BE525908A

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Publication number: BE525908A
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Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ALPHA-BETA HALOGENURES ACIDES NON SATURES DE
LA SERIE DE LA VITAMINE A.

Il est connu que par la séparation d'eau combinée ou non avec une conversion d'allyle de composés hydroxydes appartenant à la série de la vitamine A et réalisée pour obtenir un système de liaisons doubles conjuguées dont la position correspond à celle existant dans la vitamine A, il peut se former un mélange d'isomères.

Par "isomères", il y a lieu d'entendre des composés de la vitamine A dont la structure correspond à celle du squelette du carbone, mais en diffère par la position des liaisons doubles. Ces isomères sont en outre subdivisés en composés dits "normaux", et en composés dits "iso".

Par composés "normaux", on entend des substances qui peuvent être représentées par une formule de structure dans laquelle la position du système de liaisons doubles conjuguées.est la même que dans la vitamine A (voir Fig. 2). Par composés "iso", on entend des substances dont la formule de structure diffère, en ce qui concerne la position des liaisons doubles, de celle de la vitamine A (voir Figs. 3 et 4).

C'est par cette formation d'isomères, qu'on a tenté d'expliquer l'assez faible rendement de certaines synthèses de la vitamine A.

Lors de l'élaboration de l'invention, la demanderesse a constaté que, par la formation de halogénures acides de certains hydroxyacides de la série de vitamine A, la séparation d'eau s'effectue d'une façon telle que finalement on obtient uniquement, ou peur ainsi dire uniquement; des halogénures acides "normaux" et pas ou guère de halogénures acides "iso", bien qu'il n'est pas impossible qu'il se soit formé un mélange d'isomères intermédiaire.

L'invention concerne un procédé de préparation de halogénures acides de la série de la vitamine A, caractérisé par l'effet de moyens halogénisants appropriés sur un composé du groupe constitué par des substances qui peuvent être représentées par les formules suivantes :
EMI2.1
pour obtenir des halogénures acides, de formule générale
EMI2.2
où n = 1 ou 2,alors que Hlg représente un atome d'halogène.

Comme il a déjà été mentionné, l'effet étonnant de.procédé conforme à l'invention réside dans le fait que les alpha-bêta halogénures non saturés ne comportent pas ou guère de composés "iso", mais, par contre, uniquement ou pour ainsi dire uniquement, des halogénures acides non saturés "normaux" bien qu'intermédiairement il puisse se produire un mélange d'isomères.

La préparation de halogénures acides qui s'effectue en faisant agir sur des acides des moyens halogénisants.appropriés, par exemple du trichlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, du chlorure de thionyle, ou du chlorure de sulfonyle,, est connue.

Voir par exemple Karrer Organic Chemistry 1938, édition anglaise, page 196.

Les chlorures acides de la formule proposée sont connus. Toutefois, les procédés de préparation connus desdits chlorures acides diffèrent de celui conforme à la présente invention.

Il est connu de préparer, avec un bon rendement, de composés non saturés multiples de formule générale
EMI2.3

où n - 1 ou 2, alors que R est de l'hydrogène ou un radical d'hydrogène carburé. Suivant ce procédé, on sépare d'un dérivé d'alpha-hydro bêta hydroxy du type précité, de l'eau, ce qui fournit un mélange d'isomères, après quoi les isomères sont séparés l'un de l'autre et l'isomère qui comporte un système de liaison double autre que celui de la vitamine A, est converti, du moins partiellement, en un composé comportant un système de liaisons doubles conjuguées correspondant à celles de la vitamine A en traitant ledit isomère à l'aide d'une substance qui est à même d'ioniser les radicaux d'hydrogène et qui consiste en des composés formant des acides, par exemple des halogénures de phosphore ou de l'iode.

Ce procédé diffère à plusieurs points de vue du procédé faisant l'objet de la présente invention. C'est ainsi que dans le premier procédé mentionné il ne se forme pas ou guère de halogénures acides, car les halogénures de phosphore éventuellement utilisés ne sont ajoutés qu'en faible quantité à l'isomère. De plus, dans le premier procédé mentionné, il s'établit un équilibre entre les isomères, tandis que suivant le présent procédé, il se produit une conversion pratiquement complète en un seul composé, à savoir en un endroit "normal".

De plus, il est connu de traiter un composé hydroxy de formule
EMI3.1
avec du chlorure thionylique, dans des conditions où se produit une séparation d'eau. Au cours de cette réaction,il ne se forme pas non plus de halogénures acides, car le produit de départ est un éther-sel.

L'élaboration de l'invention a prouvé que comme moyen halogénisant, il est bon d'utiliser du trichlorure de phosphore, du pentachlo- rure de phosphore, du tribromure de phosphore ou du chlorure thionylique.

Pour l'emploi desdits trihalogénures de phosphore il y a lieu de noter que, pour assurer une conversion complète d'un molécule gramme d'acide hydroxy-carboxylique en un alpha-bêta halogénure acide non'saturé, il faut au moins deux tiers de molécule-gramme de trihalogénure de phosphore.

Lorsqu'on utilise du pentachlorure de phosphore, il faut utiliser, par molécule-gramme de produit de départ au moins 2/5 de molécule-gramme de ce polychlorure. Il y a lieu de noter que l'on peut également utiliser,par molécule-gramme de produit de départ, des quantités de moyens halogénisants plus grandes que celles mentionnées ci-dessus.

Il est recommandable d'effectuer la halogéniaation dana.inn.. solvant qui ne réagit pas avec les réactifs, par exemple du benzène, du toluène ou du xylène. Dans ces solvants, la réaction s'effectue, de-préférence, à une température comprise entre 50 C et 70 C. La Demanderesse a en outre constaté que le chloroforme se prête particulièrement bien comme solvant. Dans ce cas, on effectue, de préférence, la halogénisation à une température comprise entre -50 C et 0 C, alors qu'en outre la réaction de séparation d'eau s'effectue également dans la gamme de températures mentionnée.

L'invention permet de préparer des substances qui conviennent particulièrement bien comme produits intermédiaires pour les synthèses de la vitamine A.

Exemple de réalisation I.

On saponifie 0,1 molécule-gramme d'éther-sel éthylique d'acide -ionol acétique obtenu suivant le procédé décrit par Huisman dans le Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 71, 915 (1952) avec une lessive d'alcool, et du mélange¯de la saponification, on isole, avec un rendement de 90 %, de l'acide bêta ionol acétique (Fig. 5). Cet acide est dissous dans 100 cm3 de benzène, exempt d'eau et à cette solution, on ajoute un mélange de 8 g de trichlorure de phosphore et de 25 cm3 de benzène à la température ambiante normale, après quoi le mélange réactionnel est chauffé pendant une demi-heure à 50 C et est ensuite conservé pendant deux heures à la température de 0 C. L'acide phosphoreux obtenu est ensuite séparé et le solvant est distillé dans le vide, le tout de façon que le chlorure acide reste sous forme d'une huile jaune-orange.

Exemple de réalisation II.

De la cétone 18 est convertie à l'aide d'éther-sel d'acide acétique de brome et de zinc, dans des conditions telles que mentionnées par Schwarzkopf dans Helvetica Ghimica Acta 32, 443 (1949) en éther-sel éthylique d'hydroxy acide en C20. (Pour la formule,voir Fig. 6). L'éthersel ainsi obtenu est converti, à l'aide de lessive d'alcool, en acide correspondant et ce composé dissous dans du benzène avec du trichlorure de phosphore, est converti de la manière décrite dans l'exemple de réalisation I, en chlorure acide de vitamine A. En outre, le chlorure acide obtenu peut être converti totalement en vitamine A par réduction.

Claims

RESUME.

1. - Procédé de préparation de halogénure acide, de la série de la vitamine A, caractérisé par l'effet de moyens halogénisants appropriés sur un composé du groupe constitué par des substances pouvant être représentées par les formules suivantes EMI4.1 afin d'obtenir des halogénures acides de la formule générale EMI4.2 où n = 1 ou 2, alors que Hlg représente un atome de halogène.

2. - Des formes de réalisation du procédé de préparation spécifié sous 1, pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises <Desc/Clms Page number 5> séparément ou en combinaison a) comme moyen halogénéisant, on utilise du trichlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, ou du chlorure ionylique; b) les réactifs sont dissous dans un solvant qui ne réagit pas avec ces réactifs, par exemple du benzène, du toluène, ou du xylène; c) la réaction s'effectue à une température comprise entre 50 C et 70 C, d) la réaction s'effectue dans le chloroforme à une température comprise entre -50 C et 0 C. en annexe : 1 dessin.