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PROCEDE DE PREPARATION D'ALCOOLS PRIMAIRES DE LA SERIE DE LA VITAMINE A.
Il est connu que la constitution du système de doubles liaisons conjuguées, caractéristique de la vitamine A, suscite des difficultés. Pour autant que les synthèses se produisent avec séparation d'eau, en combinaison ou non avec une conversion d'allyle, il a déjà été mentionné que ces réactions peuvent provoquer la formation d'isomères. Ces isomères se formeraient toujours lorsqu'il peut se produire, l'une à côté de l'autre, tant une ou plusieurs conversions d'allyule successives, combinées ou non avec séparation d'eau, qu'une séparation d'eau sans conversion d'allyle.
Par isomères on entend des composés de la série de la vitanine A dont laconstitution correspond à celle du squelette de carbone, mais en diffère par la position de la double liaison. Ces isomères sont en outre subdivisés en composés dits "normaux" et en composés dits "iso". Par com- posés "normaux", on entend des substances qui peuvent être représentées par une formule structurelle dans laquelle la position du système de doubles liaisons conjuguées est la même que dans la vitamine A (voir fig. 1 et 2). Par composés "iso", on entend des substances dont la formule structurelle est, en ce qui concerne la position des doubles liaisons , différente de celle de la vitamine A (voir fig. 3 et 4).
C'est par cette formation d'isomères qu'on a tenté d'expliquer l'assez faible rendement d'éther-sel éthylique d'acide bêta-ionylidène acétique, et d'éther-sel.de'vitamine A avec le système "normal" de doubles liaisons conjuguées lors de la préparation de ces substances à partir, respectivement, de bêta-ionone et de mono éther-sel éthylique d'acide-bromo-acétique, respectivement de bêta-ionylidèneacétaldéhyde et, d'éther-sel éthylique d'acide [alpha]-bromo ss-méthylcrotonique Par suite
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de cette formation d'isomères, les acides, respectivement les éthers-sels (ou alcools et aldéhydes préparés à l'aide de ces acides et de ces éthers- sels), obtenus suivant un procédé dans lequel par suite d'une réaction de séparation d'eau se forment des isomères,
cpnviendraient moins bien comme produits intermédiaires pour la préparation de vitamine A.
L'élaboration de l'invention a donné naissance à l'hypothèse que lors de la halogénation, avec des moyens appropriés, de certains aci- des - pendant la préparation desquels s'est produite une formation d'isomères entre autres par suite d'une séparation d'eau - en halogénures acides de formule générale :
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dans laquelle n = 1 ou 2, alors que Hlg représente un atome de halogène, il se forme uniquement ou presque uniquement des composés avec un système "normal" de doubles liaisons, sans qu'il se produise des halogénures acides "iso", bien que le produit de départ comporte des composés "iso".
La présente invention concerne un procédé de préparation de vitamine A ou d'un produit intermédiaire intéressant pour la préparation de cette vitamine à partir de halogénures acides de la formule générale mentionnée ci-dessus.
L'invention consiste en un procédé de préparation d'alcools primaires de la série de la vitamine A, de formule générale
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où n = 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on part des halogénures acides de formule générale
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et que l'on convertit ces composés de façon appropriée en alcools primaires 'Correspondants.
Pour convertir les halogénures acides mentionnés en alcools correspondants, on peut hydrolyser les premiers composés mentionnés en acides correspondants et réduire ensuite ces derniers ou bien réduire les étherssels à préparer à l'aide des halogénures acides, en alcools primaires correspondants.
Dans une forme de réalisation particulière de l'invention, on
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réduit directement le halogénure acide en un alcool primaire. Comme moyen réducteur, on utilise de préférence un hydrure métallique comportant deux atomes de métal différents, par exemple l'hydrure de lithium.et d'aluminium, l'hydrure de sodium et de bore ou l'hydrure de magnésium et d'aluminium..
Pour les halogénures acides, on utilise en particulier, comme matière de départ, des chlorures acides ou des bromures acides.
Les halogénures acides d'acide bêta-ionylidène acétique ou d'a- cide de vitamine A peuvent être préparés à partir des acides par les procé- dés décrits respectivement par Karrer dans Helvetica Chimica Acta, 17, 3 (1934) et dans le brevet néerlandais n 65704 du 16 avril 1950.
Les halogénures acides en cause peuvent également être préparés par le procédé mentionné dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé : "Procédé de préparation d'alpha-bêta halogénures acides non sa- turés de la série de la vitamine A." Dans le procédé décrit dans ce brevet on utilise, comme substance de départ, certains acides bêta-hydroxycarboxy- liques,de la série de la vitamine A. La réduction des halogénures acides en alcools primaires correspondants est connue. On a également décrit la réduction à l'aide d'hydrures de lithium et d'aluminium ou d'hydrures ana- logues. Toutefois, jusqu'à présent, rien n'a été publié en ce qui concer- ne la réduction des halogénures acides dans la série de la vitamine A.
Il y a lieu de mentionner que l'hydrure de lithium et d'aluminium a été proposé pour réduire les éthers-sels d'acide de vitamine A en vitamine A.
Toutefois, jusqu'à présent, l'idée que les halogénures acides de la formu- le générale mentionnée ci-dessus présentaient des avantages particuliers pour l'emploi comme produits intermédiaires dans la synthèse d'alcools primaires de la série de la vitamine A n'avait pas encore été mentionnée dans la littérature.
Exemple de réalisation I.
On dissout 25,3 g (= 0,1 molécule-gramme), de chlorure d'acide bêta-ionylidène acétique, dans de l'éther absolu et après refroidissement jusqu'à 0 C, on l'ajoute à une solution éthérique également refroidie à 0 C, de 2,3 g d'hydrure..de lithium et d'aluminium. Le mélange réactionnel est maintenu pendant une demi-heure à cette température et ést ensuite décomposé avec précaution pet l'eau. On sépare la couche aqueuse et après séchage au sulfate de sodium,la couche éthérique est soumise à une distillation. Le résidu est constitué par 20 g (= 0,09 molécule-gramme) de bêtaionylidène éthanol.
Le spectre d'absorption ultra-violet d'une solution de la substance dans l'éthanol comporte deux maxima à savoir à 2650 (# = 13200) et à 2400 1 (# = 12900).
ExemDle de réalisation II :
D'une manière analogue à celle décrite dansl'exemple de réalisation I on réduit du chlorure d'acide de vitamine A, dans une solution éthérique, à environ 0 C, en vitamine A, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium.
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PROCESS FOR PREPARING PRIMARY ALCOHOLS FROM THE VITAMIN A SERIES.
It is known that the constitution of the system of conjugated double bonds, characteristic of vitamin A, gives rise to difficulties. As far as the syntheses occur with water separation, in combination or not with allyl conversion, it has already been mentioned that these reactions can cause the formation of isomers. These isomers would always be formed when one or more successive allyul conversions, whether or not combined with water separation, or water separation without conversion, can occur side by side. allyl.
The term “isomers” is understood to mean compounds of the vitanin A series, the constitution of which corresponds to that of the carbon skeleton, but differs therefrom by the position of the double bond. These isomers are further subdivided into so-called “normal” compounds and into so-called “iso” compounds. By "normal" compounds are meant substances which can be represented by a structural formula in which the position of the conjugated double bond system is the same as in vitamin A (see Figs. 1 and 2). By "iso" compounds are meant substances whose structural formula is, as regards the position of the double bonds, different from that of vitamin A (see Figs. 3 and 4).
It is by this formation of isomers that an attempt has been made to explain the relatively low yield of ether-ethyl salt of beta-ionylidene acetic acid, and ether-salt of vitamin A with the system "normal" of conjugated double bonds when preparing these substances from beta-ionone and mono ether-ethyl salt of bromo-acetic acid, respectively, beta-ionylideneacetaldehyde and, ether-salt, respectively [alpha] -bromo ss-methylcrotonic acid ethyl Therefore
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of this formation of isomers, the acids, respectively the ethers-salts (or alcohols and aldehydes prepared with the aid of these acids and of these ethers-salts), obtained according to a process in which following a separation reaction of water form isomers,
They are less suitable as intermediates for the preparation of vitamin A.
The development of the invention has given rise to the hypothesis that during the halogenation, with suitable means, of certain acids - during the preparation of which has occurred a formation of isomers inter alia as a result of a separation of water - into acid halides of general formula:
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in which n = 1 or 2, while Hlg represents a halogen atom, only or almost exclusively compounds with a "normal" double bond system are formed, without the occurrence of "iso" acid halides, although that the starting product contains "iso" compounds.
The present invention relates to a process for preparing vitamin A or an intermediate product of interest for the preparation of this vitamin from acid halides of the general formula mentioned above.
The invention consists of a process for preparing primary alcohols of the vitamin A series, of general formula
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where n = 1 or 2, characterized in that one starts from the acid halides of general formula
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and that these compounds are suitably converted to the corresponding primary alcohols.
In order to convert the acid halides mentioned into the corresponding alcohols, it is possible to hydrolyze the first compounds mentioned into the corresponding acids and then reduce the latter, or else reduce the ethersalts to be prepared with the aid of the acid halides, into the corresponding primary alcohols.
In a particular embodiment of the invention, it is
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directly reduces the acid halide to a primary alcohol. As reducing means, a metal hydride comprising two different metal atoms is preferably used, for example lithium aluminum hydride, sodium boron hydride or magnesium aluminum hydride. .
In the case of the acid halides, in particular, acid chlorides or acid bromides are used as starting material.
The acid halides of beta-ionylidene acetic acid or of vitamin A acid can be prepared from the acids by the methods described respectively by Karrer in Helvetica Chimica Acta, 17, 3 (1934) and in the patent. Dutch No.65704 of April 16, 1950.
The acid halides in question can also be prepared by the process mentioned in the Applicant's patent of the same date entitled: "Process for the preparation of unsaturated alpha-beta acid halides of the vitamin A series." In the process described in this patent, certain beta-hydroxycarboxylic acids from the vitamin A series are used as the starting material. The reduction of the acid halides to the corresponding primary alcohols is known. The reduction with lithium aluminum hydrides or the like has also been described. However, so far nothing has been published regarding the reduction of acid halides in the vitamin A series.
It should be mentioned that lithium aluminum hydride has been proposed to reduce the acid ethers of vitamin A to vitamin A.
However, heretofore, the idea that the acid halides of the general formula mentioned above had particular advantages for use as intermediates in the synthesis of primary alcohols of the vitamin A series. had not yet been mentioned in the literature.
Example of realization I.
25.3 g (= 0.1 molecule-gram) of beta-ionylidene acetic acid chloride are dissolved in absolute ether and after cooling to 0 C, it is added to an ethereal solution as well. cooled to 0 C, 2.3 g of lithium aluminum hydride. The reaction mixture is kept for half an hour at this temperature and is then carefully decomposed with water. The aqueous layer is separated and after drying with sodium sulfate, the etheric layer is subjected to distillation. The residue consists of 20 g (= 0.09 gram-molecules) of betaionylidene ethanol.
The ultraviolet absorption spectrum of a solution of the substance in ethanol has two maxima, namely at 2650 (# = 13200) and at 2400 1 (# = 12900).
Exemplary of realization II:
In a manner analogous to that described in the example of embodiment I, the acid chloride of vitamin A is reduced in an ethereal solution, at approximately 0 C, in vitamin A, using lithium hydride and 'aluminum.