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FARBENFABRIKEN BAYER Aktiengesellschaft, résidant à LEVERKUSEN-
Bayerwerk (Allemagne)
PROCEDE DE PRODUCTION DE PRODUITS DE CONDENSATION
Il est connu par les travaux de J. Thiele et W. Barlow, Annalen der Chemie, Tome 302, pages 311 et 326 (1898) que l'aminoguanidine sous forme de son nitrate est susceptible d'entrer en réaction une ou deux fois, suivant les conditions de réaction, avec la benzoquinone-1,4 et la naphtoquinone-1,4. Jusqu'à ce jour ces produits n'ont trouvé aucune appli- cation à l'échelle technique.
La présente invention a pour objet un procédé de production de produits de condensation de valeur, qui consiste à faire réagir des p-quino- nes de la série benzénique ou naphtalénique avec 1 mol d'une aminoguanidine, éventuellement substituée, comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'une part, et avec un dérivé hydrazinique de l'acide carbonique, de l'acide thiocarbonique ou d'un autre acide carboxylique comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'autre part, la condensation de quinones avec 2 mois d'une aminoguanidine non sub- stituée étant exceptée.
Comme p-quinones convenant à la mise en oeuvre du présent pro- cédé sont citées : la quinone elle-même, ainsi que la toluquinone, xyloqui- none et d'autres benzoquinones alcoylées; de plus, des mono-, polyoxy- et alcoxyqùinones, des acides quinone-carboxyliques et leurs dérivés, la naphto- quinone elle-même, ainsi que des naphtoquinones comprenant les substituants les plus divers.
Dans le cas des p-quinones trop fortement substituées par des substituants négatifs, par exemple du type du chloranile, les réactions avec les aminoguanidines et les dérivés d'hydrazine cités ne s'accomplissent pas aussi facilement dans le sens souhaité.
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Le terme "aminoguanidines" employé dans la présente' description est censé comprendre, en plus de l'aminoguanidine non substituée, ses produits de substitution dans lesquels 1 à 4 atomes d'hydrogène qui ne font pas par- tie du groupement hydrazine N-NH2, peuvent être substitués par des radicaux alcoyle ou aryle.
Comme exemples d'aminoguanidines sont citées : desalcoyl- aminoguanidines, telles que la mono-méthyl-,éthyl-, propyl- ou isopropylami- noguanidine, ou des alcoylaminoguanidines dans lesquelles le groupe alcoyle est interrompu par des hétéro atomes ou comporte encore d'autres substituants, en outre, des di- et trialcoylaminoguanidines, le groupe =N-NH2 libre devant toujours être conservé intact; des mono- di- et triarylaminoguanidines com- prenant un groupe =N-NH2 libre, telles que les phényl- et diphénylaminogua- nidines. Parmi ces aminoguanidines figurent également les dérivés dans les- quels le noyau aryle comporte encore d'autres substituants.
Un autre grou- pe constituent des aminoguanidines comprenant des substituants mixtes alipha-
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to-aromatiques, tels par exemple que des N#méthyl#N#phénylaminoguanidines à groupe =N-NH2 libre ; à la charpente de l'aminoguanidine peuvent également être attachés des anneaux hétérocycliques. Il convient de citer encore la nitro-aminoguanidine.
Un groupe particulier d'aminoguanidine est constitué par celui dans lequel 2 atomes d'azote de la configuration de guanidine, mais non pas le groupement =N-NH2, sont insérés dans un anneau hétérocyclique, tel par exemple que l'éthylène-aminoguanidine de formule
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ou la propylène-12- ou -1,3-aminoguanidine constituée de façon correspondan- te et la propylène-méthylaminoguanidine de formule
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Les aminoguanidines ci-dessus citées sont en majeure partie dé- crites dans la littérature ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues, par exemple par fixation d'hydrazine sur des cyanamides, par dé- sulfuration de thio-urées, en présence d'hydrazines ou par réaction d'isothio- urées avec de l'hydrazine. On peut aussi citer la réduction de nitro-guani- dines en aminoguanidines.
Comme composé hydrazinique dans le sens de la présente invention entrent également en considération, outre les aminoguanidines qui viennent d'être citées, d'autres dérivés hydraziniques de l'acide carbonique ou de l'acide thiocarbonique. On citera en particulier la semicarbazide et la thiosemicarbazide, ainsi que leurs produits de substitution comprenant un groupe =N-NH2 libre. Ce qui vient dêtre dit sur les possibilités de sub- stitution de l'aminoguanidine s'applique au même titre aux dérivés hydrazi- niques cités.
Comme exemples de substituants appropriés sont cités : des ra- dicaux alcoyles, tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle, ainsi que des radicaux cyclohexyle, benzyle ou aryle. On en- tend aussi englober des composés dérivés de la forme iso de la thiosemicar- bazide. Entrent en considération principalement des composés dans lesquels la forme iso est fixée par cyclisation, par exemple le 2-hydrazinobenzthia- zol.
Pour autant que ces composés ne sont pas connus, ils peuvent ê- tre préparés suivant les méthodes usuelles, par exemple par réaction d'iso-
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cyanates, de chlorures d'acides carbamiques ou d'isothiocyanates avec de l'hydrazine.
Comme exemples de produits de départ on peut encore citer d'au- tres dérivés hydraziniques de l'acide carbonique, tels par exemple la di- et triaminoguanidine, la carbohydrazide, la thiocarbohydrazide,l'aminobiu- ret,l'aminodicyanodiamidine et leurs dérivés comprenant un groupe =N-NH2 libre.
De plus, on peut aussi mettre en oeuvre dans ces réactions des hydrazides d'acides carboxyliques, à savoir des hydrazides dérivées d'aci- des carboxyliques aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques. Gomme hy- drazides conviennent pour le but envisagé les hydrazides des acides for-- mique, acétique et propionique à savoir tout généralement les hydrazides des acides gras ainsi que celles de l'acide cyanoacétique, de l'acide mé- thoxyacétique, de l'acide aminoacétique ou d'autres acides aminés, en outre les hydrazides de l'acide benzoïque, des acides chloro-, nitro-, oxy- et aminobenzoiques,des acides naphtoïques et de leurs dérivés, de l'acide pyro- mucique, de l'acide nicotique et isonicotique, etc... Seul importe que ces composés comportent un groupe =N-NH2 libre.
Les conditions de réaction ne sont plus les mêmes lorsqu'on fait usage dans la condensation avec les p-quinones, de dérivés hydraziniques bi- fonctionnels, substitués, de l'acide carbonique ou de l'acide thio-carboni- que. Comme exemples de ces dérivés on peut citer : l'hexaméthylène-bis-ami- noguanidine ou.l'hexaméthylène-bis-thiosemicarbazide. Ce dernier composé
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est accessible.par:exemple,à partir de 3.'hexaéthylène-dügothioyanatev et d'hydrazine fit. peut être¯,transformé de la manière usuelle en l'hexaméthy- lène-bis-aminoguanidine.
Une action bifonctionnelle (ou polyfonctionnelle) exercent aus- si d'une manière similaire les hydrazides d'acides di- ou polycarboxyliques, par exemple de l'acide oxalique, de l'acide succinique, de l'acide adipique, de l'acide téréphtalique et d'autres acides.
En principe; la condensation des quinones avec les dérivés hydra- ziniques précités s'accomplit en deux étapes pour autant qu'il ne s'agit pas de produits de condensation symétriques comprenant 2 mois d'une aminogua- nidine.
L'ordre de succession des condensations pour arriver aux produits de condensation asymétriques est sans importance. Cependant, dans beaucoup de cas, il est recommandé de faire réagir d'abord l'aminoguanidine semilaté- ralement et en quantités moléculaires avec la quinone et d'effectuer alors seulement la condensation de la quinone-monoguanylhydrazone qui en résulte avec le second composé hydrazinique.
On a préféré adopter cet ordre de succession parce que certains dérivés hydraziniques réduisent plus facilement les quinones que les quino- ne-monoguanylhydrazones et par conséquent exercent une action décomposante/ Par ailleurs, les sels de quinone-monoguanylhydrazone sont souvent solubles dans l'eau et peuvent subir des réactions supplémentaires en solution dans l'eau.
La réaction des composants, à savoir de la quinone d'une part et des composants hydrazine d'autre part, s'effectue de préférence en solu- tion aqueuse alcoolique-aqueuse ou alcoolique. Mais on peut aussi utiliser d'autres solvants organiques, tels que des glycols, le tétrahydrofurane ou la diméthylformamide. Pour la réaction conviennent plus particulièrement les sels, notamment les nitrates des composés hydraziniques.
Les températures appliquées dans ces réactions sont comprises entre 0 et +100 C, de préférence entre 40 et 70 C, les températures employées à la première condensation étant la plupart du temps inférieures à celles appliquées dans la seconde réaction.
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Dans la préparation des produits de condensation asymétriques, on peut isoler dans une phase intermédiaire le produit obtenu à partir de 1 mol de p-quinone et 1 mol de composé hydrazinique et effectuer la secon- de condensation dans une phase séparée. Cependant on parvient souvent à préparer directement aussi des dérivés de quinone-hydrazine asymétriques, sans isolement intermédiaire, avec de bons rendements.
A la place des composés hydraziniques libres de l'acide carbo- nique, de l'acide thio-carbonique ou d'acides carboxyliques, on peut aussi utiliser pour la condensation des dérivés qui dans les conditions de réac- tion, réagissent à la manière des dérivés hydraziniques comprenant un grou- pe =N-EH2 libre. Comme exemples de tels dérivés sont citées des hydrazônes comprenant des aldéhydes ou cétones volatiles et faciles à échanger, telles que l'acétone-semiearbazone, acétone-thio-semicarbazone ou la cyclohexanone- thiosemicarbazone.
Il convient de signaler qu'on a observé des réactions dites de refoulement à savoir des réactions dans lesquelles un dérivé hydrazinique déplace un autre dérivé hydrazinique hors de sa liaison avec la quinone.
Par exemple au chauffage prolongé de nitrate de quinone-bis-guanylhydrazone avec la thiosemicarbazide, une partie de l'aminoguanidine est remplacée par de la thiosemicarbazide. Cependant, ce procédé n'offre aucun avantage.
Dans les procédés ci-dessus décrits s'obtiennent la plupart du temps les sels, de préférence les nitrates des nouveaux produits de con- densation. Les bases libres peuvent être facilement séparées des sels par réaction avec des alcalis faibles, par exemple avec de l'ammoniaque.
Ces bases peuvent à leur tour servir à la synthèse de nouveaux sels avec d'autres acides. Les sels sont en général colorés en jaune ou orangé tan- dis que les bases libres sont de couleur plus sombre par exemple brun-jau- ne, rouge-cerise, rouge sombre ou noir-brun. Nombre de ces composés se distinguent par un excellent pouvoir cristallisant et s'obtiennent sous forme de feuillets ou aiguilles scintillants qui présentent souvent un éclat métallique.
Les points de fusion de ces composés sont relativement élevés et pas très caractéristiques, puisque ces composés se décomposent en majeure partie à température élevée.
De plus, on a trouvé que les produits de condensation préparés conformément au procédé objet de l'invention peuvent être, au moyen d'un trai- tement par des-réducteurs tels que le zinc et l'acide chlorhydrique, le chlorure stanneux, le dithionite de sodium, etc..., transformés en produits dihydrogénés qui possèdent approximativement les mêmes propriétés physiolo- giques que les dérivés quinoniques ci-dessus cités. Pour le but envisagé conviennent également des réducteurs organiques, tels par exemple que l'aci- de ascorbique.
Les nouveaux produits susceptibles d'être obtenus par le procédé objet de l'invention peuvent être utilisés comme matières colorantes ou pro- duits intermédiaires pour la fabrication de matières colorantes. Les dérivés quinoniques obtenus par le procédé conforme à l'invention possèdent d'excel- lentes propriétés désinfectantes et thérapeutiques. Ils se distinguent par leur activité contre les streptocoques, entérocoques et d'autres germes de maladies infectieuses.
Exemple 1 :
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22,7 g de nitrate de quinone-monoguanyihydrazone, obtenue suivant la méthode préconisée par J. Thiele et W. Barlow Annalen der Chemie, Tome 302, pages 311 et 326 (1898), sont dissous dans 250 ce d'eau chaude. A cette solution est ajoutée une solution de 18,1 g de bromhydrate d'éthylène-amino- guanidine de formule
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dans 50 cc d'eau. Dans la solution limpide on fait couler goutte à goutte, à 70 C, 7 cc d'acide nitrique concentré (d = 1,4). La solution est mainte- nue durant 2 heures à ladite température. On obtient un précipité brun cristallin qui devient de plus en plus abondant. Le mélange est refroidi à 40 C et le précipité est séparé sur le filtre à succion.
Le composé est de nouveau dissous dans 300 cc d'eau bouillante et la base libre est préci- pitée avec de l'ammoniaque. Cette base se présente sous forme de feuillets scintillants, d'éclat métallique, colorés en rouge-violet, qui, placés dans un tube, prennent d'abord une coloration sombre et se décomposent à 212 - 213 C. Le rendement est de 19 g. Conformément à l'analyse le nouveau composé répond à la formule suivante :
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Exemple 2 :
36,2 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1) sont dissous dans 100 ce d'eau. A cette solution est ajoutée une solu- tion chaude de 10 g de benzoquinone-1,4 dans 100 ce d'alcool. Il ne se forme aucun précipité dans la solution brun foncé, même si elle est mise à bouillir pendant une période de durée prolongée.
Ce n'est qu'après ad- dition, goutte à goutte, de 7 cc d'acide nitrique concentré qu'il se for- me des cristaux de couleur brunâtre qui peuvent être séparés sur le filtre à succion après une heure de repos. On obtient ainsi 25 g du produit de condensation bilatéral recherché. Le produit est dissous dans environ 2 litres d'eau bouillante et la solution limpide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque. La base libre précipite à chaud sous forme de cristaux bruns scintillants, qui fondent dans le bloc de métal à 288 - 290 C avec décomposition.
Exemple 3 :
15 ce d'acide nitrique concentré sont ajoutés à une solution chauffée à 50 C de 54 g de benzoquinone-1,4. Dans cette solution on fait couler lentement une solution aqueuse concentrée de 90 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1), la température s'élevant progres- sivement au-dessus de 60 C environ. Le mélange réactionnel est refroidi à 60 C et abandonné au repos durant une heure à ladite température. Pour fi- nir, le mélange est refroidi à 0 G et le produit précipité est séparé sur le filtre à succion. Le précipité est épuisé à deux reprises avec 300 cc d'eau à 30 C opération au cours de laquelle le produit de condensation de 1 mol d'éthylène-aminoguanidine et 1 mol de quinone entre en solution. On obtient ainsi le produit de réaction bilatéral qui est identique avec celui décrit à l'exemple 2.
Ce produit traité de la manière décrite à l'exemple 2 fournit la base libre. La solution du sel de quinone-1,4-monoéthylènegua- nidine fournit avec de l'ammoniaque des cristaux brun-rouge de la base li- bre, lesquels fondent à 214 - 216 C, avec décomposition. Le produit de condensation semilatéral peut servir de matière première à la réaction avec d'autres produits du type des aminoguanidines, semicarbazides, thiose- micarbazides ou hydrazides d'acides carboxyliques, substituées ou non sub- stituées. Avec l'aminoguanidine non substituée on obtient par exemple le produit décrit à l'exemple 1.
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Exemple 4 :
16,8 g de 2,5-diméthoxybenzoquinone-l,4 dissous dans 300 ce de diméthylformamide sont mis en réaction dans les conditions décrites à l'exem- ple 2 avec une solution de 37 g de bromhydrate d'éthylène-aminoguanidine (voir exemple 1) dans 80 ce d'eau qui contient 10 ce d'acide nitrique concentré.
Après refroidissement, on obtient 30 g d'un produit de condensation consti- tué de parts à peu près égales du produit de réaction unilatéral et bilaté- ral. Les nitrates jaunes sont dissous dans 700 cc d'eau bouillante et la solution est rendue alcaline par addition d'ammoniaque. La 2,5-dimétho- xybenzoquinone-l,4-bis-éthylène-guanylhydrazone précipite sous forme de cristaux bruns, scintillants, qui sont séparés sur le filtre à succion à 60 C. Le composé ne fond pas jusqu'à 240 C. Après refroidissement intense,
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on obtient la 2,5-diméthoxybenzoquinone-l,4Hnonoéthylèneguanylhydrazone sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 208 C (avec décomposition). Ce produit peut être mis en réaction avec d'autres dérivés de l'hydrazine.
Exemple 5 :
Une solution chaude de 22,7 g de nitrate de benzoquinone-l,4-mo- noguanylhydrazone dans 300 ce d'eau est additionnée d'une solution de 28,3 g de bromhydrate de propylène-méthylaminoguanidine dans 50 ce d'eau et 8 ce d'acide nitrique concentré. La solution de laquelle ne se sépare qu'un faible précipité après une heure d'échauffement à 80 C, est filtrée pour l'obtenir à l'état limpide, et versée lentement dans 800 ce d'eau glacée contenant 80 ce d'une solution concentrée d'ammoniaque. De la solution brun foncé, d'abord limpide, précipitent avec le temps - notamment sur la paroi du récipient - de grandes quantités de la bis-guanylhydrazone asymétrique désirée, répondant à la formule
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Aux fins de purification, le produitest dissous dans 300 ce de méthanol.
On y ajoute 300 ce d'eau. Le composé pur précipite lentement sous forme de cristaux brun-rouge sombre. Point de décomposition : 206- 208 C.
Le bromhydrate de propylène-méthylaminoguanidine employé à cette
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synthèse est préparé à partir de N-méthyl-1,3-propylènediam3.ne à travers la thio-urée cyclique. Cette thiourée est transformée avec du bromure d'éthyle en le bromhydrate d'isothio-urée et ce composé est finalement mis à réagir avec de l'hydrate d'hydrazine.
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Le nitrate de benzvquinone-1,4 monoguanylhydrazone peut égale- ment être mis en réaction avec le bromhydrate de phénylaminoguanidine con- formément au mode opératoire indiqué à l'exemple 5. Dans ce cas aussi la solution réactionnelle demeure limpide. La base libre est précipitée en versant la solution dans de l'eau glacée contenant de l'ammoniaque. Par dissolution dans de l'acétone et par addition d'une faible quantité de toluè- ne, cette base précipite sous forme cristalline. Elle se décompose à une température comprise entre environ 190 et 195 C.
Exemple 6 :
Une solution de 18 g de bis-bromhydrate d'hexaméthylène-1,6- bis-aminoguanidine dans 100 ce d'eau est ajoutée à une solution chauffée à 60 C de 22,7 g de nitrate de benzoquinone-mono-guanylhydrazone dans 250 ce d'eau. A la solution obtenue sont ajoutés goutte à goutte 8 ce d'acide ni- trique concentré. Au bout d'une heure environ, la précipitation du produit de condensation,couleur jaune d'oeuf, est presque complètement achevée.
Le produit est séparé sur le filtre à succion et peut être de nouveau mis
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en solution dans de l'eau chaude. Au refroidissement, il se forme facilement une gelée. C'est pourquoi il convient de précipiter le produit de condensa- tion encore à chaud avec du nitrate de sodium. Le produit jaune est mis en suspension dans 300 ce d'eau et rendu alcalin au moyen d'ammoniaque. On obtient 17,5 g d'une poudre brune qui (séchée à 50 C) se décompose déjà à 118 - 120 0 dans le tube. Elle contient de l'eau de cristallisation et présente la composition C22H34N16.6H2O.
On arrive au même composé en faisant réagir 2 mols de quinone d'abord avec 1 mol d'hexaméthylène-l,6-bis-aminoguanidine, réaction au cours de laquelle se forme d'abord le composé de formule
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(point de décomposition de la base : 187 - 191 C) , et en faisant réagir ce composé, en présence d'acide nitrique, avec 2 mois de nitrate d'aminoguani- dine.
L'hexaméthylène-l,6-bis-aminoguanidine peut être obtenue à par- tir de l'hexaméthylène-diisothiocyanate, par réaction avec de l'ammoniaque à travers le bromure de bis-isothiourée et par réaction avec de l'hydrazine.
Exemple 7 :
24 g de nitroaminoguanidine sont dissous à 75 C dans 300 ce d'eau, avec addition de 12 ce d'acide nitrique concentré. La solution est refroi- die à 65 C et additionnée, goutte à goutte, à ladite température, d'une so- lution de 10,8g de benzoquinone dans 100 ce de diméthylformamide. Un préci- pité jaune ne tarde pas à se former. La température est alors ramenée à 45 C. Après une heure, le précipité est séparé sur le filtre à succion et lavé avec de l'eau, de l'alcool et de l'éther. La quinone-bis-nitroguanyl- hydrazone se dissout dans une solution étendue d'ammoniaque avec une colora- tion rouge, mais elle est difficilement soluble dans des solvants organiques.
Ce composé ne fond pas au-dessous de 250 C, mais se décompose spontanément par échauffement à des températures plus élevées.
Exemple 8 :
Une solution de 12 g de nitroaminoguanidine dans 200 ce d'eau chaude est ajoutée lentement à une solution de 22,7 g de quinone-mono-guanyl- hydrazone dans 250 ce d'eau, la température étant maintenue entre 45 et 50 C. Le mélange réactionnel est additionné de 5 ce d'acide chlorhydrique concentré et agité durant 2 heures. Le nouveau produit de condensation précipite après un court laps de temps. Il est séparé sur le filtre à suc- cion et lavé à l'eau. Ceci fait, le produit est mis en suspension dans 200 ce d'eau et la suspension est mélangée en agitant avec 50 ce d'une so- lution concentrée d'ammoniaque. La quinone-guanylhydrazone-nitroguanylhydra- zone s'obtient sous forme d'une poudre brun-jaune qui se décompose le plus souvent spontanément à des températures élevées.
Ce même produit peut être obtenu inversement par condensation de quinone-mono-nitroguanylhydrazone avec la guanidine. La quinone-mono- nitroguanylhydrazone est préparée comme suit : 10,8 g de benzoquinone-1,4 sont dissous dans 120 ce de diméthylformamide. A cette solution on ajoute goutte à goutte, à 20 C, une solution de 11,9 g de nitroaminoguanidine dans 120 ce de diméthylformamide, 30 ce d'eau et 8 cc d'acide nitrique concentré. Au bout d'une heure,la solution jaune est additionnée d'envi- ron 250 cc d'eau. On obtient un précipité sous forme d'aiguilles jaune- orangé qui peuvent être recristallisées dans une faible quantité d'éther monoéthylique de glycol. Le composé se décompose spontanément'à 205 C.
On peut aussi faire réagir cé composé sous forme de sa solution, sans iso- lement intermédiaire avec du nitrate d'aminoguanidine pour former la qui- none-guanylhydrazone-nitroguanylhydrazone.
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Exemple 9.
22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone sont dissous à chaud dans 250 ce d'eau. A la solution chauffée à environ 60 C on ajou- te une solution aqueuse très chaude de 9,1 g de thiosemicarbazide et on y fait couler ensuite, goutte à goutte, un mélange de 5 ce d'acide nitrique concentré et 10 ce d'eau. Après avoir agité le mélange durant une heure à 60 C, on obtient un précipité brun-jaune qui est séparé à chaud sur le filtre à succion et lavé avec une petite quantité d'eau. On se trouve en présence du nitrate du produit de condensation de 1 mol d'aminoguanidine, 1 mol de quinone et 1 mol de thiosemicarbazide. Ce composé est dissous dans environ 1 - 1,2 litres d'eau bouillante, des traces de soufre sont sé- parées par filtration et la solution brune encore chaude est additionnée d'environ 50 ce d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque.
Des feuil- lets brun-violet bien formés ne tardent pas à cristalliser. Après essora- ge et séchage, ils présentent un éclat métallique. Conformément à l'ana- lyse, le nouveau composé a la composition CgH11N7S.H2O. On peut lui attri- buer la¯ formule suivante :
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Chauffé lentement dans le tube, il se décompose spontanément à environ 188 C.
Soumis à un chauffage plus.intense, il se décompose à 195 C environ.
La condensation ci-dessus peut aussi s'effectuer en présence d'une faible quantité diacide chlorhydrique concentré.
La quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone ci-dessus décrite peut également être préparée à partir de quantités moléculaires d'acétone- thiosemicarbazone et de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans de l'a- cide acétique à 30%.
Exemple 10 -
216 g de p-benzoquinone sont dissous dans 900 ce d'alcool bouil- lant. On laisse refroidir la solution à 40 C, à la suite de quoi une par tie de la quinone se sépare de nouveau sous forme de cristaux. Ensuite, on y ajoute lentement une solution faiblement acide à l'acide nitrique de 274 g de nitrate d'aminoguanidine dans 500 ce d'eau. La température ne doit pas s'élever au-dessus de 50 . Le tout entre en solution. Avant que le nitra- te de quinone-monoguanylhydrazone ne commence à précipiter, on y ajoute à 50 C, sous refroidissement, une solution de 182 g de thiosemicarbazide dans 1200 ce d'eau à 60 C. La température est maintenue durant 1 heure.à 45 - 50 C.
Le produit de condensation décrit à l'exemple 9 se sépare sous forme d'un précipité brun-jaune sableux qui est isolé par filtration. On obtient de cette fagon environ 360 g du nitrate de quinone-guanylhydrazone-thiosemicar- bazone, dont le point de décomposition est situé entre 207 et 209 C. Le nitrate est dissous à 100 G dans un mélange de 2 parties de diméthylformami- de et 1 partie d'eau. La solution est'additionnée d'une solution d'ammonia- que et d'une quantité supplémentaire d'eau. Au refroidissement, la base libre se sépare sous forme de beaux cristaux.
Exemple 11 :
Une solution de 13,1 g d'allylthiosemicarbazide (préparée à par- tir d'allylsénévol et d'hydrazine) dans 50 ce d'eau chaude est ajoutée à une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 250 ce d'eau chaude. A ce mélange on ajoute goutte àgoutte 30 ce d'une solution aqueuse contenant 7 ce d'acide nitrique pur. Au bout d'un quart d'heure environ, des cristaux jaunesdifficilement solubles dans 1' eau précipitent dans la solution. La température est maintenue à environ 40 C et au bout de quelque temps les cristaux sont séparés sur le filtre à succion. Après lavage avec de l'eau, le produit est mis en suspension dans environ 200 cc d'eau froide et la suspension est mélangée à fond avec 50 cc d'ammoniaque.
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La base libre s'obtient sous forme d'une masse cristalline brun-rouge. Elle est purifiée par recristallisation dans de l'alcool. On obtient des cris- taux brun-rouge scintillants. On peut aussi dissoudre la base à l'état hu- mide dans de l'acétone et l'additionner d'environ une fois et demie son vo- lume de toluène. Le composé précipite sous forme de cristaux clairs, couleurs de chair. Il fond à 198 C, avec décomposition.
De manière analogue peuvent être mis en réaction avec le nitrate de quinone-monoguanylhydrazine beaucoup d'autres thiosemicarbazides substi- tuées dans la position 4 (susceptibles d'être obtenues à partir des isothio- cyanates correspondants et de l'hydrazine). Quelques-uns des produits qui en résultent sont groupés dans le tableau ci-après.
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R = P.F. de la thio- P.F. du produit recristallisé à semicarbazide de condensation partir de mise en oeuvre
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-H 181 - 183 C 195 C diméthyl- (décomposition) formamide et H20 -CH3 138 - 1400C 198 H20 (décomposition) -C2H5 82 - 84 C 202 ou diméthyl- (décompo sition) formamide et H20 -CH2-CH2-CH3 60 - 63 C 202 C C2H50H (décomposition) -CH2-CH2-CH2-CH3 74 - 75 C 192 - 194 C C2H50H (décomposition) devient foncé à 183 C -CH2-CH CH3 74 C 202 - 204 C G2H50H "CH 3 (décomposition) CH3 -gaz CH3 138 - 139 C 147 - 150 G CH30H+H20 OH3 (décomposition) -/H\ 146 - 148 C 220 C diméthyl N # ' (décomposition) formamide et H20 -CH2- 0, '\ 128 C 149'- 150 C diméthyl- -== (décomposition) , formamide -OH2-CH--CH2 97 C 198 ou C2H 50H (décomposition)
Exemple 12 -
19 g du produit de condensation décrit à l'exemple 3 et pré- paré à partir de 1 mol de quinone et 1 mol d'éthylène-aminoguanidine de for- mule
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sont dissous dans 320 ce d'eau à 60 C avec addition de 12,5 ce d'acide nitrique concentré. On y ajoute une solution de 13 g de thiosemicarbazide dans 75 ce d'eau chaude et on abandonne le mélange réactionnel pendant une heure, sans échauffement supplémentaire. Ensuite on refroidit avec de la glace.
Les cristaux jaunes précipités sont séparés sur le filtre à succion. Ils peuvent être recristallisés dans de l'eau. Pour préparer la base libre, les cristaux sont dissous dans de l'eau chaude et la solution est additionnée d'une solution aqueuse d'ammoniaque en excédent. Le composé ayant la composition C10H13N7S et répondant à la formule
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ne tarde pas à se séparer sous forme de cristaux rouge-brun qui se décompo- sent à une température comprise entre 192 et 195 C.
Exemple 13 :
Une solution de 27 g de benzoquinone dans 250 ce d'alcool bouil- lant est refroidie à 40 C. Ensuite on y ajoute une solution de 45 g de brom- hydrate d'éthylène-aminoguanidine dans 200 ce d'eau, ainsi que 17,5 ce d'acide nitrique concentré, la température étant abaissée à 24 C, par refroi- dissement. Au bout de quelques minutes, on fait couler dans cette solution une solution de 33 g d'allylthiosemicarbazide dans 200 ce d'eau chaude, la température étant maintenue à 40 C. Au bout de quelques heures, le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace, grâce à quoi on obtient le nou- veau produit de condensation sous forme d'un précipité difficile à séparer sur le filtre à succion. La base libre s'obtient par trituration du préci- pité avec une solution étendue d'ammoniaque.
Cette base peut être purifiée par dissolution dans de l'alcool chaud et par addition d'eau. Elle fond à une température comprise entre 126 et 130 C. Cette base a la composition C13H17N7S, et répond probablement à la formule suivante :
EMI10.3
Exemple 14:
11 g de p-quinone sont dissous dans 150 ce d'alcool chaud et la solution est additionnée d'une solution de 18 g d'hexaméthylène-l,6-bis- aminoguanidine (sous forme de bromhydrate) dans 100 ce d'eau et 10 ce d'aci- de nitrique concentré. La température est maintenue à environ 45 C. Au bout d'une demi-heure environ, le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace et, au bout d'une heure, les cristaux sableux de couleur rouge-jaune sont séparés sur le filtre à succion. Ils peuvent être recristallisés dans de l'eau. Le rendement est de 23,5 g.
La base correspondante que l'on ob- tient par addition d'une solution d'ammoniaque fond à 187 - 188 C, avec dé composition. Elle répond à la formule :
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la quantité totale du nitrate ci-dessus préparé est dissoute dans un demi- litre d'eau chaude et à la solution obtenue est ajoutée à 70 C une solution de 9 g de thiosemicarbazide dans 150 ce d'eau et 8 ce d'acide nitrique. La solution est abandonnée au repos sans échauffement supplémentaire. Une huile
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rouge ne tarde pas à précipiter. Au refroidissement à 40 C, elle se prend en une masse solide de couleur brun-jaune. Cette masse est séparée sur le filtre à succion et le résidu est de nouveau dissous dans de l'eau très chaude.
Après addition d'une solution d'ammoniaque, on obtient une masse brune, difficilement soluble dans l'eau. La base ne présente pas de point de fusion précis.
Exemple 15 :
Une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 250 ce d'eau est mélangée à 60 C avec une solution de 17 g de 2-hydrazi- nobenzthiazol dans 150 ce d'acide nitrique aqueux contenant 8 g d'acide ni- trique pur. Le mélange réactionnel est agité durant une heure à ladite tem- pérature. Ceci fait, le produit de condensation rouge précipité est essoré et lavé à l'eau. On se trouve en présence du nitrate de la base suivante :
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Exemple 16.:
22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone sont dissous à chaud dans 250 cc d'eau et la solution est refroidie à 45 C. On y ajoute une so- lution de 18,1 g de 4-nitrobenzhydrazide dans 200 cc d'eau et 5,5ce d'aci- de nitrique concentré. Au bout de quelque temps, le mélange réactionnel abandonne un précipité brun-jaune qui, après 2 heures, est séparé sur le fil- tre à succion.
Il est dissous à l'état humide dans un demi-litre de dimé- thylformamide à 75 C et la solution limpide est additionnée de 50 ce d'une solution concentrée d'ammoniaque et 400 ce d'eau. La base précipite lente- ment sous forme de cristaux sombres d'éclat verdâtre, qui sont séparés sur le filtre à succion et lavés à l'eau. Le produit se décompose à 195 - 196 C et contient, après séchage à 50 C, environ 1 1/2 mois d'eau de cristallisa- tion. Conformément à l'analyse, le composé a'la formule C14H13O3N7.1 1/2
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H20. On se trouve en présence de la benzoquinone-1,4 guanylhydrazone-p-ni- trobenzoylhydrazone susceptible d'être représentée par la formule suivante :
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Le même composé s'obtient, avec un rendement moins bon, par réaction de 1 mol de quinone-mono-4-nitrobenzhydrazone avec 1 mol de nitrate d'aminogua- nidine.
Des condensations de quinone-guanylhydrazone avec d'autres hydra- zides d'acide carboxyliques, effectuées dans des conditions analogues, condui- sent aux produits ci-après :
Point de décomposition :
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<tb> avec <SEP> l'hydrazide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> commence <SEP> à <SEP> gonfler <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb> cyanoacétique <SEP> de <SEP> 190 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oxamidohydrazide <SEP> 206 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> benzhydrazide <SEP> commence <SEP> à <SEP> suinter <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb> de <SEP> 128 <SEP> C <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4-chlorobenzhydrazide <SEP> commence <SEP> à <SEP> suinter <SEP> à <SEP> partir
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> 100 C,
<tb>
<tb> (point <SEP> de <SEP> décomposition <SEP> 176 C)
<tb>
EMI11.5
2,
4-dichlorobenzhydrazide 216 C 4-roxybenzhydrazide ' l89 C
EMI11.6
<tb> 3-nitrobenzhydrazide <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 223 0
<tb>
<tb> 4-aminobenzhydrazide <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210 C.
<tb>
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Exemple 17 :
Une solution de 17 g de dihydrazide d'acide adipique dans 200 cc d'eau et 12 ce diacide nitrique concentré est ajoutée, goutte à goutte, à une solution de 45,4 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone dans 500 ce d'eau. Un précipité jaunâtre abondant se forme en l'espace de quelques heu- res. Ge précipité est séparé sur le filtre à succion et dissous dans la quantité juste suffisante de diméthylformamide à 50 C. On y ajoute la même quantité d'une solution aqueuse étendue d'ammoniaque. Le produit de formule
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se sépare lentement sous forme de cristaux brun-violet. Il gonfle au chauf- fage à 190 C.
Exemple 18 :
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25,1 g de chlorhydrate de naphtoquinone-l,4-monoguanylhydrazone (préparé à partir de 1 mol de naphtoquinone-1,4- et 1 mol de chlorhydrate d'aminoguanidine) sont dissous dans 300 ce d'eau bouillante. Une solution chaude de 18,5 g de 4-nitrobenzhydrazide dans 400 ce d'eau et 3,5 ce d'aci- de chlorhydrique concentré est ajoutée à cette solution et le mélange réac- tionnel est maintenu durant 2 heures à 60 C. Il se forme un précipité ver- dâtre qui est séparé sur le filtre à succion et trituré avec une solution étendue d'ammoniaque, grâce à quoi il se forme la base brune.
La naphtoqui- none-l,4-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone est dissoute dans un mé- lange d'éther monométhylique de glycol et de diméthylformamide et précipitée par addition d'eau. Elle se décompose à 208 C.
Exemple 19 :
14 g d'hydrazide d'acide isonicotique, mis en solution dans 50 ce d'eau et 7 ce d'acide nitrique concentré, sont ajoutés à une solution de 22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone dans 250 ce d'eau chaude. Le mélange réactionnel est agité durant 1 heure et demie à 45 C, opération au cours de laquelle le nouveau produit de condensation se sépare sous de cris- taux couleur de chocolat. Les cristaux sont séparés sur le filtre à succion et lavés à l'eau. Le nitrate de la quinone-guanylhydrazone-isonicotinoyl- hydrazone ainsi obtenu se décompose à 206- 210 C. Par réaction avec de l'am- moniaque aqueuse étendue on obtient la base correspondante sous forme de cris- taux sombres, d'éclat métallique.
Après séchage à 50 C, la base cristallise avec 1 1/2 mols d'eau et se décompose à une température comprise entre 168 et 172 C, avec gonflement; Le composé répond probablement à la formule sui- vante :
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Exemple 20 :
22,7 g de nitrate de quinone-monoguanylhydrazone sont dissous dans 250 cc d'eau et à la solution sont ajoutés, à 40 - 45 C, 11 g d'ester éthylique d'acide hydrazine-monocarboxylique solide. L'ester ne tarde pas à entrer en solution et le nouveau produit de condensation précipite au bout de quelque temps sous forme d'un précipité granuleux, couleur rouge sau- mon. Le produit est séparé sur le filtre à succion et broyé avec une solu- tion aqueuse étendue d'ammoniaque, refroidie à la glace.
La quinone-guanyl- hydrazone-carbéthoxy-hydrazone de formule -
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peut être recristallisée dans l'alcool, Ce composé est coloré en orangé et se décompose a 181 C.
Exemple 21 -
16,5 g de quinone-monosemicarbazone sont mis à bouillir et dis- sous dans un mélange de 250 ce d'alcool méthylique et 100 ce d'eau.. A la solution limpide on ajoute à 50 C une solution aqueuse de 14 g de nitrate d'aminoguanidine dans 40 cc d'eau. La solution est maintenue durant une heure et demie à ladite température et le précipité jaune formé pendant ce temps est séparé sur le filtre à succion. Le précipité est dissous dans un litre d'eau. Par addition d'ammoniaque, on obtient la base libre qui, placée dans l'appareil de détermination des points de fusion, gonfle à une température comprise entre 235 et 240 C sans entrer nettement en fusion.
Le même composé peut être obtenu en mélangeant à 45 C les solu- tions aqueuses de 22,7 g de nitrate de quinone-guanylhydrazone (dans 250 ce d'eau) et de 12 g de chlorhydrate de semicarbazide (dans 50 ce d'eau) et en agitant le mélange réactionnel durant une heure et demie à ladite tempé- rature. Le nitrate de quinone-guanylhydrazone-semicarbazone précipite sous forme .d'une masse jaune, quelque peu gélatineuse, qui est traitée de la ma- nière précédemment décrite.
Exemple 22 :
La nitrodicyanediamidine, préparée d'après Thiele et Uhlfelder, Annalen der Chemie, Tome 303, page 108 (1898), est réduite en aminodicyane- diamidine au moyen de zinc et d'acide chlorhydrique. Environ 2/3 de la quantité calculée de nitrate de quinone-guanylhydrazone solide sont ajoutés à la solution de réduction aqueuse brute. Le composé entre presque complè- tement en solution déjà à la température ambiante. Après addition de 7 ce d'acide nitrique concentré, le mélange réactionnel est agité durant 14 heu- res, sans échauffement supplémentaire. Un précipité jaune se sépare lente- ment sous forme de corps sphériques. Le précipité est séparé sur le filtre à succion, mis en solution dans de l'eau chaude et la base répondant à la formule
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est précipitée avec de l'ammoniaque.
La base s'obtient sous forme de beaux cristaux brillants, brun-rouge violacé, qui se décomposent à 195 C, avec effervescence.
Exemple 23 :
En condensant du nitrate de quinone-monoguanylhydrazone en so- lution aqueuse faiblement acide à l'acide nitrique, à 45 C, avec la quanti- té calculée de 4-butylsemicarbazide, on obtient le produit de condensation, après une heure environ, sous forme d'un composé couleur jaune d'oeuf, La base libre s'obtient par trituration avec de l'eau ammoniacale. Elle peut être recristallisée dans de l'alcool. La quinone-guanylhydrazone-butylsemi- carbazone de couleur jaune foncé fond à 184 - 186 C, avec décomposition.
Un produit préparé de manière analogue à partir de 4-phénylsemi- carbazone fond à 186 G.
Exemple 24 :
12 g de dithionite de sodium sont dissous à 40 C dans 100 ce d'eau et à la solution obtenue sont ajoutés, par portions, 8 g de la quino- ne-guanylhydrazone-thiosemicarbazone obtenue à l'exemple 9. Après avoir secoué brièvement, leproduit entre en solution et devient incolore. La solution obtenue est filtrée avec une petite quantité de noir animal et refroidie à la glace. Le nouveau composé précipite sous forme de cristaux incolores. Les cristaux sont séparés sur le filtre à succion, de préféren- ce sous une atmosphère d'azote, et séchés dans le vide. Ce composé consti-
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tue le sel de l'acide sulfureux du composé dihydrogéné.
Exemple 25 :
10 g du produit de condensation préparé conformément à l'exemple 11 à partir de quinone-monoguanylhydrazone et d'allylthiosemicarbazide sont ajoutés à une solution de 15 g de dithionite de sodium dans 250 ce d'eau et la suspension obtenue est agitée 10 minutes environ. Au cours de cette opération, la base brune se décolore, sans entrer en solution. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec un demi-litre d'eau et porté briève- ment à l'ébullition. On obtient une solution incolore, presque limpide, qui est filtrée à chaud et refroidie ensuite. Le produit de réaction préci- pite lentement sous forme de cristaux qui sont séparés sur le filtre à suc- cion, autant que possible à l'abri d'oxygène. Il est séché sous vide. Aux fins de purification, il peut être recristallisé dans de l'eau chaude. Le rendement est de 10 g environ.
Exemple 26 :
15 g de la quinone-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone (voir exemple 16) sont ajoutés, par portions, à une solution chauffée à 40 C de 40 g de dithionite de sodium dans 300 ce d'eau. La quantité principale est réduite en un produit incolore. La réaction est exotherme. La réduction est complétée au moyen d'un léger échauffement. Le produit est .séparé sur le filtre à succion, sous une atmosphère d'azote, et lavé avec de l'eau, de l'alcool et de l'éther. On obtient ainsi le sel de l'acide sulfureux de la quinone-guanylhydrazone-p-aminobenzoylhydrazone ayant la composition C14H17ON7. H2S03. Il est soluble dans l'eau, mais difficilement soluble dans l'acide chlorhydrique étendu.
Exemple 27 :
Un mélange intime est préparé à partir de 1 partie de quinone- guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) et 1 ou 2.parties d'a- cide ascorbique. Le produit obtenu se dissout dans de l'eau froide avec une coloration jaune-orangé. Chauffée légèrement, la solution perd sa couleur puisque l'acide ascorbique exerce une action réductrice sur le dérivé quino- nique. Ces solutions conviennent éminemment à des fins thérapeutiques.
Exemple 28 :
100 g de quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) sont repris par un litre d'un acide propionique étendu, bouillant (100 ce d'acide propionique pur dilués avec 1 litre d'eau). La base entre en solu- tion. Au refroidissement, le propionate cristallise sous forme d'aiguilles jaunes, brillantes, qui sont séparées sur le filtre à succion, lavées à l'eau et séchées avec précaution.
De manière analogue peuvent être préparés l'acétate et d'autres sels d'acides gras de la quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone.
Exemple 29 :
18,1 g d'acide 4-amino-2-oxybenzoïque sont dissous à 35 C dans un demi-litre de méthanol. A la solution sont ajoutés 25,7 g de quinone-gua- nylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exemple 9) sous forme de poudre fine.
L a base entre rapidement en solution. Après quelque temps de repos, le sel se sépare des deux composants sous forme de cristaux brun-rouge. Après 12 heures, les cristaux sont séparés sur le filtre à succion, lavés à l'éther et séchés avec précaution. Rendement : 33 g. Exposé à la lumière, le sel prend une coloration plus sombre et fond à 160 C. De la même manière peut être préparé le salicylate correspondant fondant à 168 C.
Exemple 30 :
25,7 g de quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (voir exem- ple 9) sous forme de poudre fine sont introduits sous agitation dans une so-
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lution bouillante de 24 g de p-amino-benzène-sulfo-thio-urée dans 750 ce de méthanol. La base entre en solution. Dans la solution filtrée précipite, surtout après amorçage et en cours de refroidissement, un composé salin brun-jaune avec un rendement de 44 g. Ce composé répond à la formule sui- vante :
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Son point de fusion est situé à 167- 169 C.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé de production de produits de condensation, con- sistant à faire réagir des p-quinones de la série benzénique ou naphtalé- nique avec un mol d'une aminoguanidine, éventuellement substituée , com- prenant un groupe =N-NH2 libre, d'une part, et avec un dérivé hydrazinique de l'acide carbonique, de l'acide thiocarbonique ou d'un autre acide car- boxylique comprenant un groupe =N-NH2 libre, d'autre part, la condensation de quinones avec 2 mols d'une aminoguanidine non substituée étant exceptée.
2. - Procédé conforme à celui du paragraphe 1 , caractérisé par le fait qu'on utilise comme second composant de condensation une aminogua- nidine, éventuellement substituée.
3. - On utilise comme second composant une semicarbazide, éven- tuellement substituée.
4. - On...utilise comme second composant une thiosemicarbazide, éventuellement substituée.
5. - On utilise comme second composant une hydrazide d'acide car- boxylique, éventuellement substituée.
6. - Un mode de réalisation du procédé conforme aux paragraphes 1 - 5 , caractérisé par le fait qu'on utilise des dérivés hydraziniques bifonctionnels, substitués, de l'acide carbonique ou de l'acide thiocarbo- nique, ou des hydrazides d'acides di- ou polycarboxyliques.
7. - Les produits susceptibles d'être obtenus par le procédé con- forme aux paragraphes 1 - 6 sont traités par des agents réducteurs.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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FARBENFABRIKEN BAYER Aktiengesellschaft, residing in LEVERKUSEN-
Bayerwerk (Germany)
CONDENSATION PRODUCTS PRODUCTION PROCESS
It is known from the work of J. Thiele and W. Barlow, Annalen der Chemie, Tome 302, pages 311 and 326 (1898) that aminoguanidine in the form of its nitrate is liable to react once or twice, depending on the reaction conditions, with benzoquinone-1,4 and naphthoquinone-1,4. To date these products have not found any application on a technical scale.
The present invention relates to a process for producing valuable condensation products, which consists of reacting p-quinones of the benzene or naphthalene series with 1 mol of an optionally substituted aminoguanidine comprising a = N group. -Free NH2, on the one hand, and with a hydrazine derivative of carbonic acid, thiocarbonic acid or another carboxylic acid comprising a group = N-free NH2, on the other hand, the condensation of quinones with 2 months of an unsubstituted aminoguanidine being excepted.
As p-quinones suitable for carrying out the present process are mentioned: quinone itself, as well as toluquinone, xyloquinone and other alkylated benzoquinones; in addition, mono-, polyoxy- and alkoxyquinones, quinone-carboxylic acids and their derivatives, naphthoquinone itself, as well as naphthoquinones comprising the most diverse substituents.
In the case of p-quinones which are too strongly substituted by negative substituents, for example of the chloranil type, the reactions with the aminoguanidines and the hydrazine derivatives mentioned do not take place so easily in the desired direction.
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The term "aminoguanidines" used in this specification is intended to include, in addition to the unsubstituted aminoguanidine, its substitution products in which 1 to 4 hydrogen atoms which are not part of the hydrazine group N-NH 2 , can be substituted by alkyl or aryl radicals.
As examples of aminoguanidines are cited: desalkyl- aminoguanidines, such as mono-methyl-, ethyl-, propyl- or isopropylami- noguanidine, or alkylaminoguanidines in which the alkyl group is interrupted by hetero atoms or still contains other substituents, in addition, of the di- and trialkyllaminoguanidines, the group = N-free NH2 always having to be kept intact; mono- and triarylaminoguanidines comprising a = free N-NH2 group, such as phenyl- and diphenylaminoguanidines. Among these aminoguanidines are also the derivatives in which the aryl ring has still other substituents.
Another group are aminoguanidines comprising mixed alipha- substituents.
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to-aromatics, such as for example N # methyl # N # phenylaminoguanidines with group = N-NH2 free; to the framework of the aminoguanidine can also be attached heterocyclic rings. Mention should also be made of nitro-aminoguanidine.
A particular group of aminoguanidine consists of that in which 2 nitrogen atoms of the guanidine configuration, but not the = N-NH2 group, are inserted into a heterocyclic ring, such as for example ethylene-aminoguanidine from formula
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or propylene-12- or -1,3-aminoguanidine correspondingly constituted and propylene-methylaminoguanidine of formula
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The aminoguanidines mentioned above are for the most part described in the literature or can be prepared according to known methods, for example by binding of hydrazine to cyanamides, by desulfurization of thioureas, in the presence of hydrazines. or by reacting isothioureas with hydrazine. Mention may also be made of the reduction of nitro-guanidines to aminoguanidines.
As hydrazine compound within the meaning of the present invention also come into consideration, in addition to the aminoguanidines which have just been mentioned, other hydrazine derivatives of carbonic acid or of thiocarbonic acid. Mention will in particular be made of semicarbazide and thiosemicarbazide, as well as their substitution products comprising a = free N-NH 2 group. What has just been said on the possibilities of substituting aminoguanidine applies in the same way to the hydrazine derivatives mentioned.
As examples of suitable substituents are mentioned: alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl, as well as cyclohexyl, benzyl or aryl radicals. It is also meant to include compounds derived from the iso form of thiosemicarbazide. Mainly considered are compounds in which the iso form is attached by cyclization, for example 2-hydrazinobenzthiazol.
Insofar as these compounds are not known, they can be prepared according to the usual methods, for example by reaction of iso-
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cyanates, carbamic acid chlorides or isothiocyanates with hydrazine.
As examples of starting materials, there may also be mentioned other hydrazine derivatives of carbonic acid, such as, for example, di- and triaminoguanidine, carbohydrazide, thiocarbohydrazide, aminobiotic, aminodicyanodiamidine and their derivatives. comprising a group = free N-NH2.
In addition, hydrazides of carboxylic acids, namely hydrazides derived from aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, can also be used in these reactions. Gum hy- drazides suitable for the intended purpose are the hydrazides of formic, acetic and propionic acids, namely quite generally the hydrazides of fatty acids as well as those of cyanoacetic acid, metoxyacetic acid, aminoacetic acid or other amino acids, in addition to the hydrazides of benzoic acid, chloro-, nitro-, oxy- and aminobenzoic acids, naphthoic acids and their derivatives, pyromucic acid, l nicotic and isonicotic acid, etc. It is only important that these compounds contain a group = N-NH 2 free.
The reaction conditions are no longer the same when use is made in the condensation with p-quinones of bifunctional, substituted hydrazine derivatives, carbonic acid or thio-carbonic acid. As examples of these derivatives, mention may be made of: hexamethylene-bis-aminoguanidine or hexamethylene-bis-thiosemicarbazide. The latter compound
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is accessible by: example, from 3.'hexaethylene-dügothioyanatev and hydrazine fit. can be converted in the usual manner into hexamethylene-bis-aminoguanidine.
A bifunctional (or polyfunctional) action also exerts in a similar way the hydrazides of di- or polycarboxylic acids, for example oxalic acid, succinic acid, adipic acid, acid terephthalic and other acids.
In principle; the condensation of the quinones with the above-mentioned hydrazine derivatives takes place in two stages, provided that they are not symmetrical condensation products comprising 2 months of an aminoguanidine.
The order of succession of the condensations to arrive at the asymmetric condensation products is not important. However, in many cases it is recommended to first react the aminoguanidine semilaterally and in molecular amounts with quinone and only then to effect the condensation of the resulting quinone-monoguanylhydrazone with the second hydrazine compound. .
It has been preferred to adopt this order of succession because certain hydrazine derivatives reduce quinones more easily than quinone-monoguanylhydrazones and therefore exert a decomposing action. Furthermore, quinone-monoguanylhydrazone salts are often soluble in water and can undergo further reactions in solution in water.
The reaction of the components, namely quinone on the one hand and the hydrazine components on the other hand, is preferably carried out in aqueous alcoholic-aqueous or alcoholic solution. But it is also possible to use other organic solvents, such as glycols, tetrahydrofuran or dimethylformamide. For the reaction, the salts, in particular the nitrates, of hydrazine compounds are more particularly suitable.
The temperatures applied in these reactions are between 0 and +100 C, preferably between 40 and 70 C, the temperatures used for the first condensation being mostly lower than those applied in the second reaction.
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In the preparation of asymmetric condensation products, the product obtained from 1 mol of p-quinone and 1 mol of hydrazine compound can be isolated in an intermediate phase and the second condensation can be carried out in a separate phase. However, it is often possible to prepare asymmetric quinone hydrazine derivatives directly, without intermediate isolation, in good yields.
Instead of the free hydrazine compounds of carbonic acid, thio-carbonic acid or carboxylic acids, it is also possible to use for the condensation derivatives which under the reaction conditions react in the same way. hydrazine derivatives comprising a group = free N-EH2. As examples of such derivatives are cited hydrazones comprising volatile and easily exchangeable aldehydes or ketones, such as acetone-semiearbazone, acetone-thio-semicarbazone or cyclohexanone-thiosemicarbazone.
It should be noted that so-called backflow reactions have been observed, namely reactions in which a hydrazine derivative displaces another hydrazine derivative out of its bond with quinone.
For example on prolonged heating of quinone-bis-guanylhydrazone nitrate with thiosemicarbazide, part of the aminoguanidine is replaced by thiosemicarbazide. However, this method offers no advantage.
In the processes described above, most of the time the salts, preferably the nitrates, of the new condensation products are obtained. The free bases can be easily separated from the salts by reaction with weak alkalis, for example with ammonia.
These bases can in turn be used for the synthesis of new salts with other acids. The salts are generally colored yellow or orange while the free bases are darker in color, for example yellow-brown, cherry-red, dark red or black-brown. Many of these compounds are distinguished by excellent crystallizing power and are obtained in the form of scintillating sheets or needles which often have a metallic luster.
The melting points of these compounds are relatively high and not very characteristic, since most of these compounds decompose at elevated temperature.
In addition, it has been found that the condensation products prepared in accordance with the process which is the subject of the invention can be, by means of treatment with reducing agents such as zinc and hydrochloric acid, stannous chloride, sodium dithionite, etc., converted into dihydrogenated products which have approximately the same physiological properties as the quinone derivatives mentioned above. Organic reducing agents, such as, for example, ascorbic acid, are also suitable for the intended purpose.
The new products capable of being obtained by the process which is the subject of the invention can be used as coloring materials or intermediate products for the manufacture of coloring materials. The quinone derivatives obtained by the process in accordance with the invention have excellent disinfectant and therapeutic properties. They are distinguished by their activity against streptococci, enterococci and other germs of infectious diseases.
Example 1:
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22.7 g of quinone-monoguanyihydrazone nitrate, obtained according to the method recommended by J. Thiele and W. Barlow Annalen der Chemie, Volume 302, pages 311 and 326 (1898), are dissolved in 250 cc of hot water. To this solution is added a solution of 18.1 g of ethylene-aminoguanidine hydrobromide of formula
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in 50 cc of water. 7 cc of concentrated nitric acid (d = 1.4) are poured dropwise into the clear solution at 70 ° C. The solution is maintained for 2 hours at said temperature. A crystalline brown precipitate is obtained which becomes more and more abundant. The mixture is cooled to 40 ° C. and the precipitate is separated on the suction filter.
The compound is again dissolved in 300 cc of boiling water and the free base is precipitated with ammonia. This base is in the form of scintillating sheets, of metallic luster, colored in red-violet, which, when placed in a tube, first take a dark coloring and decompose at 212 - 213 C. The yield is 19 g . In accordance with the analysis, the new compound corresponds to the following formula:
EMI5.2
Example 2:
36.2 g of ethylene-aminoguanidine hydrobromide (see Example 1) are dissolved in 100 cc of water. To this solution is added a hot solution of 10 g of 1,4-benzoquinone in 100 cc of alcohol. No precipitate forms in the dark brown solution, even if it is boiled for an extended period of time.
Only after adding 7 cc of concentrated nitric acid dropwise, brownish crystals form which can be separated on the suction filter after standing for one hour. 25 g of the desired bilateral condensation product are thus obtained. The product is dissolved in about 2 liters of boiling water and the clear solution is made alkaline with ammonia. The free base precipitates when hot in the form of scintillating brown crystals, which melt in the block of metal at 288 - 290 C with decomposition.
Example 3:
15 cc of concentrated nitric acid are added to a solution heated to 50 ° C. of 54 g of 1,4-benzoquinone. Into this solution is slowly run a concentrated aqueous solution of 90 g of ethylene-aminoguanidine hydrobromide (see Example 1), the temperature gradually rising above about 60 ° C. The reaction mixture is cooled to 60 ° C. and left to stand for one hour at said temperature. Finally, the mixture is cooled to 0 G and the precipitated product is separated on the suction filter. The precipitate is exhausted twice with 300 cc of water at 30 ° C., an operation during which the condensation product of 1 mol of ethylene-aminoguanidine and 1 mol of quinone goes into solution. The two-sided reaction product is thus obtained which is identical with that described in Example 2.
This product, treated as described in Example 2, provides the free base. The solution of the quinone-1,4-monoethyleneguanidine salt together with ammonia gives red-brown crystals of the free base which melt at 214-216 ° C. with decomposition. The semilateral condensation product can serve as a starting material for the reaction with other products of the type of aminoguanidines, semicarbazides, thiosis-micarbazides or hydrazides of carboxylic acids, substituted or not substituted. With unsubstituted aminoguanidine, for example, the product described in Example 1 is obtained.
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Example 4:
16.8 g of 2,5-dimethoxybenzoquinone-1,4 dissolved in 300 cc of dimethylformamide are reacted under the conditions described in example 2 with a solution of 37 g of ethylene-aminoguanidine hydrobromide (see Example 1) in 80 cc of water which contains 10 cc of concentrated nitric acid.
After cooling, 30 g of a condensation product is obtained, consisting of approximately equal parts of the one-sided and two-sided reaction product. The yellow nitrates are dissolved in 700 cc of boiling water and the solution is made alkaline by adding ammonia. 2,5-Dimetho-xybenzoquinone-1,4-bis-ethylene-guanylhydrazone precipitates as brown, scintillating crystals, which are separated on the suction filter at 60 C. The compound does not melt until 240 C. After intense cooling,
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2,5-dimethoxybenzoquinone-1,4Hnonoéthylèneguanylhydrazone is obtained in the form of yellow needles, melting at 208 ° C. (with decomposition). This product can be reacted with other hydrazine derivatives.
Example 5:
A hot solution of 22.7 g of benzoquinone-1,4-monoguanylhydrazone nitrate in 300 cc of water is added to a solution of 28.3 g of propylene-methylaminoguanidine hydrobromide in 50 cc of water and 8 cc of concentrated nitric acid. The solution from which only a small precipitate separates after heating for one hour at 80 C, is filtered to obtain it in a clear state, and slowly poured into 800 cc of ice water containing 80 cc of concentrated ammonia solution. From the dark brown solution, initially clear, precipitate over time - especially on the wall of the container - large quantities of the desired asymmetric bis-guanylhydrazone, corresponding to the formula
EMI6.2
For purification, the product is dissolved in 300 cc of methanol.
300 cc of water are added to it. The pure compound slowly precipitates as dark red-brown crystals. Decomposition point: 206-208 C.
The propylene-methylaminoguanidine hydrobromide used in this
EMI6.3
synthesis is prepared from N-methyl-1,3-propylenediam3.ne through cyclic thiourea. This thiourea is converted with ethyl bromide to isothiourea hydrobromide and this compound is finally reacted with hydrazine hydrate.
EMI6.4
Benzvquinone-1,4-monoguanylhydrazone nitrate can also be reacted with phenylaminoguanidine hydrobromide according to the procedure given in Example 5. In this case also the reaction solution remains clear. The free base is precipitated by pouring the solution into ice water containing ammonia. By dissolving in acetone and adding a small amount of toluene, this base precipitates in crystalline form. It decomposes at a temperature between about 190 and 195 C.
Example 6:
A solution of 18 g of hexamethylene-1,6-bis-aminoguanidine bis-hydrobromide in 100 cc of water is added to a solution heated to 60 C of 22.7 g of benzoquinone-mono-guanylhydrazone nitrate in 250 this water. To the resulting solution are added 8 cc of concentrated nitric acid dropwise. After about an hour, the precipitation of the condensation product, an egg-yellow color, is almost completely complete.
The product is separated on the suction filter and can be put back on
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dissolved in hot water. On cooling, a jelly easily forms. The condensate should therefore be precipitated while still hot with sodium nitrate. The yellow product is suspended in 300 cc of water and made alkaline using ammonia. 17.5 g of a brown powder are obtained which (dried at 50 ° C.) already decomposes at 118-120 ° in the tube. It contains water of crystallization and has the composition C22H34N16.6H2O.
The same compound is obtained by reacting 2 mols of quinone first with 1 mol of hexamethylene-1,6-bis-aminoguanidine, reaction during which the compound of formula is first formed.
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(base decomposition point: 187 - 191 C), and by reacting this compound, in the presence of nitric acid, with 2 months of aminoguanidine nitrate.
Hexamethylene-1,6-bis-aminoguanidine can be obtained from hexamethylene-diisothiocyanate, by reaction with ammonia through bis-isothiourea bromide and by reaction with hydrazine.
Example 7:
24 g of nitroaminoguanidine are dissolved at 75 ° C. in 300 cc of water, with the addition of 12 cc of concentrated nitric acid. The solution is cooled to 65 ° C. and added, dropwise, at said temperature, to a solution of 10.8 g of benzoquinone in 100 cc of dimethylformamide. A yellow precipitate does not take long to form. The temperature is then reduced to 45 ° C. After one hour, the precipitate is separated on the suction filter and washed with water, alcohol and ether. Quinone-bis-nitroguanyl-hydrazone dissolves in an extensive solution of ammonia with a red color, but it is hardly soluble in organic solvents.
This compound does not melt below 250 C, but decomposes spontaneously on heating at higher temperatures.
Example 8:
A solution of 12 g of nitroaminoguanidine in 200 cc of hot water is slowly added to a solution of 22.7 g of quinone-mono-guanyl-hydrazone in 250 cc of water, the temperature being maintained between 45 and 50 C. To the reaction mixture is added 5 cc of concentrated hydrochloric acid and stirred for 2 hours. The new condensation product precipitates after a short time. It is separated on the suction filter and washed with water. This done, the product is suspended in 200 cc of water and the suspension is mixed with stirring with 50 cc of a concentrated ammonia solution. Quinone-guanylhydrazone-nitroguanylhydra-zone is obtained as a yellow-brown powder which most often decomposes spontaneously at high temperatures.
This same product can be obtained inversely by condensation of quinone-mono-nitroguanylhydrazone with guanidine. Quinone-mononitroguanylhydrazone is prepared as follows: 10.8 g of 1,4-benzoquinone are dissolved in 120 cc of dimethylformamide. To this solution is added dropwise, at 20 ° C., a solution of 11.9 g of nitroaminoguanidine in 120 cc of dimethylformamide, 30 cc of water and 8 cc of concentrated nitric acid. After one hour, the yellow solution is added with approximately 250 cc of water. A precipitate is obtained in the form of yellow-orange needles which can be recrystallized from a small quantity of monoethyl glycol ether. The compound decomposes spontaneously at 205 C.
This compound can also be reacted in the form of its solution, without intermediate isolation, with aminoguanidine nitrate to form qui-none-guanylhydrazone-nitroguanylhydrazone.
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Example 9.
22.7 g of quinone-monoguanylhydrazone nitrate are dissolved hot in 250 cc of water. To the solution heated to about 60 ° C. is added a very hot aqueous solution of 9.1 g of thiosemicarbazide and a mixture of 5 cc of concentrated nitric acid and 10 cc of thiosemicarbazide is then poured into it dropwise. water. After stirring the mixture for one hour at 60 ° C., a brown-yellow precipitate is obtained which is separated off while hot on the suction filter and washed with a small quantity of water. The nitrate of the condensation product of 1 mol of aminoguanidine, 1 mol of quinone and 1 mol of thiosemicarbazide is present. This compound is dissolved in about 1 - 1.2 liters of boiling water, traces of sulfur are separated by filtration and the still hot brown solution is added to about 50 cc of a concentrated aqueous ammonia solution.
Well-formed purple-brown leaves quickly crystallize. After spinning and drying, they show a metallic luster. According to the analysis, the new compound has the composition CgH11N7S.H2O. We can attribute to it the following formula:
EMI8.1
Heated slowly in the tube, it decomposes spontaneously at around 188 C.
Subjected to more intense heating, it decomposes at approximately 195 ° C.
The above condensation can also be carried out in the presence of a small amount of concentrated hydrochloric acid.
The quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone described above can also be prepared from molecular amounts of acetone-thiosemicarbazone and quinone-monoguanylhydrazone nitrate in 30% acetic acid.
Example 10 -
216 g of p-benzoquinone are dissolved in 900 cc of boiling alcohol. The solution is allowed to cool to 40 ° C., after which part of the quinone separates out again in the form of crystals. Thereafter, a weakly acidic nitric acid solution of 274 g of aminoguanidine nitrate in 500 cc of water is slowly added thereto. The temperature should not rise above 50. Everything goes into solution. Before the quinone-monoguanylhydrazone nitrate begins to precipitate, a solution of 182 g of thiosemicarbazide in 1200 cc of water at 60 ° C. is added at 50 ° C. under cooling. The temperature is maintained for 1 hour. at 45 - 50 C.
The condensation product described in Example 9 separates out in the form of a sandy yellow-brown precipitate which is isolated by filtration. Approximately 360 g of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone nitrate, the decomposition point of which is between 207 and 209C, are obtained in this way. The nitrate is dissolved at 100 G in a mixture of 2 parts of dimethylformamide and 1 part of water. To the solution is added an ammonia solution and an additional amount of water. On cooling, the free base separates in the form of beautiful crystals.
Example 11:
A solution of 13.1 g of allylthiosemicarbazide (prepared from allylsenevol and hydrazine) in 50 cc of hot water is added to a solution of 22.7 g of quinone monoguanylhydrazone nitrate in 250 cc. hot water. To this mixture is added dropwise 30 cc of an aqueous solution containing 7 cc of pure nitric acid. After about a quarter of an hour, yellow crystals which are difficult to dissolve in water precipitate out of the solution. The temperature is maintained at about 40 ° C. and after some time the crystals are separated on the suction filter. After washing with water, the product is suspended in about 200 cc of cold water and the suspension is thoroughly mixed with 50 cc of ammonia.
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The free base is obtained as a brown-red crystalline mass. It is purified by recrystallization from alcohol. Scintillating red-brown crystals are obtained. The base can also be dissolved in the wet state in acetone and added to about one and a half times its volume of toluene. The compound precipitates as clear, flesh-colored crystals. It melts at 198 C, with decomposition.
Similarly, many other thiosemicarbazides substituted in position 4 (obtainable from the corresponding isothiocyanates and hydrazine) can be reacted with quinone monoguanylhydrazine nitrate. Some of the resulting products are grouped in the table below.
EMI9.1
R = m.p. of thio- m.p. of the recrystallized product with condensation semicarbazide from processing
EMI9.2
-H 181 - 183 C 195 C dimethyl- (decomposition) formamide and H20 -CH3 138 - 1400C 198 H20 (decomposition) -C2H5 82 - 84 C 202 or dimethyl- (decomposition) formamide and H20 -CH2-CH2-CH3 60 - 63 C 202 C C2H50H (decomposition) -CH2-CH2-CH2-CH3 74 - 75 C 192 - 194 C C2H50H (decomposition) becomes dark at 183 C -CH2-CH CH3 74 C 202 - 204 C G2H50H "CH 3 ( decomposition) CH3 -gaz CH3 138 - 139 C 147 - 150 G CH30H + H20 OH3 (decomposition) - / H \ 146 - 148 C 220 C dimethyl N # '(decomposition) formamide and H20 -CH2- 0,' \ 128 C 149'- 150 C dimethyl- - == (decomposition), formamide -OH2-CH - CH2 97 C 198 or C2H 50H (decomposition)
Example 12 -
19 g of the condensation product described in Example 3 and prepared from 1 mol of quinone and 1 mol of ethylene-aminoguanidine of the formula
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are dissolved in 320 cc of water at 60 ° C. with the addition of 12.5 cc of concentrated nitric acid. A solution of 13 g of thiosemicarbazide in 75 cc of hot water is added thereto and the reaction mixture is left for one hour without further heating. Then it is cooled with ice.
The precipitated yellow crystals are separated on the suction filter. They can be recrystallized from water. To prepare the free base, the crystals are dissolved in hot water, and the solution is added with excess aqueous ammonia solution. The compound having the composition C10H13N7S and corresponding to the formula
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It does not take long to separate as red-brown crystals which decompose at a temperature between 192 and 195 C.
Example 13:
A solution of 27 g of benzoquinone in 250 cc of boiling alcohol is cooled to 40 ° C. Then a solution of 45 g of ethylene-aminoguanidine bromide in 200 cc of water is added to it, as well as 17 5 cc of concentrated nitric acid, the temperature being lowered to 24 ° C. by cooling. After a few minutes, a solution of 33 g of allylthiosemicarbazide in 200 cc of hot water is poured into this solution, the temperature being maintained at 40 C. After a few hours, the reaction mixture is cooled with water. ice, whereby the new condensation product is obtained as a precipitate which is difficult to separate on the suction filter. The free base is obtained by trituration of the precipitate with an extensive solution of ammonia.
This base can be purified by dissolving in hot alcohol and adding water. It melts at a temperature between 126 and 130 C. This base has the composition C13H17N7S, and probably corresponds to the following formula:
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Example 14:
11 g of p-quinone are dissolved in 150 cc of hot alcohol and the solution is added to a solution of 18 g of hexamethylene-1,6-bis-aminoguanidine (in hydrobromide form) in 100 cc of water and 10 cc of concentrated nitric acid. The temperature is maintained at about 45 C. After about half an hour, the reaction mixture is cooled with ice and after one hour the red-yellow colored sandy crystals are separated on the filter. suction. They can be recrystallized from water. The yield is 23.5 g.
The corresponding base, which is obtained by adding an ammonia solution, melts at 187-188 C, with decomposition. It responds to the formula:
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the total amount of the nitrate prepared above is dissolved in half a liter of hot water and to the solution obtained is added at 70 C a solution of 9 g of thiosemicarbazide in 150 cc of water and 8 cc of nitric acid . The solution is left to stand without additional heating. An oil
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red does not take long to rush. On cooling to 40 C, it sets in a solid mass of brown-yellow color. This mass is separated on the suction filter and the residue is again dissolved in very hot water.
After addition of an ammonia solution, a brown mass is obtained which is hardly soluble in water. The base does not have a precise melting point.
Example 15:
A solution of 22.7 g of quinone-monoguanylhydrazone nitrate in 250 cc of water is mixed at 60 ° C. with a solution of 17 g of 2-hydrazinobenzthiazol in 150 cc of aqueous nitric acid containing 8 g of acid pure nitric. The reaction mixture is stirred for one hour at said temperature. This done, the precipitated red condensation product is drained and washed with water. We are in the presence of nitrate of the following base:
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Example 16 .:
22.7 g of quinone-guanylhydrazone nitrate are dissolved in hot water in 250 cc of water and the solution is cooled to 45 ° C. A solution of 18.1 g of 4-nitrobenzhydrazide in 200 cc of water is added thereto. water and 5.5 cc of concentrated nitric acid. After some time the reaction mixture gives up a yellow-brown precipitate which after 2 hours is separated on the suction filter.
It is dissolved in the wet state in half a liter of dimethylformamide at 75 ° C. and the clear solution is added with 50 cc of a concentrated ammonia solution and 400 cc of water. The base slowly precipitates as dark crystals of greenish luster, which are separated on the suction filter and washed with water. The product decomposes at 195-196 ° C. and, after drying at 50 ° C., contains about 1 1/2 months of water of crystallization. According to the analysis, the compound has the formula C14H13O3N7.1 1/2
EMI11.2
H20. One is in the presence of benzoquinone-1,4 guanylhydrazone-p-ni-trobenzoylhydrazone which may be represented by the following formula:
EMI11.3
The same compound is obtained, with a poorer yield, by reacting 1 mol of quinone-mono-4-nitrobenzhydrazone with 1 mol of aminoguanidine nitrate.
Condensations of quinone-guanylhydrazone with other carboxylic acid hydrazides, carried out under similar conditions, lead to the following products:
Decomposition point:
EMI11.4
<tb> with <SEP> hydrazide <SEP> from <SEP> acid <SEP> starts <SEP> to <SEP> swelling <SEP> to <SEP> starting
<tb>
<tb> cyanoacetic <SEP> from <SEP> 190 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oxamidohydrazide <SEP> 206 C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> benzhydrazide <SEP> start <SEP> to <SEP> ooze <SEP> to <SEP> start
<tb>
<tb> of <SEP> 128 <SEP> C <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4-chlorobenzhydrazide <SEP> start <SEP> to <SEP> ooze <SEP> to <SEP> start
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> 100 C,
<tb>
<tb> (point <SEP> of <SEP> decomposition <SEP> 176 C)
<tb>
EMI11.5
2,
4-dichlorobenzhydrazide 216 C 4-roxybenzhydrazide '189 C
EMI11.6
<tb> 3-nitrobenzhydrazide <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 223 0
<tb>
<tb> 4-aminobenzhydrazide <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210 C.
<tb>
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Example 17:
A solution of 17 g of adipic acid dihydrazide in 200 cc of water and 12 of this concentrated nitric acid is added dropwise to a solution of 45.4 g of quinone-monoguanylhydrazone nitrate in 500 cc of water . An abundant yellowish precipitate forms within a few hours. The precipitate is separated on the suction filter and dissolved in just sufficient quantity of dimethylformamide at 50 ° C. The same quantity of an extensive aqueous solution of ammonia is added thereto. The formula product
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slowly separates as brown-purple crystals. It swells when heated to 190 C.
Example 18:
EMI12.2
25.1 g of naphthoquinone-1,4-monoguanylhydrazone hydrochloride (prepared from 1 mol of naphthoquinone-1,4- and 1 mol of aminoguanidine hydrochloride) are dissolved in 300 cc of boiling water. A hot solution of 18.5 g of 4-nitrobenzhydrazide in 400 cc of water and 3.5 cc of concentrated hydrochloric acid is added to this solution and the reaction mixture is maintained for 2 hours at 60 ° C. A greenish precipitate forms which is separated on the suction filter and triturated with an extensive ammonia solution, whereby the brown base forms.
Naphthoquinone-1,4-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone is dissolved in a mixture of glycol monomethyl ether and dimethylformamide and precipitated by adding water. It decomposes at 208 C.
Example 19:
14 g of isonicotic acid hydrazide, dissolved in 50 cc of water and 7 cc of concentrated nitric acid, are added to a solution of 22.7 g of quinone-guanylhydrazone nitrate in 250 cc of water hot. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at 45 ° C., during which the new condensation product separates out under chocolate colored crystals. The crystals are separated on the suction filter and washed with water. The quinone-guanylhydrazone-isonicotinoyl-hydrazone nitrate thus obtained decomposes at 206-210 C. Reaction with extended aqueous ammonia gives the corresponding base in the form of dark crystals of metallic luster.
After drying at 50 C, the base crystallizes with 1 1/2 mols of water and decomposes at a temperature between 168 and 172 C, with swelling; The compound probably has the following formula:
EMI12.3
Example 20:
22.7 g of quinone-monoguanylhydrazone nitrate are dissolved in 250 cc of water and to the solution are added at 40-45 C, 11 g of solid hydrazine-monocarboxylic acid ethyl ester. The ester does not take long to go into solution and the new condensation product precipitates after some time in the form of a granular precipitate, salmon red in color. The product is separated on the suction filter and ground with an extensive aqueous solution of ammonia, ice-cooled.
Quinone-guanyl- hydrazone-carbethoxy-hydrazone of formula -
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can be recrystallized from alcohol, This compound is colored orange and decomposes at 181 C.
Example 21 -
16.5 g of quinone-monosemicarbazone are boiled and dissolved in a mixture of 250 cc of methyl alcohol and 100 cc of water. To the clear solution is added at 50 ° C. an aqueous solution of 14 g of aminoguanidine nitrate in 40 cc of water. The solution is maintained for one and a half hours at said temperature and the yellow precipitate formed during this time is separated on the suction filter. The precipitate is dissolved in one liter of water. By adding ammonia, the free base is obtained which, placed in the apparatus for determining the melting points, swells at a temperature of between 235 and 240 ° C. without clearly melting.
The same compound can be obtained by mixing at 45 ° C. the aqueous solutions of 22.7 g of quinone-guanylhydrazone nitrate (in 250 cc of water) and of 12 g of semicarbazide hydrochloride (in 50 cc of water. ) and stirring the reaction mixture for an hour and a half at said temperature. The quinone-guanylhydrazone-semicarbazone nitrate precipitates as a yellow, somewhat gelatinous mass, which is processed as previously described.
Example 22:
Nitrodicyanediamidine, prepared after Thiele and Uhlfelder, Annalen der Chemie, Vol. 303, page 108 (1898), is reduced to aminodicyanediamidine by means of zinc and hydrochloric acid. About 2/3 of the calculated amount of solid quinone-guanylhydrazone nitrate is added to the crude aqueous reduction solution. The compound goes almost completely into solution already at room temperature. After addition of 7 cc of concentrated nitric acid, the reaction mixture is stirred for 14 hours, without further heating. A yellow precipitate slowly separates in the form of spherical bodies. The precipitate is separated on the suction filter, dissolved in hot water and the base corresponding to the formula
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is precipitated with ammonia.
The base is obtained in the form of beautiful shiny crystals, purplish-red-brown, which decompose at 195 C, with effervescence.
Example 23:
By condensing quinone monoguanylhydrazone nitrate in weakly acidic aqueous nitric acid solution at 45 ° C. with the calculated amount of 4-butylsemicarbazide, the condensation product is obtained after about one hour as of an egg-yellow compound. The free base is obtained by trituration with ammoniacal water. It can be recrystallized from alcohol. The dark yellow quinone-guanylhydrazone-butylsemi-carbazone melts at 184 - 186 C, with decomposition.
A product prepared in an analogous manner from 4-phenylsemi-carbazone melts at 186 G.
Example 24:
12 g of sodium dithionite are dissolved at 40 ° C. in 100 cc of water and to the solution obtained are added, in portions, 8 g of the quinine-guanylhydrazone-thiosemicarbazone obtained in Example 9. After shaking briefly , the product goes into solution and becomes colorless. The resulting solution is filtered with a small amount of animal charcoal and cooled with ice. The new compound precipitates as colorless crystals. The crystals are separated on the suction filter, preferably under a nitrogen atmosphere, and dried in vacuum. This compound constitutes
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kills the sulfurous acid salt of the dihydrogen compound.
Example 25:
10 g of the condensation product prepared in accordance with Example 11 from quinone-monoguanylhydrazone and allylthiosemicarbazide are added to a solution of 15 g of sodium dithionite in 250 cc of water and the suspension obtained is stirred for approximately 10 minutes . During this operation, the brown base becomes discolored, without going into solution. The reaction mixture is then diluted with half a liter of water and brought to the boil briefly. A colorless, almost clear solution is obtained which is filtered while hot and then cooled. The reaction product slowly precipitates as crystals which are separated on the suction filter as far as possible in the absence of oxygen. It is dried under vacuum. For the purpose of purification, it can be recrystallized from hot water. The yield is approximately 10 g.
Example 26:
15 g of quinone-guanylhydrazone-p-nitrobenzoylhydrazone (see Example 16) are added, in portions, to a solution heated at 40 ° C. of 40 g of sodium dithionite in 300 cc of water. The main amount is reduced to a colorless product. The reaction is exothermic. The reduction is completed by means of a slight warm-up. The product is separated on the suction filter, under a nitrogen atmosphere, and washed with water, alcohol and ether. The sulfurous acid salt of quinone-guanylhydrazone-p-aminobenzoylhydrazone having the composition C14H17ON7 is thus obtained. H2S03. It is soluble in water, but hardly soluble in extended hydrochloric acid.
Example 27:
An intimate mixture is prepared from 1 part of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (see example 9) and 1 or 2 parts of ascorbic acid. The product obtained dissolves in cold water with a yellow-orange color. When heated slightly, the solution loses its color since ascorbic acid exerts a reducing action on the quinone derivative. These solutions are eminently suitable for therapeutic purposes.
Example 28:
100 g of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (see Example 9) are taken up in one liter of a boiling extended propionic acid (100 cc of pure propionic acid diluted with 1 liter of water). The base comes into a solution. On cooling, the propionate crystallizes in the form of yellow, shiny needles, which are separated on the suction filter, washed with water and carefully dried.
Analogously, acetate and other fatty acid salts of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone can be prepared.
Example 29:
18.1 g of 4-amino-2-oxybenzoic acid are dissolved at 35 ° C. in half a liter of methanol. To the solution are added 25.7 g of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (see Example 9) in the form of a fine powder.
The base quickly goes into solution. After standing for some time, the salt separates from the two components in the form of reddish-brown crystals. After 12 hours the crystals are separated on the suction filter, washed with ether and carefully dried. Yield: 33 g. When exposed to light, the salt takes on a darker color and melts at 160 C. In the same way, the corresponding salicylate, melting at 168 C., can be prepared.
Example 30:
25.7 g of quinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (see example 9) in the form of a fine powder are introduced with stirring into a so-
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boiling lution of 24 g of p-amino-benzene-sulfo-thiourea in 750 cc of methanol. The base goes into solution. In the filtered solution precipitates, especially after priming and during cooling, a yellow-brown salt compound with a yield of 44 g. This compound corresponds to the following formula:
EMI15.1
Its melting point is located at 167-169 C.
CLAIMS.
1. - Process for the production of condensation products, consisting in reacting p-quinones of the benzene or naphthalene series with one mol of an aminoguanidine, optionally substituted, comprising a group = N-free NH 2 , on the one hand, and with a hydrazine derivative of carbonic acid, thiocarbonic acid or of another carboxylic acid comprising a group = N-free NH2, on the other hand, the condensation of quinones with 2 mols of an unsubstituted aminoguanidine being excepted.
2. - Process according to that of paragraph 1, characterized in that an aminoguanidine, optionally substituted, is used as the second condensation component.
3. - A semicarbazide, possibly substituted, is used as the second component.
4. - A thiosemicarbazide, optionally substituted, is used as a second component.
5. - An optionally substituted carboxylic acid hydrazide is used as the second component.
6. - An embodiment of the process in accordance with paragraphs 1 - 5, characterized in that bifunctional, substituted hydrazine derivatives of carbonic acid or thiocarbonic acid, or hydrazides of di- or polycarboxylic acids.
7. - The products which can be obtained by the process according to paragraphs 1 - 6 are treated with reducing agents.
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