilité correspondent aux conditions susdites, sont par exemple la di-benzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénicilline, la phényl-éthylbenzylamine-phénoxyméthylpénicilline, la dibenzyle-phénoxyméthyl- pénicliilline. l'acridine-crésoxyméthylpémicilline, la dibenzyléthylène-diamine- crésoxyméthylpénicilline, la phénylétjhylbenzylamine-crésoxyméthylpénicilline, la diphényl-éthylamine-crêsoxyméthyl-pénicilline, la dibenzylamine-crésoxy- méthylpénicilline et analogues.
Pour l'administration par la bouche de ces suspensions conservables de sels basiques difficilement solubles dans l'eau de pénicillines stables aux acides, il se produit par l'influence du liqui- de stomacal une transformation en chlorhydrate de la base et de l'acide libre et stable aux acides de la pénicilline. Par suite de la stabilité aux acides des acides libres de la pénicilline, on obtient, en utilisant des doses à peu près les mêms que celles adôptées généralement pour l'administration d'acides de pénicilline stables aux acides, des teneurs analogues dans le sang qu'avec ces acides de pénicilline.
La dibenzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénicilline, préparée
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conformément à l'invention, possède une solubilité dans 1.1 eau notablement plus élevée que le sel correspondant de la pénicilline G (0,03 % par rapport à 0,01 % à la température ambiante) ce qui ¯ . présente certains avantages pour l'administration parentérale de ce composé. C'est ainsi qu'il est pos-
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sible, avec de la dibenzyléthylène dîamîne-pénîoilline G et après une seule injection, de trouver encore plusieurs jours après, parfois encore après 1 à 2 semaines, de la pénicilline dans le sang.
Ce produit est, pour cette rai- son, utilisé partout avec avantage quand on désire conserver une présence assez prolongée d'une teneur de pénicilline dans le sang. En examinant les courbes de la teneur dans le sang, que l'on obtient par un usage thérapeu- tique de ce sel de pénicilline G, on constante qu'à partir du deuxième ou
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du 'cz.ième j our après l'injection,' la teneur de la pénic illine dans le sang est comprise entre 0,06 et 0,12 U.O./cm3 de sérum et que cette teneur
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conserve, parfois pendant plusieurs jours, la même valeur (U.O.correspond à des unités Oxford).
Par contre, la dibenzyléthylène-diamine-phénoxy-méthylpênicilline procure, après une injection de 3000000 unités par exemple, également une teneur de pénicilline dans le sang qui, encore après 2 à 3 jours, corres- pond à des valeurs d'environ 0,1 U.O/cm3. Ces valeurs diminuent toutefois, par suite de la solubilité plus grande dans l'eau de ce sel de pénicilline, plus rapidement que les teneurs de la pénicilline dans le sang qui se pro- duisent avec la dibenzyléthylène-diamine-pénicilline G, ce qui, pour de nom- breuses applications,présente un avantage particulier. On peut, par exemple, en utilisant les nouveaux sels de pénicilline, faireun nombre d'injections notablement plus petit qu'en se servant de sels alcalins de pénicilline pour la thérapie.
La possibilité subsiste, toutefois, d'interrompre le traite- ment du malade, si cela est nécessaire, en un temps relativement courto
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Dans la dibenzyléthylène-diamine-ph6.noxyméthylpénieilline semble exister également un sel présentant une solubilité optimum pour les préparations à usage parentéral et à conserver en dépôt, car sa solubilité se
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trouve entre celle de la p-amin.obenzoyldiéthylamin,oéthanel-15x.eixline G et celle de la dibenzyléthylène-diamine-pénicilline Go EXEMPLE I.-
A une solution de 7,44 g du sel sodique de la phénoxyméthylpéni- cilline à 1600 u/mg dans 200 cm3 d'eau on ajoute 3,2 g de chlorhydrate de di- benzyléthylène-diamine qui sont dissous dans 200 cm3 d'eau.
Il se forme
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aussitôt, un précipité de dibenzyléthylène-diamine-phénoxyméthylpénioilline, qui est séparée par filtration avec aspiration, lavé et séché. Le rendement = 9ilg de dibenzyléthylènediamine-phénoxyméthylpénici11ine à 1160 u/mg (es- sai iodométrique) = 87,7 % de la valeur théorique.
Cette substance, après avoir été séchée jusqu'à avoir un poids constant, a un P.F. de 105 à 190 ; sa solubilité dans l'eau est de 0,04% à 24 . o EXEMPLE 11.-
A 200 cm3 d'une phase d'acétate de butyle contenant de la phéno-
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zyméthylpénicilline à 590500 u/cm3 (essai; iodométrique) on ajoute 4,22 g de la base N-fi-phényléthyle-(N-benzylè%amine qui ont été dissous dans 200 cm3 d'acétate de butyle.
Le précipité, qui se sépare après un repos de plu- sieurs heures et est constitué par la N(3-phényléthyle-(N-'benzyle)amine-phê- noxyméthylpénioilline est, après avoir été séparé par filtration avec aspi- ration, lavé à l'éther et finalement séchéo Le rendement est de 10,6 g de
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N-p-phényléthyle-(N-benzyle) amine-phénoxyméthylpénieilline à 1016 u/mg (es- sai iodométrique) = 90,5 % de la valeur théorique/ La 0!ubili1é- dans l'eau à 24 est de 0,09 %.
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EXEMPLE 111.-
On met en suspension, dans 30 cm3 d'eau, 1,1 g de N-p-phényléthyle-
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(N-benzyle-amine-phénoxyméthy1pécilline à 1650 u/mg dissous dans 0,45 g de diacétate de dibezyléthylàne-diamine. La suspension est agitée à la tempéra- ture ambiante dans une machine à secousses pendant plusieurs heures et est finalement laissée au repos pendant environ 24 heures à une température de 4 . On obtient, de cette manière, 0,90 g de dibenzyléthylènediamine-phénoxy-
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méthylpénicilline à 1150 U/mg (essai- iodomêtrique) ce qui correspond à un rendement à 90 % de la valeur théorique. La solubilité dans l'eau de la sub- stance obtenue correspond à 0,04 % à 24 .
EXEMPLE IV.-
A une solution de 7,40 g du sel calcique de la phénoxyméthyle-pé-
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nicilline à l600u/mg (essai iodomêtrique) ou ajoute 3,20 g de chlorhydrate de dibenzyléthylène-diamine, dissous dans 200 ml d'eau et on obtient aussi- tôt un précipité de dibenzyléthylènediamine-phénoxyméthylpénieilline. Le précipité est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé à l'eau et séché. Le rendement = 88,7 % de la valeur théorique en dibenzyléthylène-dia-
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mine-phénoxyméthylpénici1line à 1160 u/mg (essai iodométrique)o EXEMPLE V.-
On dissout 7,02 g d'acide de phénoxyméthylpénicilline à 1695 u/mg dans 200 ml d'acétate de butyle et on ajoute à cette solution 4,22 g de la base N-benzyle-p-phényléthylamine, dissous dans 200 ml d'éther.
Après peu
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de temps, le sel phénoxyméthylpénicilline de Zar=bénzyl-3-phényléthylamine se sépare de la solution, ce sel étant séparé par filtrationglavé à l'éther et séché.
Le rendement est de 10,6 g de N-benzyle--phényléthyl-amine-phéno-
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xyméthylépénicilline à 1016 u/mg (essai ' iodométrique) et équivant à 90,5 %,0' La solubilité dans l'eau à 24 correspondra 0,135 g par 100 ml.
EXEMPLE VI.- @
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On dissout 0,744 g du sel sodique de la :;hénoxy-méthylpénici1line à 1600 u/mg dans 100 ml d'eau et on y ajoute une solution de Oe794 g de chlo-
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rhydrate de quinine dans 100 ml d'eau. Le nré(d"J2.iï; qui se sépare au début à l'état huileux et est formé par la quinine-phénoxyméthylpénicilline5 cris- tallise après peu de tempso Il est lavé avec un peu'.: d'eau froide et séché.
Le rendement est de 1,27 g dcquihihe-phénoxyméthylepénicilline à 802u/mg (es- sai iodométrique) et correspond à 86,0 %.
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,173 %.
EXEMPLE VII.- .
On dissout 1,75 g d'acide phénoxyméthylpénicilline à 1695 u/mg dans 12 ml d'acétone et on ajoute à cette solution 1,2 g de la base diben- zylamine, dissous dans 80 ml d'éther. Le précipité séparé est isolé par filtration après un repos de plusieurs heures, il est lavé à l'éther et sé-
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ché. Le rendement est de 2,58 g de dibenzylamine-phénoxyméthy1pénicilline à 1043 u/mg et correspond à 90,7 %. La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,24%.
EXEMPLE VIII.-
On dissout 0,701 g d'acide phénoxyméthylpénicilline dans 30 ml d'acétone et on y ajoute une solution de 0,597 g de la base N,n'-bis-(dé- hydroabiéthyle)-éthylène-diamine-dans 50 ml d'éther. Le précipité qui se sépare rapidement, est isolé, lavé à l'éther et séché.
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Le rendement est de 1,21 g de N,N'-bis-(déhydroabiéthyle)-éthylène-
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diamine-phénoxyméthylpénicilline à 900 u/mg (essai,W odométrique) = 91,7 %"
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,01 %.
EXEMPLE IX. -
On dissout 3,88 g de K-phénoxyméthyle-pénicilline à 1520 U/mg dans 50 ml d'eau et on traite cette solution avec 2,20 g de chlorhydrate de ben- zhydrylamine, dissous dans 50 ml d'eau. Le précipité séparé est isolé après un repos de 3 heures il est lavé avec de l'eau et séché.
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Le rendement est de 4,97 g de benzhydrylamine-phémvxyméthylpénioil- line à 1080 i/mg (essai iodométrique) et correspondant à 91 %.
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,38 %.
EXEMPLE X.-
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On met en suspension :7, 9 lg de N-benzy1e- - phénYl-éthylamine- phénoxyméthylpénieilline à 1050 u/mg avec 0,45 g de diacétate de dibenzyl- éthylène-diamine dans 30 ml d'eau et on agite l'ensemble pendant quelques heures à 45 . Le produit de transformation est isolé, lavé et séché.
Le rendement est de 0,90 de dibenzyléthylène - diamine phénoxymé- thylpénicilline à 1150 u/mg (essais iodométrique) ce qui correspond à 90 %.
On trouve dans le produit anhydre N=9,07 %. La valeur théorique de N = 8,92%.
EXEMPLE XI.-
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On dissout 0,77 g du sel sodique de la p-crésozyméthylpénieilline à 1510 u/mg (essais iodométrique) dans 200 ml d'eau et on traite mette solu- tion, en agitant, avec une solution de 0,36 g de diaaétate de dibenzyléthy- lène-diamine (= diacétate D.B.E.D) dans 200 ml d'eau. Le précipité séparé est isolé par filtration, il est lavé à l'eau froide et séché jusqu'à ce que son poids soit constante
Le rendement est de 0,96 g du seul dibenzyléthylène-diamine de la
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p-crésoéthy1pénici11ine à 112G u/mg (essai iodométrique) ce qui corres- pond à 92,5 %.
On obtient par calcul N= 8,67 % ; on trouve N=8,74 % (en te- nant compte de la teneur en eau de 4,90 % ) déterminée par la méthode Karl Fischer (MKF).
La solubilité dans l'eau à 24 correspond à 0,039 %.
EXEMPLE XII.-
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On dissout 0,91 g d'acide p-crésoxyméthylpénieilline à 1610 u/mg (essai ipddmétrique) dans 6 ml d'acétone et on traite avec mie solution de dibenzylamine dans l'éther (obtenue à partir de 1,16 g de chlorhydrate de dibenzylamine par extraction avec 60 ml d'éther à un ph=12)o Le précipité cristallisé, séparé après peu de temps, est isolé, lavé à l'éther et séché.
Le rendement est de 1,30 g du sel dibenzylamine de la p-crésoxymé- thyl-pénioilline à 1000 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 88,7%.
On obtient par calcul N=7,50 %. On trouve N=7.59% (en tenant compte de la te- neur en eau de 3,06 % déterminée par la méthode MKF).
La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,16 %.
EXEMPLE XIII.-
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On dissout 3,64 g d'acide p-crésoxy-méthylpénici11ine à 1610 u/mg (essai iodométrique) dans 25 ml d'acétone et on traite avec une solution de quinine dans l'éther (obtenue à partir de 3,98 g de chlorhydrate de quinine.
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2H20 par extraction avec 200 ml d'éther à un pH = 12). L'huile, qui se sépare,cristallise après un long repos à froid. Le sel est isolé, il est lavé à l'éther et séché. La substance est légèrement hydroscopique.
Le rendement est de 6,09 g du sel de quinine de la p-crésocymé-
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thylpénieilline à 770 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 80,0 %. On obtient par calcul N= 8,13 %. On trouve N=8,66% (en tenant compte de la teneur en eau de 3,96 % déterminée par la méthode MKF. La solubilité dans l'eau à 24 correspond à 0,16 %.
EXEMPLE XIV. -
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OR dissout 3,86 g du sel sodique de la p-créso3cy-méthylpénicilli- ne à 1500 u/mg (essai iodométrique) dans 100 ml d'eau et on y ajoute une solution de 2,73 g d'acétate de N-benzyle-fi-phényléthylamîne dans 100 ml d'eau. Le précité qui se:sépare est isolé, après peu de temps, par filtra- tion avec aspiration, il est lavé à l'eau froide et séché. Le rendement est
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de 5,15 g du sel N-benzyle-j3-phényléthylamine de la p-crésoyméthylpénieil- line à 980 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 87,2 %. On obtient
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par calcul 1 7,30 %. On trouve N=7,46 (en tenant compte de la teneur en eau de 2,54 % déterminée par la méthode MKF). La solubilité dans l'eau à 24 est de 0,08 %.
EXEMPLE XV.-
On met en suspension dans 200 ml d'eau 0,55 g du sel benzhydryla-
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mine de la p-crésoxyméthylpénieilline à 1030 u/mg (essai iodométrique) (so- lubilité dans l'eau ] 0,21 % à 24 ; on trouve par calcul N= 7,67 %; on ob- tient N= 7,95 % en tenant compte de la teneur en eau de 3,36% déterminée
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par la méthode MKF) et on ajoute 0,22 g dè dïar,67tate:cledibenzyléthylène-dia- mine. Après une agitation pendant plusieurs heures à 45 on isole le produit de transformation, on le lave à l'eau et on le sèche.
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Le rendement est de 0,47 g du sel .ibenzyléthylène-diamine- de la p-orésoxymêthylpénioilline à 1100 u/mg (essa.w.odométrique) ce qui corres- pond à 91, 2 %. On obtient par calcul N=8,67 % on trouve N= 8,85 % (en tenant compte de la teneur en eau de 4,81 %, déterminée par la méthode MKF).
EXEMPLE XVI.-
On dissout 4,04 g du sel potassique de la phénylmercaptométhylpé- @hicilline à 1450 u/mg (essais iodométrique) dans 200 ml d'eau et on y ajou- te une solution de 1,80 g de diaaétate de dibenzyléthylène-diamine dans 200 ml d'eau. Le précipité bien cristallisé, qui se sépare immédiatement, est isolé par filtration avec aspiration, après un court repos, il est lavé à ' ' l'eau et séché.
Le rendement est de 4,60 g du sel dibenzyléthylène-diamine de la phénylmercaptométhylpénicilline à 1150 u/mg (essai iodométrique) ce qui correspond à 90.5 %. La solubilité dans l'eau, à 24 , est de 0,046 %.
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The subject of the invention is a process for manufacturing new salts, hardly soluble in water and more particularly suitable for oral therapy, of penicillin with the aid of organic bases.
It is known to make crystalline salts of penicillin
G using organic bases, for example p-aminobenzoyldiethylamino-ethanol-penioillin G or quinine-penicillin G, these salts being used directly in therapy or forming, such as N-ethylpiperidine-penicillin
G or triethylaminepenicillin G intermediate products for obtaining pure alkali or alkaline earth salts of penicillin.
The manufacture of these basic salts of penicillin, which are more or less difficult to dissolve in water, can be carried out, according to a known method, by converting the alkaline or alkaline-earth salts of penicillin to Aid from basic salts of inorganic or organic acids such as p-aminobenzoyldiethylaminoethanol hydrochloride, in aqueous or aqueous-alcoholic solution. According to another method, which can also be used for obtaining basic salts of penicillin which are soluble in water, the free organic base is made to act on the penicillin used in the form of free acid, in solutions. anhydrous organic.
Another known process, which makes it possible to obtain basic salts of penicillin which are very difficult to dissolve, or even practically insoluble in water, consists in converting the basic salts of penicillin with determined basic salts of inorganic or organic acids. , which has a different base from the penicillin salt used. The basic salts of penicillin obtained by this process are more difficult to dissolve in the reaction medium than the basic salts of penicillin used as starting material.
All penicillins and penicillin salts or basic penicillin salts have, because of the great sensitivity of these penicillins to acids, the disadvantage of less stability, so that their administration by mouth creates great difficulties. By the free acid, which is in the stomach, there is a pronounced destruction of the antibiotic so that, in order to obtain levels of penicillin in the blood which allow a therapeutic effect to be achieved with certainty, Heretofore it has been required to generally adopt amounts of penicillin at least 5-6 times greater than those which should be used for parenteral administration in order to achieve the same effects. Also, penicillin salts could only be absorbed on an empty stomach.
The use of various additional alkaline buffering substances to neutralize the hydrochloric acid in the stomach has provided certain advantages, but the setting of an effective level of penicillin in the blood was, as before. , linked to, more or less important factors of insecurity, so that the mode of use could not be generalized. Later, the basic, sparingly soluble in water salts of penicillin G, for example p-aminobenzoyldiethylaminoethanol-penicillin G and dibenzyl-ethylenediamine-penicillin G, were found to be suitable penicillins for oral therapy.
It was, however, soon to be recognized that with basic salts of penicillin G, which are particularly difficult to dissolve in water, no better results are obtained than with the salts of penicillin. soluble in water. These hardly soluble penicillin salts are also converted, at least partially, by the acid of the stomach, in the hydrochloride of the base and into free aode of penicillin G, the latter undergoing a decrease in activity. because of its sensitivity to acids. It is only since the knowledge of the acid stable penicillins, used in the form of free acids, that any progress has been made in this field.
These acid-stable penicillins, preferably used in tablet form, provide substantially the same results as the preparations for injections, the amount of penicillin used being only about 1.5 times greater.
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than that of penicillin for injection when it is not so important that the stomach is empty. Until now, the acid-stable penicillins could only be administered at 1 (solid state, for example in the form of tablets or dragees and it was not possible to use them in the liquid state. , for example in the form of an aqueous solution or suspension or in the form of fruit syrups which are so popular to use in pediatrics, or the like.
An aqueous suspension of acid-stable penicillins (pH equal to approximately 3) can only be stored for a period shorter than the required period of 1 to 2 years. Likewise, for higher pH values (pH = 5 to 7) for which the acid-stable penicillins are already in the form of water-soluble salts, the storage conditions are poor as for salt solutions. of penicillin G.
On the other hand, it has been found that when aqueous solutions of the readily water-soluble alkali salts of the acid-stable penicillins are administered, higher levels of penicillin can be achieved in the blood as well as in the blood. using an equal dose of alkaline penicillin G but that these levels were, however, significantly lower than those obtained by absorbing the same amount of free acids from acid stable penicillins.
The reason for this finding seems to lie in the fact that by the acid of the stomach the free acid, coming from the alkali salts of the acid-stable penicillins, is indeed set free but remains for some time in super- solution. Saturated In supersaturated solution, acid-stable penicillin acids are more stable than the free acid of penicillin G but less acid resistant than acid-stable and crystalline penicillin acids.
The object of the invention is to produce basic and difficultly soluble salts of penicillins which do not undergo a decrease in activity in a neutral medium or in a weakly acidic or acidic medium and with the help of which it is possible to prepare durable aqueous suspensions, more especially suitable for oral therapy.
The subject of the invention is a process for manufacturing new hardly soluble salts of penicillin in water using organic bases, this process being characterized mainly by the fact that penillins are converted, stable to acids, using organic nitrogenous bases, such as acridine, diphenylethylamine, benzylphenylethylamine, dibenzylethylenediamine or the like, to basic penicillins such as they exhibit, in aqueous suspension, a high stability , then due in an acid environment they do not undergo; no significant decrease in their activity.
In addition, the bases dibenzylamine, phenylethylbenzylamine, benzhydrylamine or diphenylmethylamine, quinine, benzyl-ss-phenylamine and the like as well as alkylene-di-amines with acid-stable penicillins can also be converted into basic penicillins hardly soluble in water. water.
Advantageously, alkylenediamines are used, having as general formulas R3-NH- (CH2) m-NH2 and R3NH- (CH2) m-NH-R4 and R3R4N (CH2) mNH2 in which R3 and R are groups aliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic which may be substituted, while m is an integer between 1 and 2.
Examples of such alkylene diamines are: di- (benzyl) -ethylenediamine; di- (benzylamine) -propane; di- (benzylamine) -pentane; di- (benzylamine) -decane;
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di- (cyclohexyl) -ethylenediamine;
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di- (p-chlorobenzyl) -ethyl-diamine; di- (2,4-dichlorobenzyl) -ethylenediamine; mono- (p-hydrobenzl) -ethylenediamine; di- (p-amino 'benzyl.) - ethyl ass-diamine; di- (p-methoxybenzyl) -ethylenediamine; di- (p-methyllaenzyl) -ethylenediamine; di- (p-hydroxy'ben.zyl) -ethylene-diamine; di- (4-methyl-pentyl-2) -ethylene-diami.e; di- (3,5, -trimethyl-herle) -ethylene-diamine; 2-heptyl) -ethylene-dîamine; d- (2-phenyl) -ethylenediamine; di- (furfuryl) -ethylenediamine; di- (piperonyl) -ethylenediamine;
di- (Y -phenylpropyl) -ethylenediamine; and the like.
Acid-stable penicillins, which can be used within the limits of the process according to the invention, are penicillins which
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correspond to the general formula C8H103-NS-NH-CO- (RX) - R in which R is a divalent aliphatic residue, optionally substituted, X is oxygen, sulfur or the NH group, n is a integer from 1 to 5 and R2 is an aliphatic, araliphatic and / or aromatic residue, where appropriate substituted o These penicillins are typically distinguished, in terms of their properties, from normal penicillins G, X, F and Ko Examples of these acid-resistant penicillins are phenoxymethylpenicillin,
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p-cresoxymethyl-penicillin, p-oxy-phenoymethyl.e-penicillan p-nitiophenoxymethylpenicillin,
phenylmercaptomethylpenicillin and the like.
In accordance with a particularly advantageous embodiment of the invention, the new basic salts of penicillin can be obtained by conversion of the free acids of the penicillins, stable to acids, using free organic bases in organic solvents, by example of butyl acetate, amyl acetate, ether, chloroform, acetone, etc. It is, however, also possible to convert the acid-stable peptides in the form of their salts, preferably their alkali or alkaline-earth salts, into aqueous solution and, where appropriate, with the addition of organic solvents miscible with water. , for example aliphatic amides such as formamide, acetamide or the like, using salts of organic bases.
In addition, it is also possible to obtain hard-soluble basic salts of acid-resistant penicillins according to the invention and in good yields by converting basic salts of acid-stable penicillins with basic salts of acid-resistant penicillins. inorganic or organic acids, optionally suspended in solvents, the bases of which are different from the bases of the basic salts of penicillin used and which form basic salts which are more difficult to dissolve in the reaction medium than the basic salts of penicillin. the penicillin we started with. The above transformations can be carried out at normal temperature or at a higher temperature.
The solubility properties of the basic salts of acid-stable penicillins are in many cases different from those of the corresponding basic salts of penicillin Go. Thus, for example, the best-known basic salt of penicillin G, p-aminobenzoyl-
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diethyl7, aminoethanol-pnicillin G has, at room temperature, a solubility in water of about 0.5% only, while p-aminobenz9I-diethylaminoethanol-phenoxy-methylpenicillin has, at the same temperature, a several times greater solubility, namely a solubility of
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about 6%.
From the hardly water-soluble salts of penicillin G it is known that the salts which are relatively more easily soluble in water, such as novocaine-pencillin G for example, are not very conservable in aqueous suspensions. for the reason that the constituent part, formed by salt and dissolved in water, decomposes, so that a new part of the fundamental body goes into solution. By reducing the solubility of novocaine-penicillin G, which can be obtained, for example, by equiionic additions such as novocaine hydrochloride, suspensions are obtained which can be stored for about a year at the temperature. ambient temperature.
But also other very hardly soluble salts of penicillin G, such as acridine-penicillin G, dibenzyl-ethylene-diamine-penicillin G, etc., already providing aqueous and storable penicillin suspensions. .
These hardly soluble penicillin G salts are broken down in the stomach by stomach acid to form free penicillin G acid and base hydrochlorides, so that loss of activity occurs due to the The acid instability of the free acid of penicillin G and it follows that these salts are not much better suited for oral therapy than the water soluble alkali salts.
With the new basic salts of the acid-stable penicillins obtained according to the invention, the losses of activity which are observed do not occur when passing through the stomach, even to a considerable degree. less than with the salts of penicillin G, when the alkali and alkaline earth salts of the acid-stable penicillins are used. This could be attributed to the fact that the solid phase of basic penicillin constitutes the germination centers for the formation of crystals of the free acids of acid-stable penicillins by which the supersaturation, which is responsible for the decrease of the acid-stable penicillin. The activity of alkali and alkaline earth salts of the acid-stable penicillins for mouth therapy does not occur.
For the preparation of preservable aqueous suspensions, contain very particularly basic salts having a solubility in water of less than 0.4%, more especially that of less than 0, 2%, while a solubility in water, particularly advantageous is that between 0.03 and 0.1%.
If one takes into account that the activities per milligram, based on molecular weights which are generally not very different, are between about 800 and 1000 units, one obtains that saturated aqueous solutions exhibit activities having an order of magnitude of about 1000 u / cm3.
Basic salts of acid-resistant penicillins, the solubility properties of which correspond to the above conditions, are, for example, di-benzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin, phenyl-ethylbenzylamine-phenoxymethylpenicillin, dibenzyl-phenoxymethyl-penicliillin. acridine-cresoxymethylpemiicillin, dibenzylethylenediamine-cresoxymethylpenicillin, phenylethylbenzylamine-cresoxymethylpenicillin, diphenyl-ethylamine-cresoxymethyl-penicillin, dibenzylamine-cresoxy-methylpenicillin and analogues of penicillin.
For the administration by mouth of these preservable suspensions of basic salts hardly soluble in water of acid-stable penicillins, the influence of the stomach liquid is transformed into hydrochloride of the base and of the acid. free and stable to penicillin acids. Owing to the acid stability of the free acids of penicillin, using doses approximately the same as those generally suitable for the administration of acid-stable penicillin acids, similar levels in the blood are obtained as 'with these penicillin acids.
Dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin, prepared
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in accordance with the invention, has a significantly higher solubility in 1.1 water than the corresponding salt of penicillin G (0.03% compared to 0.01% at room temperature) which ¯. has certain advantages for parenteral administration of this compound. This is how it is pos-
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It is possible, with dibenzylethylene dîamîne-penîoillin G and after a single injection, to find still several days later, sometimes even after 1 to 2 weeks, of penicillin in the blood.
This product is, for this reason, used everywhere with advantage when it is desired to maintain a fairly prolonged presence of a penicillin content in the blood. By examining the curves of the content in the blood, which one obtains by a therapeutic use of this salt of penicillin G, one constant that from the second or
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on the tenth day after the injection, the content of penicillin in the blood is between 0.06 and 0.12 U.O./cm3 of serum and that this content
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keeps the same value, sometimes for several days (U.O. corresponds to Oxford units).
On the other hand, dibenzylethylenediamine-phenoxy-methylpenicillin, after an injection of 3,000,000 units for example, also provides a penicillin content in the blood which, again after 2 to 3 days, corresponds to values of approximately 0, 1 UO / cm3. However, due to the greater water solubility of this penicillin salt, these values decrease more rapidly than the levels of penicillin in the blood which occur with dibenzylethylene diamine penicillin G, which, for many applications this presents a particular advantage. For example, by using the new penicillin salts, a significantly smaller number of injections can be made than by using alkaline penicillin salts for therapy.
The possibility remains, however, of interrupting the treatment of the patient, if necessary, in a relatively short time.
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In dibenzylethylenediamine-ph6, noxymethylpenillin also seems to exist a salt exhibiting optimum solubility for preparations for parenteral use and to be stored on deposit, because its solubility is
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found between that of p-amin.obenzoyldiethylamin, oethanel-15x.eixline G and that of dibenzylethylene-diamine-penicillin Go EXAMPLE I.-
To a solution of 7.44 g of the sodium salt of phenoxymethylpenicillin at 1600 u / mg in 200 cm3 of water is added 3.2 g of di-benzylethylene-diamine hydrochloride which is dissolved in 200 cm3 of water. .
It forms
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immediately, a precipitate of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenioillin, which is separated by filtration with suction, washed and dried. The yield = 9 µg of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin at 1160 µ / mg (iodometric test) = 87.7% of the theoretical value.
This substance, after being dried to a constant weight, has an M.F. of 105 to 190; its solubility in water is 0.04% at 24. o EXAMPLE 11.-
At 200 cm3 of a butyl acetate phase containing pheno-
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zymethylpenicillin at 590500 u / cm3 (test; iodometric) 4.22 g of N-fi-phenylethyl- (N-benzyle% amine) base are added which have been dissolved in 200 cm3 of butyl acetate.
The precipitate, which separates after standing for several hours and consists of N (3-phenylethyl- (N-'benzyl) amine-phenoxymethylpenioillin, is, after having been separated by filtration with suction, washed. with ether and finally dried The yield is 10.6 g of
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Np-phenylethyl- (N-benzyl) amine-phenoxymethylpenillin at 1016 u / mg (iodometric test) = 90.5% of the theoretical value / The 0! Ubili1- in water at 24 is 0.09% .
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EXAMPLE 111.-
1.1 g of N-p-phenylethyl- is suspended in 30 cm3 of water.
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(N-benzyl-amine-phenoxymethylpecillin at 1650 u / mg dissolved in 0.45 g of dibezylethylene diamine diacetate. The suspension is stirred at room temperature in a shaking machine for several hours and is finally allowed to stand. for about 24 hours at a temperature of 4. In this way, 0.90 g of dibenzylethylenediamine-phenoxy-
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methylpenicillin at 1150 U / mg (iodometric test) which corresponds to a yield at 90% of the theoretical value. The solubility in water of the obtained substance corresponds to 0.04% at 24.
EXAMPLE IV.-
To a solution of 7.40 g of the calcium salt of phenoxymethyl-pe-
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nicillin at 1600u / mg (iodometric test) or add 3.20 g of dibenzylethylenediamine hydrochloride, dissolved in 200 ml of water, and a precipitate of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenillin is immediately obtained. The precipitate is separated by filtration with suction, it is washed with water and dried. The yield = 88.7% of the theoretical value of dibenzylethylene-dia-
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mine-phenoxymethylpenicillin at 1160 u / mg (iodometric test) o EXAMPLE V.-
7.02 g of 1695 u / mg phenoxymethylpenicillin acid is dissolved in 200 ml of butyl acetate and to this solution is added 4.22 g of the base N-benzyl-p-phenylethylamine, dissolved in 200 ml of 'ether.
After little
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time, the phenoxymethylpenicillin salt of Zar = benzyl-3-phenylethylamine separates from the solution, this salt being separated by filtration, washed with ether and dried.
The yield is 10.6 g of N-benzyl-phenylethyl-amine-pheno-
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xymethylepenicillin at 1016 u / mg (iodometric test) and equivalent to 90.5%, 0 ° The solubility in water at 24 will correspond to 0.135 g per 100 ml.
EXAMPLE VI.- @
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0.744 g of the sodium salt of 1600 u / mg henoxy-methylpenicillin is dissolved in 100 ml of water and a solution of Oe 794 g of chlorine is added thereto.
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quinine hydrate in 100 ml of water. Nr (d "J2.iï; which initially separates in an oily state and is formed by quinine-phenoxymethylpenicillin5 crystallizes after a short time. It is washed with a little cold water and dried.
The yield is 1.27 g of 802u / mg quhihihe-phenoxymethylpenicillin (iodometric test) and corresponds to 86.0%.
The solubility in water at 24 is 0.173%.
EXAMPLE VII.-.
1.75 g of 1695 u / mg phenoxymethylpenicillin acid are dissolved in 12 ml of acetone and to this solution is added 1.2 g of the dibenzylamine base, dissolved in 80 ml of ether. The separated precipitate is isolated by filtration after standing for several hours, it is washed with ether and dried.
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dear. The yield is 2.58 g of dibenzylamine-phenoxymethylpenicillin at 1043 u / mg and corresponds to 90.7%. The solubility in water at 24 is 0.24%.
EXAMPLE VIII.-
0.701 g of phenoxymethylpenicillin acid is dissolved in 30 ml of acetone and a solution of 0.597 g of the base N, n'-bis- (de-hydroabiethyl) -ethylene-diamine-in 50 ml of ether is added thereto. The precipitate which separates rapidly is isolated, washed with ether and dried.
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The yield is 1.21 g of N, N'-bis- (dehydroabiethyl) -ethylene-
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900 u / mg diamine-phenoxymethylpenicillin (test, W odometric) = 91.7% "
The solubility in water at 24 is 0.01%.
EXAMPLE IX. -
3.88 g of K-phenoxymethyl-penicillin at 1520 U / mg is dissolved in 50 ml of water and this solution is treated with 2.20 g of benzhydrylamine hydrochloride, dissolved in 50 ml of water. The separated precipitate is isolated after standing for 3 hours, washed with water and dried.
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The yield is 4.97 g of benzhydrylamine-phémvxymethylpénioil- line at 1080 i / mg (iodometric test) and corresponding to 91%.
The solubility in water at 24 is 0.38%.
EXAMPLE X.-
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The following are suspended: 7.9 μg of N-benzy1e- - phenYl-ethylamine-phenoxymethylpenillin at 1050 u / mg with 0.45 g of dibenzyl-ethylenediamine diacetate in 30 ml of water and the whole is stirred. for a few hours at 45. The transformation product is isolated, washed and dried.
The yield is 0.90 of dibenzylethylenediamine phenoxymethylpenicillin at 1150 u / mg (iodometric tests) which corresponds to 90%.
N = 9.07% is found in the anhydrous product. The theoretical value of N = 8.92%.
EXAMPLE XI.-
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0.77 g of the sodium salt of p-cresozymethylpenillin at 1510 u / mg (iodometric tests) is dissolved in 200 ml of water and the solution is treated, with stirring, with a solution of 0.36 g of diaaetate. of dibenzylethylenediamine (= DBED diacetate) in 200 ml of water. The separated precipitate is isolated by filtration, it is washed with cold water and dried until its weight is constant.
The yield is 0.96 g of the only dibenzylethylene diamine of the
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p-cresoethylpenicillin at 112G u / mg (iodometric test) which corresponds to 92.5%.
N = 8.67% is obtained by calculation; N = 8.74% (taking into account the water content of 4.90%) determined by the Karl Fischer method (MKF) is found.
The solubility in water at 24 corresponds to 0.039%.
EXAMPLE XII.-
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0.91 g of 1610 u / mg p-cresoxymethylpenillin acid (ipddmetric test) is dissolved in 6 ml of acetone and treated with a solution of dibenzylamine in ether (obtained from 1.16 g of hydrochloride of dibenzylamine by extraction with 60 ml of ether at a ph = 12) o The crystallized precipitate, separated after a short time, is isolated, washed with ether and dried.
The yield is 1.30 g of the dibenzylamine salt of p-cresoxymethyl-penioillin at 1000 µ / mg (iodometric test) which corresponds to 88.7%.
N = 7.50% is obtained by calculation. We find N = 7.59% (taking into account the water content of 3.06% determined by the MKF method).
The solubility in water at 24 is 0.16%.
EXAMPLE XIII.-
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3.64 g of 1610 u / mg p-cresoxy-methylpenicillin acid (iodometric test) is dissolved in 25 ml of acetone and treated with a solution of quinine in ether (obtained from 3.98 g. of quinine hydrochloride.
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2H20 by extraction with 200 ml of ether at a pH = 12). The oil, which separates, crystallizes after standing in the cold for a long time. The salt is isolated, it is washed with ether and dried. The substance is slightly hydroscopic.
The yield is 6.09 g of the quinine salt of p-cresocyme.
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thylpenillin at 770 u / mg (iodometric test) which corresponds to 80.0%. N = 8.13% is obtained by calculation. N = 8.66% is found (taking into account the water content of 3.96% determined by the MKF method. The solubility in water at 24 corresponds to 0.16%.
EXAMPLE XIV. -
EMI8.2
OR dissolved 3.86 g of the sodium salt of p-creso3cy-methylpenicilline at 1500 u / mg (iodometric test) in 100 ml of water and a solution of 2.73 g of N- acetate was added thereto. benzyl-fi-phenylethylamine in 100 ml of water. The above which separates is isolated, after a short time, by filtration with suction, it is washed with cold water and dried. The yield is
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of 5.15 g of the N-benzyl-j3-phenylethylamine salt of p-cresoymethylpenillin at 980 u / mg (iodometric test) which corresponds to 87.2%. We obtain
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by calculation 17.30%. We find N = 7.46 (taking into account the water content of 2.54% determined by the MKF method). The solubility in water at 24 is 0.08%.
EXAMPLE XV.-
0.55 g of the benzhydryl salt is suspended in 200 ml of water.
EMI8.5
mine of p-cresoxymethylpenillin at 1030 u / mg (iodometric test) (solubility in water] 0.21% at 24; we find by calculation N = 7.67%; we obtain N = 7, 95% taking into account the determined water content of 3.36%
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by the MKF method) and 0.22 g of ar, 67tate: cledibenzylethylene-diamine is added. After stirring for several hours at 45, the transformation product is isolated, washed with water and dried.
EMI8.7
The yield is 0.47 g of the ibenzylethylenediamine salt of p-oesoxymethylpenioillin at 1100 µ / mg (odometric test) which corresponds to 91.2%. We obtain by calculation N = 8.67% we find N = 8.85% (taking into account the water content of 4.81%, determined by the MKF method).
EXAMPLE XVI.-
4.04 g of the potassium salt of 1450 u / mg phenylmercaptomethylpe-hicillin (iodometric tests) is dissolved in 200 ml of water and a solution of 1.80 g of dibenzylethylene-diamine diaaetate is added thereto. 200 ml of water. The well crystallized precipitate, which separates immediately, is isolated by filtration with suction, after a short standing, it is washed with water and dried.
The yield is 4.60 g of the dibenzylethylenediamine salt of phenylmercaptomethylpenicillin at 1150 u / mg (iodometric test) which corresponds to 90.5%. The solubility in water, at 24, is 0.046%.