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PROCEDE DE PREPARATION D'ALPHA-BETA HALOGENURES ACIDES NON SATURES DE
LA SERIE DE LA VITAMINE A.
Il est connu que par la séparation d'eau combinée ou non avec une conversion d'allyle de composés hydroxydes appartenant à la série de la vitamine A et réalisée pour obtenir un système de liaisons doubles conjuguées dont la position correspond à celle existant dans la vitamine A, il peut se former un mélange d'isomères.
Par "isomères", il y a lieu d'entendre des composés de la vitamine A dont la structure correspond à celle du squelette du carbone, mais en diffère par la position des liaisons doubles. Ces isomères sont en outre subdivisés en composés dits "normaux", et en composés dits "iso".
Par composés "normaux", on entend des substances qui peuvent être représentées par une formule de structure dans laquelle la position du système de liaisons doubles conjuguées.est la même que dans la vitamine A (voir Fig. 2). Par composés "iso", on entend des substances dont la formule de structure diffère, en ce qui concerne la position des liaisons doubles, de celle de la vitamine A (voir Figs. 3 et 4).
C'est par cette formation d'isomères, qu'on a tenté d'expliquer l'assez faible rendement de certaines synthèses de la vitamine A.
Lors de l'élaboration de l'invention, la demanderesse a constaté que, par la formation de halogénures acides de certains hydroxyacides de la série de vitamine A, la séparation d'eau s'effectue d'une façon telle que finalement on obtient uniquement, ou peur ainsi dire uniquement; des halogénures acides "normaux" et pas ou guère de halogénures acides "iso", bien qu'il n'est pas impossible qu'il se soit formé un mélange d'isomères intermédiaire.
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L'invention concerne un procédé de préparation de halogénures acides de la série de la vitamine A, caractérisé par l'effet de moyens halogénisants appropriés sur un composé du groupe constitué par des substances qui peuvent être représentées par les formules suivantes :
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pour obtenir des halogénures acides, de formule générale
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où n = 1 ou 2,alors que Hlg représente un atome d'halogène.
Comme il a déjà été mentionné, l'effet étonnant de.procédé conforme à l'invention réside dans le fait que les alpha-bêta halogénures non saturés ne comportent pas ou guère de composés "iso", mais, par contre, uniquement ou pour ainsi dire uniquement, des halogénures acides non saturés "normaux" bien qu'intermédiairement il puisse se produire un mélange d'isomères.
La préparation de halogénures acides qui s'effectue en faisant agir sur des acides des moyens halogénisants.appropriés, par exemple du trichlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, du chlorure de thionyle, ou du chlorure de sulfonyle,, est connue.
Voir par exemple Karrer Organic Chemistry 1938, édition anglaise, page 196.
Les chlorures acides de la formule proposée sont connus. Toutefois, les procédés de préparation connus desdits chlorures acides diffèrent de celui conforme à la présente invention.
Il est connu de préparer, avec un bon rendement, de composés non saturés multiples de formule générale
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où n - 1 ou 2, alors que R est de l'hydrogène ou un radical d'hydrogène carburé. Suivant ce procédé, on sépare d'un dérivé d'alpha-hydro bêta hydroxy du type précité, de l'eau, ce qui fournit un mélange d'isomères, après quoi les isomères sont séparés l'un de l'autre et l'isomère qui comporte un système de liaison double autre que celui de la vitamine A, est converti, du moins partiellement, en un composé comportant un système de liaisons doubles conjuguées correspondant à celles de la vitamine A en traitant ledit isomère à l'aide d'une substance qui est à même d'ioniser les radicaux d'hydrogène et qui consiste en des composés formant des acides, par exemple des halogénures de phosphore ou de l'iode.
Ce procédé diffère à plusieurs points de vue du procédé faisant l'objet de la présente invention. C'est ainsi que dans le premier procédé mentionné il ne se forme pas ou guère de halogénures acides, car les halogénures de phosphore éventuellement utilisés ne sont ajoutés qu'en faible quantité à l'isomère. De plus, dans le premier procédé mentionné, il s'établit un équilibre entre les isomères, tandis que suivant le présent procédé, il se produit une conversion pratiquement complète en un seul composé, à savoir en un endroit "normal".
De plus, il est connu de traiter un composé hydroxy de formule
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avec du chlorure thionylique, dans des conditions où se produit une séparation d'eau. Au cours de cette réaction,il ne se forme pas non plus de halogénures acides, car le produit de départ est un éther-sel.
L'élaboration de l'invention a prouvé que comme moyen halogénisant, il est bon d'utiliser du trichlorure de phosphore, du pentachlo- rure de phosphore, du tribromure de phosphore ou du chlorure thionylique.
Pour l'emploi desdits trihalogénures de phosphore il y a lieu de noter que, pour assurer une conversion complète d'un molécule gramme d'acide hydroxy-carboxylique en un alpha-bêta halogénure acide non'saturé, il faut au moins deux tiers de molécule-gramme de trihalogénure de phosphore.
Lorsqu'on utilise du pentachlorure de phosphore, il faut utiliser, par molécule-gramme de produit de départ au moins 2/5 de molécule-gramme de ce polychlorure. Il y a lieu de noter que l'on peut également utiliser,par molécule-gramme de produit de départ, des quantités de moyens halogénisants plus grandes que celles mentionnées ci-dessus.
Il est recommandable d'effectuer la halogéniaation dana.inn.. solvant qui ne réagit pas avec les réactifs, par exemple du benzène, du toluène ou du xylène. Dans ces solvants, la réaction s'effectue, de-préférence, à une température comprise entre 50 C et 70 C. La Demanderesse a en outre constaté que le chloroforme se prête particulièrement bien comme solvant. Dans ce cas, on effectue, de préférence, la halogénisation à une température comprise entre -50 C et 0 C, alors qu'en outre la réaction de séparation d'eau s'effectue également dans la gamme de températures mentionnée.
L'invention permet de préparer des substances qui conviennent particulièrement bien comme produits intermédiaires pour les synthèses de la vitamine A.
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Exemple de réalisation I.
On saponifie 0,1 molécule-gramme d'éther-sel éthylique d'acide -ionol acétique obtenu suivant le procédé décrit par Huisman dans le Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 71, 915 (1952) avec une lessive d'alcool, et du mélange¯de la saponification, on isole, avec un rendement de 90 %, de l'acide bêta ionol acétique (Fig. 5). Cet acide est dissous dans 100 cm3 de benzène, exempt d'eau et à cette solution, on ajoute un mélange de 8 g de trichlorure de phosphore et de 25 cm3 de benzène à la température ambiante normale, après quoi le mélange réactionnel est chauffé pendant une demi-heure à 50 C et est ensuite conservé pendant deux heures à la température de 0 C. L'acide phosphoreux obtenu est ensuite séparé et le solvant est distillé dans le vide, le tout de façon que le chlorure acide reste sous forme d'une huile jaune-orange.
Exemple de réalisation II.
De la cétone 18 est convertie à l'aide d'éther-sel d'acide acétique de brome et de zinc, dans des conditions telles que mentionnées par Schwarzkopf dans Helvetica Ghimica Acta 32, 443 (1949) en éther-sel éthylique d'hydroxy acide en C20. (Pour la formule,voir Fig. 6). L'éthersel ainsi obtenu est converti, à l'aide de lessive d'alcool, en acide correspondant et ce composé dissous dans du benzène avec du trichlorure de phosphore, est converti de la manière décrite dans l'exemple de réalisation I, en chlorure acide de vitamine A. En outre, le chlorure acide obtenu peut être converti totalement en vitamine A par réduction.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF UNSATURATED ALPHA-BETA ACID HALOGENIDES
THE VITAMIN A.
It is known that by the separation of water combined or not with an allyl conversion of hydroxide compounds belonging to the series of vitamin A and carried out to obtain a system of conjugated double bonds whose position corresponds to that existing in the vitamin A, a mixture of isomers can form.
By "isomers", it is meant to mean compounds of vitamin A whose structure corresponds to that of the carbon skeleton, but differs therefrom by the position of the double bonds. These isomers are further subdivided into so-called “normal” compounds, and into so-called “iso” compounds.
By "normal" compounds are meant substances which can be represented by a structural formula in which the position of the conjugated double bond system is the same as in vitamin A (see Fig. 2). By "iso" compounds are meant substances whose structural formula differs, as regards the position of the double bonds, from that of vitamin A (see Figs. 3 and 4).
It is by this formation of isomers that an attempt has been made to explain the rather low yield of certain syntheses of vitamin A.
During the preparation of the invention, the Applicant has observed that, by the formation of acid halides of certain hydroxy acids of the vitamin A series, the water separation is carried out in such a way that, finally, only , or fear so to speak only; "normal" acid halides and little or no "iso" acid halides, although it is not impossible that an intermediate mixture of isomers has formed.
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The invention relates to a process for the preparation of acid halides of the vitamin A series, characterized by the effect of suitable halogenizing means on a compound from the group consisting of substances which can be represented by the following formulas:
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to obtain acid halides, of general formula
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where n = 1 or 2, while Hlg represents a halogen atom.
As has already been mentioned, the astonishing effect of the process according to the invention lies in the fact that the unsaturated alpha-beta halides contain no or hardly any "iso" compounds, but, on the other hand, only or for so to speak only, "normal" unsaturated acid halides although intermediately a mixture of isomers may occur.
The preparation of acid halides which is effected by causing suitable halogenizing means, for example phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, thionyl chloride, or sulfonyl chloride, to act on acids. is known.
See e.g. Karrer Organic Chemistry 1938, English edition, page 196.
Acid chlorides of the proposed formula are known. However, the known methods of preparation of said acid chlorides differ from that according to the present invention.
It is known to prepare, in good yield, multiple unsaturated compounds of general formula
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where n - 1 or 2, while R is hydrogen or a carburized hydrogen radical. According to this process, water is separated from an alpha-hydro beta hydroxy derivative of the above type, which provides a mixture of isomers, after which the isomers are separated from each other and the isomers are separated from each other. 'isomer which has a double bond system other than that of vitamin A is converted, at least partially, into a compound having a system of conjugated double bonds corresponding to those of vitamin A by treating said isomer with 'a substance which is capable of ionizing hydrogen radicals and which consists of acid-forming compounds, for example phosphorus halides or iodine.
This method differs in several points of view from the method forming the subject of the present invention. Thus, in the first process mentioned, no or hardly any acid halides are formed, since the phosphorus halides optionally used are only added in small quantities to the isomer. In addition, in the first mentioned process, an equilibrium between the isomers is established, while in the present process, almost complete conversion takes place into a single compound, namely at a "normal" location.
In addition, it is known to treat a hydroxy compound of formula
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with thionyl chloride, under conditions where water separation occurs. During this reaction no acid halides are formed either, since the starting material is an ether-salt.
The development of the invention has proved that as a halogenizing means it is good to use phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or thionyl chloride.
For the use of said phosphorus trihalides it should be noted that, in order to ensure a complete conversion of a gram molecule of hydroxy-carboxylic acid into an unsaturated alpha-beta acid halide, at least two-thirds of phosphorus trihalide gram-molecule.
When phosphorus pentachloride is used, at least 2/5 gram-molecule of this polychloride must be used per gram-molecule of starting material. It should be noted that it is also possible to use, per gram-molecule of starting material, quantities of halogenizing means greater than those mentioned above.
It is advisable to carry out the halogenation in a solvent which does not react with the reagents, for example benzene, toluene or xylene. In these solvents, the reaction is preferably carried out at a temperature of between 50 ° C. and 70 ° C. The Applicant has also observed that chloroform is particularly suitable as a solvent. In this case, the halogenization is preferably carried out at a temperature between -50 C and 0 C, while in addition the water separation reaction is also carried out in the mentioned temperature range.
The invention makes it possible to prepare substances which are particularly suitable as intermediates for the syntheses of vitamin A.
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Example of realization I.
0.1 gram-molecules of ether-ethyl salt of acetic acid-ionol is saponified, obtained according to the process described by Huisman in the Collection of Chemical Works of the Netherlands 71, 915 (1952) with an alcohol lye, and from the mixture of the saponification, beta-ionol acetic acid is isolated, with a yield of 90% (Fig. 5). This acid is dissolved in 100 cm3 of benzene, free of water and to this solution is added a mixture of 8 g of phosphorus trichloride and 25 cm3 of benzene at normal room temperature, after which the reaction mixture is heated for half an hour at 50 C and is then stored for two hours at a temperature of 0 C. The phosphorous acid obtained is then separated and the solvent is distilled off in vacuo, all so that the acid chloride remains in the form of 'a yellow-orange oil.
Example of realization II.
Ketone 18 is converted with the aid of ether-acetic acid salt of bromine and zinc, under conditions as mentioned by Schwarzkopf in Helvetica Ghimica Acta 32, 443 (1949) into ether-ethyl salt of hydroxy acid, C20. (For the formula, see Fig. 6). The ethersal salt thus obtained is converted, using alcohol lye, into the corresponding acid and this compound, dissolved in benzene with phosphorus trichloride, is converted in the manner described in Embodiment I, into chloride vitamin A acid. In addition, the obtained acid chloride can be totally converted into vitamin A by reduction.