Procédé de préparation de ehlorhydrate d'amino-3-oxazolidone 2
La présente invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation du chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 en solution aqueuse.
On sait l'intérêt que présentent les sels d'amino-3 oxazolidone-2 pour l'obtention, par réaction avec les aldéhydes ou les cétones, d'hydrazones répondant à la formule générale:
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dans laquelle RI et R2 représentent, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoylique, substitué ou non, soit un reste isocyclique, substitué ou non, soit un noyau hétérocyclique, substitué ou non.
Le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 peut notamment servir à la fabrication de certains composés connus pour leurs propriétés thérapeutiques tels que la (nitro-5-furylidène)-amino-3 oxazolidone-2, par réaction avec le nitro-5 fural ou avec son diacétate.
La présente invention a été conçue, notamment, à dessein de procurer à bon marché une solution aqueuse acide de chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 que l'on peut utiliser pour la préparation d'hydrazones.
Elle a été conçue, en particulier, en vue de permettre l'obtention d'une telle solution en plusieurs stades conduits successivement dans le même appareil, sans isolement de produits intermédiaires.
L'invention est caractérisée en ce que l'on soumet de a mono-hydroxyéthylurée à une nitrosation, provoque la cyclisation par dénitrosation avec départ d'azote de la nitroso-hydroxyéthylurée obtenue en oxazolidone, nitrose cette dernière et réduit la N-nitroso-oxazolidone obtenue, en milieu chlorhydrique, pour obtenir le chlorhydrate d'amlino-3 oxazolidone-2.
Un procédé particulier de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet à la nitrosation la masse, chauffe la solution ainsi préparée pour libérer de l'azote, re froidit et soumet à la nitrosation la masse, refroidit et ajoute un agent de réduction et filtre pour obtenir le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2.
Un autre mode d'exécution du procédé selon l'in Invention est caractérisé en ce que l'on introduit dans la masse une solution aqueuse de nitrite de sodium, acidifie la solution ainsi préparée et la chauffe à une température en dessous 200 C pour libérer de l'azote, refroidit et introduit dans la solution ainsi préparée une solution aqueuse de nitrite de sodium, refroidit et ajoute du zinc pulvérisé et filtre pour obtenir le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2.
Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, il est souhaitable, pour avoir le meilleur rendement, d'utiliser la quantité minimum d'eau pour la dissolution du nitrate de sodium employé lors de la première nitrosation; cette quantité peut être d'environ 2 fois le poids de la bêta-hydroxyéthylurée. Pour la même raison il est préférable d'utiliser le nitrite de sodium industriel en excès par rapport à la quantité requise pour fixer un groupe NO sur une molécule de bêta-hydroxyéthylurée.
L'excès convenable est d'environ 10 o/o par rapport à la quantité stoechiométrique.
I1 y a avantage à préparer tout d'abord une telle solution aqueuse de nitrite de sodium et de bêta-hydroxyéthylurée et de l'introduire ensuite graduellement dans de l'acide chlorhydrique concentré, en vue de produire une nitrosation selon l'équation
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La nitroso bêta-hydroxyéthylurée (I) est très instable et se décompose rapidement, dès que sa solution aqueuse atteint une température supérieure à 200, pour donner de l'oxazolidone, par dénitrosation avec départ d'azote:
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Bien que l'invention ne soit Bée à aucune explication ou hypothèse à oet égard, il - est à présumer que la décomposition implique la formation intermédiaire d'isocyanate d'hydroxyéthyle (III) qui se cyclise immédiate- ment:
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De toute façon, il est possible et avantageux de faire en sorte que le premier stade du procédé objet de l'invention conduise d'emblée à la production d'une solution d'oxazolidone, en tirant parti du caractère exothermique de la réaction.
On peut, en particulier, introduire graduellement la solution aqueuse de nitrite de sodium et de bêta-hydroxyéthylurée dans de l'acide chlorhydrique concentré à une température de 0 à 150, plus spécialement aux environs de 100, de façon que la nitrosation s'effectue à basse température, et laisser la température s'élever spontanément, à mesure de l'addition de la solution, puis le cas échéant, chauffer jusqu'à au moins 350 C ; la température finale peut être de 35 à 500, plus particulièrement d'environ 400 ; on la maintient jusqu'à cessation du dégagement d'azote.
La quantité d'acide chlorhydrique à mettre en oeuvre est, de préférence, calculée pour que l'acide assure la nitrosation initiale, la nitrosation du produit cyclisé, c'est-à-dire l'oxazolidone, la réduction de la nitroso oxazolidone et enfin l'acidité du milieu final contenant F amino oxazolidone. En pratique le poids d'acide chlorhydrique concentré, compté en acide de densité 1,19, doit être d'au moins 8 fois, plus spécialement environ 10 fois, celui de la bêta-hydroxyéthylurée mise en oeuvre.
La quantité d'acide à employer n'a de limite supérieure dictée que par des considérations économiques.
Une fois terminé le dégagement d'azote, on refroidit la solution d'oxazolidone en vue d'une nouvelle nitrosation. I1 suffit d'amener sa température à 00 mais une température plus basse, par exemple entre 0 et 150, convient également. On ajoute alors graduellement du nitrite de sodium, en quantité sensiblement égale à la précédente, en solution dans le minimum d'eau capable de la dissoudre, soit environ 1 à 2 fois, en particulier environ 1,5 fois, le poids du nitrite. I1 convient de régler la vitesse d'addition de façon que la température ne s'élève pas au-dessus de 100.
D'après l'équation
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on obtient ainsi la N-nitroso oxazolidone (IV) à l'état dissous.
La solution contient également du chlorure de sodium provenant des deux nitrosations successives et une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour assurer la réduction par le zinc lors de l'étape suivante.
Pour cette dernière, comme il a été indiqué ci-dessus, il y a intérêt à effectuer la réduction très rapidement, à une température aussi basse qu'on peut le faire industriellement, car le rendement est d'autant meilleur.
En pratique, il suffit de refroidir la solution à environ -200, étant entendu que l'on peut opérer à une température plus basse encore, et d'y ajouter une quantité suffisante de glace broyée pour que la température, lors de la réduction par le zinc, ne dépasse pas 150. On ajoute alors d'un seul coup du zinc en poudre en excès, cet excès étant de 10 à 40 /o par rapport à la quantité théorique, de préférence de 15 à 20 O/o. Lorsque la réduction est complète et que tout dégagement d'hydrogène a cessé, Ia masse est filtrée pour séparer les impuretés solides provenant de la poudre de zinc.
La solution ainsi obtenue contient, outre le chlorhydrate d'amino-3-oxazolidone-2, du chlorure de sodium, du chlorure de zinc et de l'acide chlorhydrique. Elle peut être employée, soit telle quelle, soit après neutralisation de l'acide chlorhydrique par l'acétate de sodium, à la préparation d'hydrazones par addition d'aldéhydes ou de cétones.
La bêta-hydroxyéthylurée peut être préparée par application de l'une des méthodes connues d'alcoylation de l'urée; on peut notamment opérer:
a) Par chauffage de quantités équimoléculaires de mono-éthanolamine et d'urée pendant quatre heures à une température comprise entre 110 et 1150. La bêtahydroxyéthylurée ainsi obtenue peut être utilisée à l'état brut sans purification ultérieure par cristallisation.
b) Par ébullition d'une solution aqueuse de chlorhydrate de mono-éthanolamine avec un excès d'urée.
Les solutions de bêta-hydroxyéthylurée obtenues, qui contiennent également l'excès d'urée et du chlorure d'ammonium, peuvent être utilisées telles quelles pour la nitrosation.
c) Par réaction du cyanate de potassium ou de sodium sur une solution de chlorhydrate de mono-éthanolamine. La solution bêta-hydroxyéthylurée obtenue, qui contient également du chlorure de potassium ou de sodium, peut être utilisée pour la nitrosation.
L'exemple ci-dessous est donné à titre illustratif de l'invention:
Exemple
On chauffe pendant 4 heures, à une température comprise entre 110 et 1150, un mélange de
mono-éthanolamine . . . . 12 grammes
urée . . 12 grammes
La masse est refroidie jusqu'à 800 et on ajoute 35 g d'eau. A cette solution on ajoute 16 grammes de nitrite de sodium-solution I.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée et plongé dans un bain de glace, on charge d'autre part 230 ml d'acide chlorhydrique concentré de densité 1,19 et on refroidit en agitant jusqu'à une température de t 100 C.
La solution I est versée dans l'ampoule de coulée et ajoutée peu à peu à l'acide chlorhydrique refroidi, la vitesse de coulée étant réglée de façon que la température atteigne rapidement 250 et s'y maintienne.
Quand la totalité de la solution I a été ajoutée, on réchauffe la masse jusqu'à 400 et on maintient cette température jusqu'à ce que tout dégagement gazeux ait ('esse.
On refroidit à nouveau le contenu du ballon par un mélange de glace et de sel jusqu'à ce que la température du liquide atteigne 50 et on charge dans l'ampoule de coulée une solution II que l'on a préparée en dissolvant 16 grammes de nitrite de sodium dans 25 g d'eau.
La solution II de nitrite de sodium et ajoutée progressivement à la masse agitée, de façon que la température reste inférieure à 100.
Après l'addition de la solution II, la masse est refroidie à -200 et on ajoute 200 grammes de glace broyée.
On verse alors d'un seul coup 30 grammes de zinc en poudre passant au tamis 300. La réaction est brutale et la température monte rapidement à 10-150. On agite encore pendant 30 minutes et la solution est filtrée pour séparer les impuretés solides provenant du zinc.
On obtient ainsi une solution d'un volume de 500 cm8 environ et contenant:
Amine3 oxazolidone-2 (sous forme de chlorhydrate) . 8,6 grammes
Chlorure de sodium . 27 grammes Chlorure de zinc 62, 5 grammes
Une telle solution, qui contient en outre un excès d'acide chlorhydrique, peut servir directement à préparer la N-(nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2, par exemple de la façon suivante:
On ajoute 20 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 0/o et 21 grammes de diacétate de nitro-5 fural en cristaux. On porte la masse à 800 en agitant et on maintient cette température pendant 30 minutes.
On voit d'abord apparaître une coloration jaune, puis la N (nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2 commence à précipiter sous forme de cristaux jaune vif. Après un repos d'une nuit, on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche à 1000. On obtient ainsi 20grammes de N-(nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2 pratiquement pure.
A la connaissance des demandeurs, la nitroso bêtahydroxyéthylurée et la N-nitroso oxazolidone sont des composés nouveaux et ils font partie de l'invention ainsi que leurs solutions aqueuses.
Process for the preparation of 3-amino-oxazolidone hydrochloride 2
The present invention relates to a new process for the preparation of 3-aminooxazolidone-2 hydrochloride in aqueous solution.
We know the advantage of 3-aminooxazolidone-2 salts for obtaining, by reaction with aldehydes or ketones, hydrazones corresponding to the general formula:
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in which R1 and R2 represent either a hydrogen atom or an alkyl group, substituted or not, or an isocyclic residue, substituted or not, or a heterocyclic ring, substituted or not.
The hydrochloride of amino-3 oxazolidone-2 can be used in particular for the manufacture of certain compounds known for their therapeutic properties such as the (nitro-5-furylidene) -amino-3 oxazolidone-2, by reaction with the nitro-5 fural or with its diacetate.
The present invention has been designed, inter alia, to provide inexpensively an acidic aqueous solution of 3-amino-2-oxazolidone hydrochloride which can be used for the preparation of hydrazones.
It was designed, in particular, with a view to making it possible to obtain such a solution in several stages carried out successively in the same apparatus, without isolation of intermediate products.
The invention is characterized in that a mono-hydroxyethylurea is subjected to nitrosation, causes cyclization by denitrosation with departure of nitrogen from the nitroso-hydroxyethylurea obtained into oxazolidone, nitroses the latter and reduces the N-nitroso- oxazolidone obtained, in hydrochloric medium, to obtain 3-amino-2-oxazolidone hydrochloride.
A particular process of the invention is characterized in that the mass is subjected to nitrosation, the solution thus prepared is heated to liberate nitrogen, re-cooled and subjected to nitrosation the mass, cooled and added an agent of reduction and filter to obtain 3-amino-2-oxazolidone hydrochloride.
Another embodiment of the process according to the invention is characterized in that an aqueous solution of sodium nitrite is introduced into the mass, the solution thus prepared is acidified and it is heated to a temperature below 200 ° C. to release nitrogen, cooled and introduced into the solution thus prepared an aqueous solution of sodium nitrite, cooled and added powdered zinc and filtered to obtain the hydrochloride of 3-aminooxazolidone-2.
In the practical implementation of the invention, it is desirable, in order to have the best yield, to use the minimum quantity of water for the dissolution of the sodium nitrate employed during the first nitrosation; this amount can be about 2 times the weight of the beta-hydroxyethylurea. For the same reason it is preferable to use industrial sodium nitrite in excess of the amount required to attach an NO group to a beta-hydroxyethylurea molecule.
The suitable excess is about 10% over the stoichiometric amount.
It is advantageous to first prepare such an aqueous solution of sodium nitrite and beta-hydroxyethylurea and then gradually introduce it into concentrated hydrochloric acid, in order to produce a nitrosation according to the equation
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Nitroso beta-hydroxyethylurea (I) is very unstable and decomposes rapidly, as soon as its aqueous solution reaches a temperature above 200, to give oxazolidone, by denitrosation with departure of nitrogen:
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Although the invention is not confined to any explanation or hypothesis in this regard, it is presumed that the decomposition involves the intermediate formation of hydroxyethyl (III) isocyanate which immediately cyclizes:
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In any event, it is possible and advantageous to ensure that the first stage of the process which is the subject of the invention immediately leads to the production of an oxazolidone solution, by taking advantage of the exothermic nature of the reaction.
One can, in particular, gradually introduce the aqueous solution of sodium nitrite and beta-hydroxyethylurea in concentrated hydrochloric acid at a temperature of 0 to 150, more especially around 100, so that the nitrosation takes place. at low temperature, and allow the temperature to rise spontaneously, as the solution is added, then if necessary, heat up to at least 350 C; the final temperature can be 35 to 500, more particularly about 400; it is maintained until the evolution of nitrogen ceases.
The amount of hydrochloric acid to be used is preferably calculated so that the acid provides the initial nitrosation, the nitrosation of the cyclized product, that is to say the oxazolidone, the reduction of the nitroso oxazolidone and finally the acidity of the final medium containing F amino oxazolidone. In practice, the weight of concentrated hydrochloric acid, counted as acid of density 1.19, must be at least 8 times, more especially about 10 times, that of the beta-hydroxyethylurea used.
The amount of acid to be employed has an upper limit dictated only by economic considerations.
Once the evolution of nitrogen is complete, the oxazolidone solution is cooled for further nitrosation. It suffices to bring its temperature to 00 but a lower temperature, for example between 0 and 150, is also suitable. Sodium nitrite is then gradually added, in an amount substantially equal to the previous one, in solution in the minimum amount of water capable of dissolving it, ie approximately 1 to 2 times, in particular approximately 1.5 times, the weight of the nitrite. The rate of addition should be adjusted so that the temperature does not rise above 100.
According to the equation
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N-nitroso oxazolidone (IV) is thus obtained in the dissolved state.
The solution also contains sodium chloride from the two successive nitrosations and a sufficient quantity of hydrochloric acid to ensure reduction by zinc in the next step.
For the latter, as indicated above, it is advantageous to carry out the reduction very quickly, at a temperature as low as can be done industrially, because the yield is all the better.
In practice, it suffices to cool the solution to approximately -200, it being understood that it is possible to operate at an even lower temperature, and to add a sufficient quantity of crushed ice to it so that the temperature, during reduction by the zinc does not exceed 150. Excess powdered zinc is then added all at once, this excess being 10 to 40 / o relative to the theoretical amount, preferably 15 to 20 O / o. When the reduction is complete and all evolution of hydrogen has ceased, the mass is filtered to separate the solid impurities from the zinc powder.
The solution thus obtained contains, in addition to the hydrochloride of amino-3-oxazolidone-2, sodium chloride, zinc chloride and hydrochloric acid. It can be used, either as it is, or after neutralization of hydrochloric acid with sodium acetate, in the preparation of hydrazones by addition of aldehydes or ketones.
Beta-hydroxyethylurea can be prepared by applying one of the known methods of alkylating urea; one can in particular operate:
a) By heating equimolecular quantities of monoethanolamine and urea for four hours at a temperature between 110 and 1150. The beta-hydroxyethylurea thus obtained can be used in the crude state without subsequent purification by crystallization.
b) By boiling an aqueous solution of mono-ethanolamine hydrochloride with an excess of urea.
The beta-hydroxyethylurea solutions obtained, which also contain excess urea and ammonium chloride, can be used as such for nitrosation.
c) By reaction of potassium or sodium cyanate with a solution of mono-ethanolamine hydrochloride. The resulting beta-hydroxyethylurea solution, which also contains potassium or sodium chloride, can be used for nitrosation.
The example below is given by way of illustration of the invention:
Example
Is heated for 4 hours, at a temperature between 110 and 1150, a mixture of
mono-ethanolamine. . . . 12 grams
urea. . 12 grams
The mass is cooled to 800 and 35 g of water are added. To this solution are added 16 grams of sodium nitrite-solution I.
Into a flask fitted with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel and immersed in an ice bath, on the other hand 230 ml of concentrated hydrochloric acid of density 1.19 are charged and the mixture is cooled by stirring up to a temperature of t 100 C.
Solution I is poured into the pouring funnel and gradually added to the cooled hydrochloric acid, the pouring speed being adjusted so that the temperature quickly reaches 250 and is maintained there.
When all of solution I has been added, the mass is warmed to 400 and this temperature is maintained until all gas evolution has taken place.
The contents of the flask are again cooled with a mixture of ice and salt until the temperature of the liquid reaches 50 and a dropping funnel is charged with a solution II which has been prepared by dissolving 16 grams of sodium nitrite in 25 g of water.
Sodium nitrite solution II is gradually added to the stirred mass, so that the temperature remains below 100.
After the addition of solution II, the mass is cooled to -200 and 200 grams of crushed ice are added.
Then poured in all at once 30 grams of powdered zinc passing through a 300 sieve. The reaction is brutal and the temperature rises rapidly to 10-150. Stirred for a further 30 minutes and the solution filtered to separate solid impurities from the zinc.
This gives a solution with a volume of approximately 500 cm8 and containing:
Amine3 oxazolidone-2 (as hydrochloride). 8.6 grams
Sodium chloride. 27 grams Zinc chloride 62.5 grams
Such a solution, which additionally contains an excess of hydrochloric acid, can be used directly to prepare N- (5-nitro furylidene) 3-aminooxazolidone-2, for example as follows:
20 ml of 40% aqueous formaldehyde solution and 21 grams of crystallized 5-nitro-fural diacetate are added. The mass is brought to 800 with stirring and this temperature is maintained for 30 minutes.
A yellow color is first seen to appear, then N (5-nitro furylidene) 3-aminooxazolidone-2 begins to precipitate in the form of bright yellow crystals. After standing overnight, the crystals are filtered off, washed with water and dried at 1000. 20grams of substantially pure N- (5-nitro furylidene) 3-amino-oxazolidone-2 are thus obtained. .
To the knowledge of the applicants, nitroso betahydroxyethylurea and N-nitroso oxazolidone are new compounds and they form part of the invention as well as their aqueous solutions.