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Là présente invention a pour objet un procédé pour préparer
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la .!1-N-N-diéthyl-N'(2-tétrahydro 1,2,3,4 naphthyl)glycinamide, qui est la forme dextrogyre du composé ayant la formule
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En particulier, on en prépare, suivant l'invention, les sels, de préférence le -tartrate
Le but de l'invention est d'obtenir, à partir de la base racémique correspondant à la formule reportée, laquelle base possède des propriétés pharmacologiques (sympatholytiques et ocytociques, analgésiques) connues, moyennant la résolution en des antipodes optiques, un composé ayant une activité accrue, en éliminant la partie la moins active; en particulier, d'obtenir ledit composé, de préférence, dans la forme de sel dans laquelle il trouve application pharmaceutique.
Suivant l'invéntion, ladite résolution est obtenue en appliquant la méthode, connue en soi d'une façon générale, pour la résolution des substances racémiques. de la salification de la base racémique avec un acide optiquement actif approprié, tel que par exemple l'acide d-tartrique, d-cam- phosulfonique, etc... suivie par la cristallisation fractionnée dans un sol- vant approprié ; lechoix de l'acide optiquement actif et du solvant peut cependant varier d'un cas à l'autre, et il n'était donc pas prévisible que cette méthode serait applicable dans le cas présent. Suivant la présente invention, on emploie de préférence l'acide µ-tartrique et l'alcool absolu (alcool éthylique 99.99) respectivement.
En particulier, suivant l'invention. la base racémique, c'est-à-
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dire la -N N-diéthyl-N'(2-têtrahydro 1,2,3.4.naphty7) glycinamide, obte- nue par exemple selon le procédé décrit dans Gazetta Chimica italiana 80 (1950), page 294. soigneusement purifiée par distillation dans le vide, est
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salifiée avec 1?acide à-tartrique. On forme de cette façon un mélange du ±-tartrate de la d-base et du ±-tartrate de la 1-base, qui, étant diastéréoisomères,pourront être séparés en se basant sur leurs propriétés.
Il convient, dans ce cas, de mettre à profil la faible solubilité à froid dans les solvants et spécialement dans l'alcool (éthanol ou méthanol), du ±tartrate de la d-base, en contraste avec la solubilité considérable, dans les mêmes solvants ; du ±-tartrate de la 1-base.
Par cristallisation répétée depuis l'alcool absolu d'abord, et ensuite de l'alcool à 95 ,il est possible d'obtenir le d-tartrate de la d-base pur, tandis que des eaux-mères se sépare le produit d-tartrate de la 1-base en ajoutant des solvants, dans lesquels celui-ci est insoluble.
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Si l'on emploie, comme acide, l'acide d-tartrique, l'antipode optiquement actif obtenu peut être employé tel quel comme sel.
EXEMPLE,,
26 g de base d.l sont dissous dans 50 cm3 d'alcool absolu et trai- tés avec 50 cm3 d'une solution dans l'alcool absolu, de 15 g d'acide d-tar- trique ; à la solution encore tiède on ajoute, par petites portions et en agi- tant, 600 cm3 d'acétate d'éthyle. IL se sépare de cette façon une masse vis- queuse qui peut être amorcée avec quelque petit cristal de tartrate de la d-base pour accélérer la cristallisation et on maintient ensuite en gla- ciere pendant 12-24 heures.
En brassant la masse avec une baguette de verre, on fa- vorise la solidification de ladite masse. Cette solidification peut quel- quefois être retardée pendant des jours; dans ce cas, il convient de décan- ter le liquide surnageant, de laver avec de l'éther anhydre le précipité gom- meux et de le laissér ensuite sécher à l'air. On a dans ce cas une masse pulvérulente (36 g sur 41 théorique) qui fond entre 120 et 125 C et a en général un pouvoir rotatoire positif. Par concentration, on sépare des eaux-mères un autre produit qui,au contraire. est doué d'un pouvoir rotatoi- re négatif. On dissout le produit brut dans l'alcool absolu, on filtre à chaud et on fait cristalliser le produit.
Dans ces conditions, e d-tartra- te de la 1-b-se reste en solution, tandis que se cristallise le d-tartrate de la 1-base] peu soluble dans l'alcool à froid. On répète la cristallisa- tion, depuis ¯¯'alcool absolu d'abord. ensuite depuis l'alcool à 95. autant de fois qu'il est nécessaire pour avoir, entre les cristallisations succes- sives, des produits à pouvoir rotatoire constant. Le d-tartrate de la d- base pur a un pouvoir rotatoire de +38 , et un point de fusion, au bloc de Kofler, de 162 C. L'analyse élémentaire donne une composition de 1 mol. de base + 1 mol. d'acide tartrique + 1 mol. d'eau.
Des eaux-mères on sépare par concentration dans le vide, le produit riche en d-tartrate de 1-base. e d-tartrate de la 1-base fond à 150 C et a un pouvoir rotatif ([alpha])20Dun = -25 Le même produit est obtenu en précipitant les eaux-mères avec un eneés d'acétate d'éthyle. De ces précipités, par traitement avec de l'étha- nol, on peut séparer encore de petites quantités de l'autre (1-tartrate de d-base.
Pour la préparation du tartrate, il convient d'employer de la base qui vient d'être distillée. La base distillée se maintient sans s'obs- curcir, même pendant une année, dans un manchon clos. A l'air et plus enco- re à la lumière elle devient brune et visqueuse et elle se carbonate. Le tartrate est stable à l'air et à la lumière. Du tartrate on passe à la base en - lcalinisant de façon connue.
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The present invention relates to a process for preparing
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1-N-N-diethyl-N '(2-tetrahydro 1,2,3,4 naphthyl) glycinamide, which is the dextrorotatory form of the compound having the formula
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In particular, the salts, preferably -tartrate, are prepared according to the invention.
The aim of the invention is to obtain, from the racemic base corresponding to the formula given, which base has known pharmacological properties (sympatholytic and oxytocic, analgesic), by means of the resolution in optical antipodes, a compound having a increased activity, removing the less active part; in particular, to obtain said compound, preferably, in the salt form in which it finds pharmaceutical application.
According to the drawback, said resolution is obtained by applying the method, generally known per se, for the resolution of racemic substances. salification of the racemic base with a suitable optically active acid, such as, for example, d-tartaric acid, d-camphosulfonic acid, etc., followed by fractional crystallization in a suitable solvent; The choice of optically active acid and solvent, however, may vary from case to case, and it was therefore not foreseeable that this method would be applicable in the present case. According to the present invention, µ-tartaric acid and absolute alcohol (ethyl alcohol 99.99) are preferably used respectively.
In particular, according to the invention. the racemic basis, that is
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say -N N-diethyl-N '(2-têtrahydro 1,2,3.4.naphty7) glycinamide, obtained for example according to the process described in Gazetta Chimica italiana 80 (1950), page 294. carefully purified by distillation in the void is
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salified with tartaric acid. In this way, a mixture of the ± -tartrate of d-base and ± -tartrate of 1-base is formed, which, being diastereoisomers, can be separated on the basis of their properties.
It is appropriate, in this case, to profile the low cold solubility in solvents and especially in alcohol (ethanol or methanol), of ± tartrate of d-base, in contrast to the considerable solubility, in the same solvents; 1-base ± -tartrate.
By repeated crystallization from absolute alcohol first, and then from 95 alcohol, it is possible to obtain the d-tartrate of pure d-base, while the mother liquor separates the product d- 1-base tartrate by adding solvents, in which the latter is insoluble.
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If d-tartaric acid is used as the acid, the optically active antipode obtained can be used as it is as the salt.
EXAMPLE,,
26 g of d.l base are dissolved in 50 cm3 of absolute alcohol and treated with 50 cm3 of a solution in absolute alcohol of 15 g of d-tartaric acid; 600 cm3 of ethyl acetate are added to the still lukewarm solution in small portions with stirring. In this way a viscous mass separates which can be initiated with some small tartrate crystal of the d-base to accelerate crystallization and then kept in ice for 12-24 hours.
By stirring the mass with a glass rod, the solidification of said mass is promoted. This solidification can sometimes be delayed for days; in this case, the supernatant liquid should be decanted, the gummy precipitate washed with anhydrous ether and then allowed to air dry. In this case, there is a pulverulent mass (36 g out of 41 theoretical) which melts between 120 and 125 C and generally has a positive rotatory power. By concentration, another product is separated from the mother liquors which, on the contrary. is endowed with negative rotational power. The crude product is dissolved in absolute alcohol, filtered hot and the product crystallized.
Under these conditions, the 1-b-d-tartrate remains in solution, while the 1-base d-tartrate, which is sparingly soluble in cold alcohol, crystallizes. The crystallization is repeated, starting with absolute alcohol first. then from 95% alcohol as many times as is necessary to have, between the successive crystallizations, products with constant rotatory power. Pure d-base d-tartrate has a rotatory power of +38 and a Kofler block melting point of 162 C. Elemental analysis gives a composition of 1 mol. base + 1 mol. tartaric acid + 1 mol. of water.
The mother liquors are separated by concentration in a vacuum, the product rich in 1-base d-tartrate. The 1-base d-tartrate melts at 150 ° C. and has a rotary power ([alpha]) 20Dun = -25 The same product is obtained by precipitating the mother liquors with an eneés of ethyl acetate. From these precipitates, by treatment with ethanol, further small amounts can be separated from the other (d-base 1-tartrate.
For the preparation of tartrate, it is advisable to use the base which has just been distilled. The distilled base is maintained without darkening, even for a year, in a closed sleeve. In the air and even more in the light it becomes brown and viscous and it becomes carbonated. Tartrate is stable in air and light. From the tartrate one passes to the base by lcalinizing in a known manner.