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Nouveaux dérivés e 'la 7-hydroxy-coumarine
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La présente invention a pour objet do nouveaux
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dérivas do la 7-hydroxy-coumarine qui possèdent d'intéres- santes propriétés thérapeutiques et qui répondent à a for-
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mule générale suivonto
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EMI1.6
dans laquelle R1 représente 1 hrdcccras un 9 Oupo alkyle, "IQI43.k'y,.C3 olQényl0, ol';iJ clk7N'
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¯htdrocilkyle., un groupa .o1kvle PQft, des 1 '- 4 ,bùbstituanti basiques ou, ijw groupe sic 1 barbonyl4lkylop
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R2 représente 1 'hydrogène ou un groupe al- kylo, cycloalkylo, aryle, ara:
. /le ou
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htroa.lyl.e, R3 représente un reste alkylo portant des substituants basiques ou un groupe alcé-
EMI2.2
nylo, carboxyalkylo, lçoxycarbonyi alkylo, carbamidoalkylo, ou oncoro un reste alkylo dans lo cas oû R repxgantg un groupe alkyle à substituants basiques$ et
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R4 roprésento l'hydrogène,ou la reste OR) L'invention concerne ûgalomont la pripts- ration do cos nouvooux dürivL'7s de la 7-hydroxy-coumn- rino.
La Demandorosso a on effet trouvé que l'on ob- tiont ces composas en faisant réagir des 7-hydroxy-
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.¯.C9UmarJLncs répondant h la formule rn'.r13
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dans laquelle R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, avec dos composas halogènes ré-
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pondant à la foinule RgHal, en p6onco d'nccoptours d'acides, ou et*, cyclisant par condensation dos acides hydroxy-ç1nnQiquos substituas, répondant ï< la formula gf'-'ln6mle suivante
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ou avi QÓivs fonctionnels de ces acides,, au en condensant dos hyd:roxy-bonz no8 répondant h la for- mule générale
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avec;
dos esters dlocidoa p-.e<3tûni<ï8 r6pondOnt à la formula 1 g&n6rolo suivante
EMI3.4
ou dans le cas où R3 représente un reste carbamido-
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allyles on amidant dos ddrivu*o do la 7-hydroxy- coumarino répondant à la formule générale suivante
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avec de l'ammoniac ou des amines primaires ou secon- daires,,
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Les '7-hydroxyeoumtxinas ncc$snircs entre autres commo produits de départ peuvent s'ob- tenir selon dos méthodes connues,
par condensation
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d'asters d'acides p-cetoniques convenablement substi- tués et répondant à la formule g6nûrolo suivante
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avec des hydroxybonzènos répondant & la formule! générale suivante
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en présence d'un agent do condensation acide
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Los duriv Ss do la 7. hydraxr.aaurt.ta que l'on peut préparer selon l'invention ont une action vasodilatntrico spécifique sur les coronaires.
Une administration do substances coronarodilatntr1CG8 a pour but d'augmenter le débit sanguin dans les vaisseaux coronaires. Or, tous les coronarodilata- tours usuels ont l'inconvénient de no pas manifester leur effet vasodilatatour exclusivement sur las cor- noires : en effet ils provoquent simultanément une dilatation d'autres grands domaines vasculaires, co qui se traduit par une Importante baisse do la près-* sion sanguine. Cette baisse do la pression sanguine Interdit l'application des coronarodilatatours con- nus aux patients hypotoniquos ainsi qu'à ceux qui souffrent d'un infirctua du myocarde aigu.
Dans de
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tels cas, les produits connus peuvent môme ddolon,!-4oà un effet paradoxal sur les vaisseaux coronairos, à savoir une diminution du débit sanguin (voir
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Scholor et Bretschneidor, Verhandiungon der Doutsehass 1 Gosollschaft ftir Kroislaufforschungi tome 26, bzz 254 (I960)).
En outre, los coronarodilatatour connus niorit qu'une durdo d'action rùl,1tivQmont bs,-lv&i C'o&t co qui explique tout lt1ntÓ±t porte au dJvoloPP0mnt do coronarodlla4l-.a tours
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aient une action vasodlatatrice aolectivo sur les vaisseaux coronaires et soient ainsi dépourvue d'of- fets hypotenseurs, et qui surtout manifestent leur action pondant une longue période,
Les dérives do la 7-hydroxy-coumarine
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que l'on peut préparer conformvmont à l'invention possèdent ces propriutiîs recherchées. Ils sont donc par eux-mêmes d'intôrosoants produits therapoutiquoa, mais ils peuvent également servir do produits inter- médiaires pour la préparation do médicaments.
Puisque los dérivés do la 7-hydroxy-cou- marine que l'on peut préparer selon l'invention don- nent déjà d'excellents résultats aux essais pharmaco- logiques, on a.soumis les représentants les plus ac- tifs de cette classe de composas à dos essais clini- ques dont les résultats ne sont pas encore entièrement connus.
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L'étude pharmacologiquo de l'action coronarodilatatrico est effectuée sur le chien selon la méthode décrite par Eckenhoff, Hofkenschiol et Landmossor , (Am.J.Physiol. 148. 582 (1947)). On injecte aux animaux narcotiscs, par la voie intraveineuse, les préparations à dédier, Le dbit sanguin corona-'
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rien est mesura au moyen d'un debit-metre à bulle, fonctionnant automatiquement, appareil connu sous le nom do f3ubbxaflow-tlatar, et la pression sanguine cet enregistre avec lo manomètre à capsule de verre d'Andoï'son dans l'artero fmoralo Au cours do l'oxpé- :
Cioneao 104 animaux sont oxygènes 4rtifcialomonte Dans tettoitochnique expérimentale Mna.dlatatn des artères coronaires provoquée par la substance à étudier
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se traduit par une circulation plus rapide do la bulle, tandis qu'un rétrécissement dos vaisseaux coronaires se traduit par un ralentissement, de la circulation do la bulle, co qui est enregistré à
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chaque fois sur un kymograpno. La substance témoin utilisée dans les essais ost la pnpavurlno.
Les figures 1 et 2 du dessin annexa donnent une représentation graphique dos résultats obtenus par application de différentes quantités* de papavérine,en comparaison du chlorhydrate du 3-ss-
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diLthyiuninothyl---m'tiryl-coumtrrino-7-oxy-acvtat. ri'éthylo.
Sur chacune de ces figures : La courbe 1 correspond à l'action do 0,4 mg/kg
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do papavérino, la courbe II correspond à l'action do 0,8 mg/kg
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do papav râ.ne, la couche III correspond à 1 'action do Out8 mg/kg de chlorhydrate du 3-p-diéthylamino- thy 1- -rn t hy 1 co umarine ?-a,xy-a c4 tr ta d'thylo, la courbe IV correspond à l'action do 1,265 mg/kg
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de chlorhydrate du 3-13-diúthylamino- Ú thy I-t"r:1 thy l-coumorine-7 -O)(y-o. c:
&toto . d'éthyle, la courbe V correspond à l'action de 2 mg/kg
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de chlorhydrate du 3..-.diûttyl.minor w thyl ¯rn t hy 1-caurrar.nt?..axy.., c" tûte d4tl7y1Li
La figure 1 représente l'effet produit sur lo débit sanguin coronaire et la figure 2 l'effet
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produit sur la pression sanguine Las valeurs portios eut los graphiques sont les moyennes dos 'sul ta, do mesures provenant d'examens cfcctu's v chaque fois emz 8 chiens. Une dose do papav<*:rino supérieure
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0,8 mg/kg n'est pas possible, car' alors il so produi- rait une trop fprte chute de la. pression sanguine.
On voit sur ces figures la nette supériorité du dé-
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rivé 7-0X1-couffiQr1n1quo conforme à l'invention on comparaison du la papavérine utilisée comme subs- ' tance témoin, d'une port dans l'intensité de l'offot produit sur lo débit sanguin coronarien et, d'autre part,dans la durée do cet effet (voir la figure 1), ot l'on voit également la différence dans l'action
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hypotoi sivo (voir la figure 2).
Do plus, on a également soumis aux aimais pharmacologiquos les dérivés 7-oxy-coumarini# ques conformes à l'invention qui sont énumérés dans le tableau suivant, tableau qui renferme aussi los valeurs moyennes obtenues t
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Composa DL 50, Dose Augmen- Duruo Modifica-
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<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> tation <SEP> do <SEP> tien <SEP> do <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> souris <SEP> voie <SEP> maximale <SEP> l'action <SEP> pression.
<tb>
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intra- du dbit . en sanguine vcincu- sanguin minutes se cormna-
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<tb> rion
<tb>
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Papavérine i.v. 0,033 0,8 24 3. -20
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-p-diothylamino- i.v. 0,034 0,8 22 % 60 + 2 r;
vthyl4-mGthyl. 1,265 35 % 60 + 2 N coumarino-7.oxy- 2,0 67 75 - 4 , ocvt1to d'wtthylo
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-p-pyriolidlno- i.v. 0,04 1,0 53 % 26 + C3 iîtliyl-4-mJthyl- couriarine-7-oxy- acétate d'othylo Chlorhydrate du ,< . # 3-Gi-pip4ridi.na- i.v. 0,016 0,2 2b ib 19 + 2,2 % úthYl-4-múthyl- 0,4 3? aG 28 0,5 % cournarino-7-oxy- 1,0 74 je 50 + 0 % acutato d'dthyle#
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-{)-morpholino- i.v. 0,11 1,0 21% 16 * 0 mû vttr;1.--m :
thyl- coumrlno-7-oxy- acctato vttiyle
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<tb> Chlorhydrato <SEP> do <SEP> la
<tb>
EMI8.13
3-p-pipu'ridino- love 01048 1,0 94% 30 + 11,J% thyl-4-mjthyl-
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<tb> 7-allyloxycoumarino
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
EMI8.15
3-[3-diúthylomino- i,v. 0,02 1,0 88% >40 - 15 % e liyl-4-phunyl- jusqu'à coumarino-7-oxy- 10 minute. acétate d'éthyle après 1 Injec- tion> pute 0 % C,hlorhydrotQ du 1.3-bis-(ài- i.v. 0,058 0,8 43 % 65 'thylnnLno)-iso- riropyl f-4-mithyl- co uma rxno-7-oxy ¯açû tatod'jHhy 1 p'-amino6thylamido do. l,cidc 3-/i- - 2,0 130% 40 dif) thy lnmino- c'thyl-4-mtthyl- coumarlne-7-oxy- - ¯c'.3.qua ¯ ¯ 'L- *"'**#' -. '"'#.#.--¯¯¯¯¯¯¯¯[m¯i!miw<ïrTrTLjr**Trtr*<'!'!''"'r' Tr" ' --.-er--<.
- - - -- - -- ¯¯¯.¯ - -- - ---- b..- # WWH ii ITT-" ' * # -.wscr*- *" 1.
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On examine également les dérives 7-oxy-
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cournfiriniquos indiques dans le tableau ci-dessous, composta qui entrent dans le cadre de la présente in- vention, en utilisant la môme technique expérimentale
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mais après application lntracoron4ire, à la môme dose que la pav0rlno qui sort de substance de comparaison. Les r''ultts ainsi obtenus sont roqomb16s dans le tableau suivant.
Dans co tableau, on a utilisa les nota- tions suivantes : + = même action que la papavérine @+ = action plus forte et plus longue que colle do la papavérine.
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<tb>
Substance <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Activité
<tb>
<tb> g/kg,
<tb>
<tb> souris
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Papavérine <SEP> +
<tb>
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4-phnyl-comnarino-7-oxyocutnte d'uthylo i.p. 2,6. ++ 3-'butyl-4-m<!thyl-coumarino"7-cxy acétate dithyl3 i.p. 0,8 + 4-nthyl-cou)'Mrino-'7-oxYocétoto d'éthyle + 3"ph' ny I-1-m6 thy 1-co umlJ r lno- 7-oxyctûto d'i&opropylo i.p.,0 + 3-vthyl-ja-phvnyl-coumarina- 7-xY-Qcútato d'isopropyle l.p. 0,05 + 3-bon2yl.ß'-m'th 1-coumarinQ- 7-oxy-'ac<!titc d'éthylo i.p, 1,1 + 3-çthox caxbonylmthyl-- mrthyl-.7-di-(thoxycarbonyl méthoxyaaoumzrine i.p. 2,5 ++
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<tb>
<tb>
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z.:.? h.;:JO'
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L'étude clinique a été faite plus particu-
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librement sur le chlorhydrate du 3-p-diothylantino" thyl...mcthyl-coumarina-7-oxy-actata d'6thylo.
Dansa plusieurs cliniques on a appliqua lo produit., aussi bien sous forme do draguas que sous formo do solutions pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire , dans lo cas dos tableaux cliniques les plus varias
Los dragées sont généralement administrées à la dose do 3 unités à 15-50 mg par jour l'applica- tion de la solution intraveineuse se fait à la dose dune injection par jour do 10 à 20 mg de chlorhydrate
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du 3--dit thylamino Sthyl.--mthyl-coumarino.7-oxy- acétate d'éthyle,
On n'a jamais observé* d'effets secondaires du produit.
Sur les, patients soumis aux essais on
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avait diagnostiqué entre autres s hypercholostérolimio, sclérose des artérds coronaires infarctus du myocarde, sténocardio, cardisol.vrose, Insuffisance coronaire et Angina poctoris gravis.
Dns presque tous les cas étudies survient une importante amélioration do l'état de santJ des malades, qui conduit à la disparition totale dos états douloureux et des troubles.
Pour préparer dos dragues et comprimes avec, pour ingrédients actifs, les dérives 7-oxy-
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coumariniqûés conformes à l'invention, on peut ne-* langer ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que- l'amidon, le lactose, le talc et autres* On peut utiliser toutes les matière:. commune- ment employées en pharmacie pour li confection do com-
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primées et do drayces. Pour la préparation do solutions
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Jujaotabloas anvi,ratrnt plus ptt,cu7,3xarr .70 :,r.âa 7'-oxy-coumariniques à substituant basiques, car ces compo- sua sont aolublea dans l'oau sous forme de leurs sala.
Il v do soi quct l'on pt.ut également préparer des solutions injuctbloa do produits non aolubloa dans 7.orzu, en utili- aruiti comme oit connu, dua agonta de ouapunsioas, d%ja amul,uionnrrts ot/ou doa atixiliairus do dissolution connus,, Il cat biun untondu quo Il px5ssntc invuntion : concerne pria lis corps du'cr,.' ta lorsqu'ils sont utiliuûa un thurapcutiquo.
Xca cxcmplua auivunta illustrant la pruaitù invention s.''n'.j3 rucurmr;,c;t c:r limiter la portée,
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E:-.Ef.PM 1 : )
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;Drui3 150 rill du m4thylüthyl.c3tan:, on diaaout 1 3 s de. q,wptnnyl.7.l,ydrax,y caumnrino preparo pr condensation du b.nzoy7,.natStztc d1 dthylo aved le nfaoroinol dans l'acide pulfuriquq concentre;, acloà In méthode d'jcrito d'ina Org, Synth, tome 21, parc 23), et on ajoute 10 g du cirbonnte du liottijuiur. tnhydrt,. Ou r:gi.t. c4 milnagu 1 pund.'int 1 li,.uru 4 70 0, puia on ajoute 13 g du bromncjtatu 8 %'thylo et 0,5 g d'iqduru du potasaium. On chntifti l'ibW.litian ot on agito F.nda.nt 8 houiva à In tamp4rntc;ru d'ubullition.
On veaorc le rurictionnul à chaud et on concentre
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le filtrat à sicitû aoua pression réduite. On dissout le résidu dri du chlorure do mithylèna, on lava li tolu- tion plusieurs fois (tV-e un.- loaaive do aoudo cuatiquc diluée t oiJvpore la solution de chlorure de m4ttr,Yl-nv" Pour le purifier davantage on peut rccriatnlliacr lu pro- duit, brut d-'ujiJ l'acutato fl1 vthyle.' On obtient 'lea aifuiîl-fl blanches fantut 1,3'.131; C. On rucuillv. ïrmi.4 9 tK.
4-penyl-coUMinu'-7ox'-aoctate '3'dti!ylu, quantité qui correspond af un rui dûment ou 71,3 j.
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EXEMPLE 2 :
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Dans 200 ml de méthyl4thyl-cdtone on mot en suspension 18 g de 3-butyl-4-methyl-7hydroxy- coumarine (préparée par condensation do l'[alpha]-butyl-
EMI12.2
c6tylacétto d'éthyle avec le résorcinol, selon la méthode décrite dans Org. Synth. tome 21, page 23).
On introduit 12 g de carbonate do potassium anhydre
EMI12.3
ot on agite pondant 1 h(lUrO à 70"C. Après quoi on ajoute au mélange e-Dctionnel 0,5 g d'iodure de potassium et, goutte à goutte, 16 g de bromacétnto d'éthyle. On chauffe à 1'bullition et on agite pendant 8 heures à la température d'ébullition. On fl5S0re ensuite la mt- loggo réactionnel h chaud et on achève le traitûn1cnt comme décrit à l'exemple 1. Le produit brut pour être
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purifié davantage, peut dtre recristallise dans l'acd-" tate d'éthyle. Le 3-butyl-4-méthyl-coumarine-7-oxy- acétate d'éthyle ainsi obtenu forme des aiguilles blan- chos fondant à 78 C.
On recueille ainsi 20 g du composé, . lo rondement ost donc do 83,5 %.
EXEMPLE 3 :
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On dissout 17,6 g do -.mthyi-7 hydroxy-coumarine (préparée diaprés Org. Synth. tome 21, page 23) dans 180 ml do mo'thyl-dthyl-c4tone et, après avoir ajouté 16 g de. carbonate do potassium anhydre, on fait réagir comme à l'exemple 1 avec 18,5 g do
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bromacétate d'éthyle. On obtient ainsi le 4-mthyl. coumarino-7-oxy-acétato dféthylo qui fond à 98-100 Cv
La quantité obtenue est do 19 g, soit 72,5 % de la quantité théorique.
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EXEMPLE 4 t '
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Dans 200 ml de mc5thyl-cthyi-.cCtone on 1 1 mot on suspension po g do 3-phényl 4-méthyl-7-hydroxy- coumarine (préparée par condensation du rdsorcinol avec l'a-.ph'3nyl-ac'3tylactatG dt0thYlo selon la méthode dé- crite dans J, Chem. Soc. 109. 110 et J. Chom. Soc. 127.
1983) et on ajoute 20 g do carbonate do potassium
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anhydre. On agite pondant 1 heure à 7C1 G et on ajoute ensuite goutte goutte 15 g de chloracu'tate do tortiobutylo. Après quoi on chauffa à ,1tlSbullition et on poursuit l'agitation pondant 9 heures à la température d'ébullition* On essore alors le mélange ractionnol à chaud et on concontro le filtrat sous pression réduite.
On dissout le résidu dans du chlorure do méthylène, on lave la solution quelques fois avec une solution diluée d'hydroxydo de sodium, puis on concentre à sic- cité la solution do chlorure de méthylène sous pros-
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sion réduite. Le produit brut restant est recristallsb dans de l'essence.
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Quantité recueillie s 20 g de 3-phényl- 4-méthyl-cournarino-7-oxy-acétate de tertio-butyle fon- dant à 113-115 C (rendement: 69 %).
De manière analogue on peut préparer
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les dérivés 7-oxy-coum-iriniques suivants 1
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##ÉiiÉMih-# -¯¯r-i--LJrrnrr-i,r<1¯,t1 |fJ. ¯¯.|t. r1ttn . lllT, |,f- # -| nr-r #***-"* -#
EMI14.2
<tb> Produits <SEP> do <SEP> départ <SEP> = <SEP> Produit <SEP> .Point <SEP> do <SEP> .Rondo-
<tb>
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t final 1 fusion mont J ............... *, t # # # f.i.inn)ii numum rmiiiiiiTiiTiiinmrnn-Trr t ii : 3-phnyl....\-' "Chlorocvt:1to :3"'phnyl-t- : 138¯14O Ci 70 % m 5thyis7 Id' iSÓDt'OPY1o :mutlyl-uouma-s hydroxy-cou- ;rino-7-oxy- lT1::rrimr--;::::::-- - :actatG d'iso- s tpropylc 's *## , 3'thyl..04-- tChlorocutatc : ;.thyl 1. t 122-123 C'1 64 % phnYl-7.... :de tertio...., îph nyl-cour.n : hydroxy-cow- tbutylo lrino-7-oxy.. marine . - . :ac tat4 do 1 -.--=# .. =-:..'....:.-..:: :':':....:.:.,-.: ----., stortio-tutylQ: :
--.#..... ... ...:CR-loroc0toto 3-c!thyl-l- 124-125 C 77% .. # :dissprayla :ph,jnyl-ëOUffié1-: .,e : :rino-7-o:<y- : : :acx'tatG d'iso- - --# - # J. tpropylo -""h. : 3¯bonzYl-*W s'ornactata 13-benzyl-1- 117-120 C 66 % mJthyl-7- d'<!thylo 1 :ml l:hyl-coUr.lo-: hydroxy--cdi4-r -¯ : jrino-7-oxy- : marina :ac0toto d'e# ; 1 : :t11y1 : >i : I: .
EMI14.4
EMI14.5
EXEMPLE 5 1 On dissout 12 g do 3wallyl--mv:thy,l?- hydroxy-cOUIT1::1rino dans 120 ml de m'Jthyl-6thyl-c6tone et on ajoute 12 g do carbonate de potassium anhydre.
On agite ce mélange pendant 1 heure à 70ne, puis on ajoute goutte à goutte 11 g do bromac4tate d'uthylo.
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Après quoi on agite pendant encore 9 heures à reflux.
Après avoir effectua les opérations complémentaires décrites à l'exemple 1 on obtient,avec un bon rende-
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ment, le allyl-Z-m..'thyl-coumaritc;-7-oxy-tatate dlJthyle qui fond 3 'Î2.-,(\C.
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EXEMPLE 6 : On dissout 18,7 g do chlorhydrate do la
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3-.p-di4thylmirothy.-"-r,thyl-f-hydroxy..coumarino dans 't'9 ml do mt'1"thyl.c-.";.on, et on ajoute 18 g
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de carbonate de potassium anhydre. On agita pandit
1 heure à 70 C, puis on ajoute goutte à goutte 12 g de bromacétate d'éthyle. On agite le mélange réac- tionnel à reflux pondant 9 heures, puis on l'essore à chaud.
On concentra le filtrat à siccité sous pies- sion réduite et on dissout dans l'éther le résidu obtenu. La solution éthérée est lavée plusieurs fois avec une lessive de soude caustique diluée et en- suite elle est séchée sur sel de Glauber. En intro- duisant un courant do gaz chlorhydrique dans la so- lution éthérée on précipite le produit réactionnel sous forme de chlorhydrate.
Quantité recueillie : 15 g de chlorhy- drate du 3-ss-diéthylaminoéthyl-4-méthyl-coumarine-
7-oxy-acétate d'éthyle qui fond 4 154-1560C (rondo- mont : 63 %).
En opérant comme décrit dans cet exem- ple on peut également préparer de manière analogue les composas indiquas ci-dessous qui répondent à la formule générale
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<tb> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
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R 2 .8 "3 1 du 1 chlorhydrate p-dldthylamlnofîthyloi biethyle Ethyle 220-222 c -ci oq. -doq. Allyle 198010 -d"- 's -do- Butylo 288-290 C -pipc:ridir4'thylQ dP.
Allylo i 220-222 C 0-diéthyleminoethylet Ph<Snylo Qxyacdtate 158-160 C d'JthyJ.0 P-pipuridinoJthyla .s U-thylo s çqdn¯ 208-209C p-morpholino<5thyle j -d - -d'''- 1 20l-2CF)OC P-pyrrolidinoethyle -d '- -d - 1 -183 C: y-dim<5thyXamino- -d - -d - 180-162 <'C propylo 1'.3'-.bis(dithyl- -d - -d - 176 C .0mino -isopropyle i 8 ##############################*########
EMI16.3
Le chlorhydrate du 3-.p-di<5thylQraino- <îthyl-4- m<îthyl-coumûrlno-7- oxy-octQto d'#thylo dé- crit dans cet exemple peut être saponifia on acide libre do manière connuo :
pour cola on dissout 4 g du chlorhydrate dans 40 ml d'eau et on chauffe & re- flux pondant 4 heures* Ensuite on concentre la solu- tion aqueuse soue pression réduite et l'on obtient ainsi un résidu cristallisa blanc qui fond h 70-75 C
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et qui est 10 chlorhydrate do l'acide 3-P'-diethyl" omlnothYl-tmQthYl-coumQrino-7-oxY-QcÓtiqua.
Le rondo ment do la saponification est quantitatif* EXEMPLE 7 :
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Dans 100 ml do méthyl-éthyl-,c6tono on dissout 8 g do 3-Gthoxycarbonylmcthyl-4-mothyl-7-
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
hydroxy-oumr1no (pr6par6a par condensation do llQcétyll.aucc1noto do dléthyle avec le résorcinol d'après .a méthode décrite dons Chemischea Zontralblntt 36 l, 71 ot on ajoute 5 g do carbonate do potassium anhydre, On ogito lo m<3lango rdoct1onnol pondant 1 houro h 7tpc'., puis on ajouta goutte à goutto 5 g ide chloruro do P-di6thYIOmlnoJthYlo. On chauffez 1"
EMI17.2
bullition ot on agite h reflux pondant 9 heures.
Après rQfroidi5t,uniQnt on oucoro le mdl2ngo r4action.
EMI17.3
nol ot oh concontro lo filtrat sous pression rJduito.
EMI17.4
On dissout lu rdsidu dans do l'acétate de6thyle ot
EMI17.5
on lave la solution plusieurs fois avec une solution
EMI17.6
dllutfo d'hydroxydo do sodium. Après edchage do la so- lution dns l<')c'!t'<to d'othylo on précipite la 3- thecyca.banylm thyi'rnthyl 7.p.didthylamino aliaxy caunarina obtonuo avec de l'acide chlorhydriquo dth 5tû# tious fnïmo do chlorhydrate difficilement so- J-UbiGt Quantité rocuoillio 8 8 g (=. 66 % do la quantité théorique) de composa fondant b 126-129 C.
De xnanîbre analogue on peut également
EMI17.7
préparer les durivds suivants de la 7-p-didthylamino-
EMI17.8
<SthoxV-coumarino ! 3-b tyl-Yt..msthy,-i-.(3-di6thylam.no thasy.caumaxi,ria fondant 45ta", 3 -phunyl-4¯m<îthy!L-7-P-di<5thylaminothoxy-coumorinQ f onh nt h 47-50 <,
EMI17.9
EMI17.10
l.phfnyl-7--.df4hy.aminoûthaxy-coumaxina fondant à 75-76"C et 3.. thoxycarbrnylmthyltrathyl5 'di dithy 1- artrinrn'thaxy)-coumar,rfr dont la chlorhydrate fond à
EMI17.11
135-137 C avec décomposition.
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
EXEMPLE 8
EMI18.2
Dans 200 ml do m4thyl-éthyl-edtonc on mot on susponsion 14 9 de -ithoxyoaxbany.mûthyl-1. m&thYl-.7-dihydÓxy-coum3rino (prpardo par con- densation du phloroglucinol avoc l 'l3oJtyl.. suocinato do di''thylo selon loua indications fournies dans Chomical Abstrictoo tmmo' 37, (19.1:
J) 1i.'itl) at on ajouta 20 g do carbonate do potassium anhydroq On agito ce ma7,ana pendant 1 huuro h z puis on Qjouto goutte à goutte 20 g do brontacJt'J'to d'dthyl0.
Après quoi on cliatiffe b 11bu1l1t1(')n ut on agita pondant 9 houros h la température d'Jbullit1on.
On ossoro la nn'lanuo rlor.t1onnul à chaud t on con- contre le filtrat sous prou&ion rdu1-to. On dissout le résidu dans du chlorure duo mlthy1bno at on lava
EMI18.3
la solution plusieurs fois avec une losivo dp souda
EMI18.4
caustique diluv'no ta couche do chlorure do 1ThYHme, une fois fedehuo, est cnncontn'o sous pression r4,
EMI18.5
EMI18.6
duito ost 10 produit brut restant est purifié pir rocristallisation dans un m01oo lil dlacu'tato dthylo et d'ossonco.
On rocuoillo ainsi 13 a (soit 57,5 % do la quantité théorique) do 3.-:thaxycarbartylmrthyl., tn<2thyl'-5,7-dl-(dthoxycarbonylmtho}tY)'-coumarino fon- dant à 11 t.11 G, En faisant réagir do maniliro analoguo la 3..thaxrcmbonylmthyl..s..m,thy1='l-hydrrxyccuma- rine avec le brormeétate d''thylo on obtiont, avoc un rondement de 70 %# le 3..'thtxycarbanylmthy. 1- mthylcaumarina-?nxy-tc4tatr d'éthylo qui fond 82-EttaC,
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 9 :
EMI19.1
On dissout 14 g do 3.thoxycxbonyl- m'thyl 7-mthyl.5.?.dihydraxycaumarina dans 200 ml do mJthyl-4thyl-ctono et, après avoir ajouta 20 g do carbonata do potassium anhydre, on agito pndart:; 2 heures ?0 C. Après quoi on ajouta 15 g de hyo mure dtallyle ot ensuite on agita lo mélange roc- tionnol pendant 9 huuros à reflux, Cn es6ora b chaud et-on concentre le filtrat sous pression réduite.
Le résidu obtonu aprbs la concentration ost repris dans du chlorure do méthylène et la solution est lavée plusieurs fois avec une solution diluée d'hy- droxydo de sodium. Après séchage la couche do chlo-
EMI19.2
ruro 3o nÓthylèno on ôvnpor60 soue proaaion. r - du1t Pour ôtre purifia davantage, lo produit brut ainsi obtenu peut être recristallisé dans de l'es- sence.
Quantité obtenue !: 12 g do 3-thoxy-
EMI19.3
carbonylm4thy1-'.-m'thyl-5,?-di-(allylxy)-coumaxino fondant à 7')-72 C (rendement 67 %).
De manière analoguo on peut obtenir, à partir de la 4-mv"thyl-7-hydroxy-coumrine, la .1-mJthyl-7-11yloxy-coumarino fondant à 96-97pC, le rondomont tant alors do 83 %, EXEMPLE 10
On agite à 20-25 C pondant environ
EMI19.4
15 heures 10 g do chlorhydrate du 3-p-ditthylaminn- úthyl-1-mthyl-coumorino-7-oxy-octQ drûthylo avec 75 g d'6thylèno-diomino. On sépare par essorage le prcipitd incolore qui s'est formé, on lo lave à l'onu et on le sbcho. On obtient ainsi 8 g do 1\ '- omino0thylomido do l'acido 3-I3-dijth'lQmin06thy 1-1...
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
r,rjtJhylr'Couraarino '7' xy .3iCiîtiquo qui, 3Prbs-,eecri4t*l- lisation dans l'eau, fournit dos cristaux incolores fondant à 118-119 C.
EMI20.2
De minière analogue, on utilisant do
EMI20.3
l'ammoniaque ccmct>ntr<S3 au lieu do lléthyléne-di-umine, on obtient l'atnidjdo Ilocido 3-0--diüthylràmino4thyl-t- méthyl¯cQumarinu-7toxy¯ac 5 tique sous fortno do cris*- tnux incolores fonnt h 6-1 F? f.
Si l'on utilise dans cet exemplut au lieu de leuna des amines indiqu4les
EMI20.4
dans le tableau ci-dessous, on obtient los amides
EMI20.5
suivants de l'acide 3..3-di.thy.am.northyi-'t-t.thyl çoumarino-7-oxy-3c<Ttlquo s
EMI20.6
<tb> Aminé <SEP> utilisée <SEP> Produit <SEP> final <SEP> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
EMI20.7
Di<5thyl- 5thylèno- =p-di4thylaminothyl.- oc dianino d1ssyc6trlquo;ûmido do l'acide 3-p- !dicthylamino.'thyl-4- =m4thyl-coumarinQ-?-oxy.- ;
a eu tique Heximdthylèno- :w 1-nmino-hoxylamide 1940C diamine *do lucide 3--d1thYl-, =aminrr thyl.4-mCthyl- 'coumarinG-7-oxy-accti- t =quo y -diméthyl-amino- ?!'-.dimthylaminopro- 1200C propylamine tpylamide do l'acide =-i-.dithylaminoGthy1- '4-rn thyl-coumarine.'- ;oxY-:Jc6tiQUO Butylamine :8utylamido de l'acide 129 C ;3--p-ditthylaminothyl.- 4-mvthyl-coumQrino-7- ioxy-ac0tiquo a-amino-pyridino :Ctf-pyridylMido de l'a-. It1" : ;9ido 3.-(3-di thylaml.no- Il, thy 1-1--mvthy l-col.\mû- .rino¯7-oxy-acutiquo #############!¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 11
EMI21.1
Dans 280 ml de tnethyl-othyl-cotono on mot ,on suspension 18,7 g, do chlorhydrate do la 3-p- diéthylaminorthyl'.mthyl-7-hydraxy coumari.no eto /t'Qx'bonab du/ opeèe avoir ajouta 20 g 'do/potassium anhydre, on agite à 70 C pendant 4 heures.
Ensuite on ajoute goutte b goutte uno solution de 9 g do t,N-dimsth;i-chloraa4ta mid? dans 25 ml do m4thyl-ûthyl-atono ot on agita la mu ractionnol pondant 8 heures à 700C. Après ro- froidissoment on ossoro ot on concentre le filtrat sous pression réduite ; le résidu est repris dans do l'acé- tata d'éthyle et la solution ost lavo plusieurs fois avec une lessiva de soude caustique diluée.
On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche ot, pour précipiter le chlorhydrate du-produit final, on fait @ passer dans cette solution un courant do gaz chlorhy-'
EMI21.2
darique, On obtient ainsi la chlorhydrate du dimcthyl- amido do ltaci a 3-' .fi,rthy.am.no.",thyl.-'1-.mthy,l-cou- m.,rlpP-7-oxy-a V'tJq qui fond h 'f3C C. Cn on ro- cueille ill po quantilt' qui correspond à un rendement de 59 %.
De manière analogue on obtient, par
EMI21.3
réaction du chlorhydrate de la 3--p-di-thylaminoJthyl- 4-n)Jthyl-7-hydroxy-coumarino avec le N.N-dibutyl- chloracu'tamido, le chlorhydrate du dibutyloinîdo de l'acide 3--dithylaminothyl..-nthyl-coumarine..'7- oxy-acv'tiquc qui fond à 129-130C..
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
New derivatives of 7-hydroxy-coumarin
EMI1.2
The present invention relates to new
EMI1.3
7-hydroxy-coumarin derivatives which have interesting therapeutic properties and which respond to a for-
EMI1.4
general mule next
EMI1.5
EMI1.6
in which R1 represents 1 hrdcccras a 9 Oupo alkyl, "IQI43.k'y, .C3 olQenyl0, ol '; iJ clk7N'
EMI1.7
¯htdrocilkyle., An .o1kvle PQft group, basic 1 '- 4, bùbstituanti or, ijw group sic 1 barbonyl4lkylop
<Desc / Clms Page number 2>
R2 represents hydrogen or an alkylo, cycloalkylo, aryl, ara group:
. /the OR
EMI2.1
htroa.lyl.e, R3 represents an alkyl residue bearing basic substituents or an alk-
EMI2.2
nylo, carboxyalkylo, lçoxycarbonyi alkylo, carbamidoalkylo, ou oncoro an alkyl residue in the case where R represents an alkyl group containing basic substituents $ and
EMI2.3
R4 is present in hydrogen, or the remainder OR) The invention also relates to the preparation of the novel cos dürivL'7s of 7-hydroxy-coumnrino.
Demandorosso has indeed found that these compounds are obtained by reacting 7-hydroxy-
EMI2.4
.¯.C9UmarJLncs responding to the formula rn'.r13
EMI2.5
in which R'4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, with halogenated compounds re-
EMI2.6
laying in hay RgHal, in addition to nccoptours of acids, or and *, cyclizing by condensation of hydroxy-ç1nnQiquos substituted acids, corresponding to the following formula gf '-' ln6mle
EMI2.7
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
or avi functional QÓivs of these acids, in condensing dos hyd: roxy-bonz no8 corresponding to the general formula
EMI3.2
EMI3.3
with;
dos esters dlocidoa p-.e <3tûni <ï8 correspond to the following formula 1 general
EMI3.4
or in the case where R3 represents a carbamido- residue
EMI3.5
allyls on amidant dos ddrivu * o do 7-hydroxy-coumarino corresponding to the following general formula
EMI3.6
with ammonia or primary or secondary amines ,,
EMI3.7
Among other starting materials, 7-hydroxyeoumtxinas ncc $ snircs can be obtained according to known methods,
by condensation
EMI3.8
suitably substituted p-ketonic acid asters and corresponding to the following general formula
EMI3.9
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
with hydroxybonzènos responding & the formula! next general
EMI4.2
in the presence of an acid condensing agent
EMI4.3
Los duriv Ss do the 7. hydraxr.aaurt.ta that can be prepared according to the invention have a specific vasodilatntrico action on the coronary artery.
The purpose of administration of coronarodilatintr1CG8 substances is to increase blood flow in the coronary vessels. However, all the usual coronarodilata- tours have the drawback of not manifesting their vasodilatatour effect exclusively on the corpuscles: in fact they simultaneously cause a dilation of other large vascular domains, which results in a significant decrease in blood pressure. blood pressure. This drop in blood pressure prohibits the application of known coronary artery disease to hypotonic patients as well as to those suffering from an acute myocardial infirction.
In
EMI4.4
such cases, the known products can even ddolon,! - 4o has a paradoxical effect on the coronary vessels, namely a decrease in blood flow (see
EMI4.5
Scholor and Bretschneidor, Verhandiungon der Doutsehass 1 Gosollschaft ftir Kroislaufforschungi tome 26, bzz 254 (I960)).
In addition, the known coronarodilatatour niorit that a durdo of action rùl, 1tivQmont bs, -lv & i C'o & t co which explains everything lt1ntÓ ± t carries to the dJvoloPP0mnt do coronarodlla4l-.a turns
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
have an aolective vasodlatating action on the coronary vessels and are thus devoid of hypotensive effects, and which above all manifest their action for a long period,
Drifts of 7-hydroxy-coumarin
EMI5.2
which can be prepared in accordance with the invention have these desirable properties. They are, therefore, in themselves therapeutic products, but they can also serve as intermediates in the preparation of medicaments.
Since the 7-hydroxy-coumarin derivatives which can be prepared according to the invention already give excellent results in pharmacological tests, the most active representatives of this class have been submitted. of compounds in clinical trials, the results of which are not yet fully known.
EMI5.3
The pharmacological study of the coronarodilatatric action is carried out on the dog according to the method described by Eckenhoff, Hofkenschiol and Landmossor, (Am.J.Physiol. 148. 582 (1947)). The narcotiscs animals are injected intravenously with preparations to be dedicated, The corona blood flow - '
EMI5.4
nothing is measured by means of an automatic bubble flow meter, known as the f3ubbxaflow-tlatar, and the blood pressure is recorded with the Andoison glass capsule manometer in the artero fmoralo During the oxp-:
Cioneao 104 animals are oxygenated 4rtifcialomonte In experimental tettoitochnique Mna.dlatatn of the coronary arteries caused by the substance to be studied
<Desc / Clms Page number 6>
results in faster circulation of the bubble, while narrowing of the coronary vessels results in slowing of the circulation of the bubble, which is recorded at
EMI6.1
each time on a kymograpno. The control substance used in the tests is the pnpavurlno.
Figures 1 and 2 of the accompanying drawing give a graphic representation of the results obtained by applying different amounts * of papaverine, in comparison with the hydrochloride of 3-ss-
EMI6.2
diLthyiuninothyl --- m'tiryl-coumtrrino-7-oxy-acvtat. ri'ethylo.
In each of these figures: Curve 1 corresponds to the action of 0.4 mg / kg
EMI6.3
do papaverino, curve II corresponds to the action of 0.8 mg / kg
EMI6.4
do papav râ.ne, layer III corresponds to the action of Out8 mg / kg of hydrochloride of 3-p-diethylamino- thy 1- -rn t hy 1 co umarin? -a, xy-a c4 tr ta d ' thylo, the IV curve corresponds to the action of 1.265 mg / kg
EMI6.5
of 3-13-diúthylamino- Ú thy I-t "r: 1 thy l-coumorin-7 -O) hydrochloride (y-o. c:
& toto. of ethyl, curve V corresponds to the action of 2 mg / kg
EMI6.6
hydrochloride of 3 ..-. diutyl minor w thyl ¯rn t hy 1-caurrar.nt? .. axy .., c "toute d4tl7y1Li
Figure 1 shows the effect produced on coronary blood flow and figure 2 the effect
EMI6.7
produced on the blood pressure The portios values and the graphs are the average dos' sul ta, of measurements taken from cfcctu's examinations each time in 8 dogs. A dose of papav <*: rino superior
<Desc / Clms Page number 7>
0.8 mg / kg is not possible, because then it would cause too much drop in. blood pressure.
We see in these figures the clear superiority of the de-
EMI7.1
rivé 7-0X1-couffiQr1n1quo according to the invention we compare the papaverine used as a control substance, a port in the intensity of the offot produced on the coronary blood flow and, on the other hand, in the duration of this effect (see figure 1), and we also see the difference in the action
EMI7.2
hypotoi sivo (see Figure 2).
In addition, the 7-oxy-coumarini derivatives according to the invention which are listed in the following table, which table also contains the mean values obtained t
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
Composa DL 50, Dose Augmen- Duruo Modifica-
EMI8.2
<tb> g / kg <SEP> mg / kg <SEP> tation <SEP> do <SEP> tien <SEP> do <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mouse <SEP> maximum <SEP> channel <SEP> action <SEP> pressure.
<tb>
EMI8.3
intra- debit. in blood vcincu- sanguin minutes is cormna-
EMI8.4
<tb> rion
<tb>
EMI8.5
Papaverine i.v. 0.033 0.8 24 3. -20
EMI8.6
<tb> Hydrochloride <SEP> of
<tb>
EMI8.7
3-p-diothylamino- i.v. 0.034 0.8 22% 60 + 2 r;
vthyl4-mGthyl. 1.265 35% 60 + 2 N coumarino-7.oxy- 2,0 67 75 - 4, ocvt1to d'wtthylo
EMI8.8
<tb> Hydrochloride <SEP> of
<tb>
EMI8.9
3-p-pyriolidlno- i.v. 0.04 1.0 53% 26 + C3-ilyl-4-mJthyl-couriarin-7-oxy-acetate othylo hydrochloride, <. # 3-Gi-pip4ridi.na- i.v. 0.016 0.2 2b ib 19 + 2.2% úthYl-4-múthyl- 0.4 3? aG 28 0.5% cournarino-7-oxy- 1.0 74 i 50 + 0% ethyl acetate #
EMI8.10
<tb> Hydrochloride <SEP> of
<tb>
EMI8.11
3 - {) - morpholino- i.v. 0.11 1.0 21% 16 * 0 mul vttr; 1 .-- m:
thyl- coumrlno-7-oxy- acctato vttiyle
EMI8.12
<tb> Chlorhydrato <SEP> do <SEP> la
<tb>
EMI8.13
3-p-pipu'ridino- love 01048 1.0 94% 30 + 11, J% thyl-4-mjthyl-
EMI8.14
<tb> 7-allyloxycoumarino
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> of
<tb>
EMI8.15
3- [3-diúthylomino- i, v. 0.02 1.0 88%> 40 - 15% e liyl-4-phunyl- until coumarino-7-oxy- 10 minutes. ethyl acetate after 1 injection> pute 0% C, hydrochloride of 1.3-bis- (aii- iv 0.058 0.8 43% 65 'thylnnLno) -isoriropyl f-4-mithyl- co uma rxno-7 -oxy ¯açû tatod'jHhy 1 p'-amino6thylamido do. l, cidc 3- / i- - 2.0 130% 40 dif) thy lnmino- c'thyl-4-mtthyl- coumarlne-7-oxy- - ¯c'.3.qua ¯ ¯ 'L- * "' ** # '-.' "'#. # .-- ¯¯¯¯¯¯¯¯ [m¯i! Miw <ïrTrTLjr ** Trtr * <'! '!' '"' R 'Tr "' - -.- er - <.
- - - - - - ¯¯¯.¯ - - - ---- b ..- # WWH ii ITT- "'* # -.wscr * - *" 1.
<Desc / Clms Page number 9>
We also examine the 7-oxy- drifts
EMI9.1
cournfiriniquos indicated in the table below, compost which come within the scope of the present invention, using the same experimental technique
EMI9.2
but after intracoronal application, at the same dose as the pav0rlno which comes out of the comparison substance. The results thus obtained are roqomb16s in the following table.
In the table, the following notations have been used: + = same action as papaverine @ + = stronger and longer action than papaverine glue.
EMI9.3
<tb>
Substance <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Activity
<tb>
<tb> g / kg,
<tb>
<tb> mouse
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Papaverine <SEP> +
<tb>
EMI9.4
4-phnyl-comnarino-7-oxyocutnte d'uthylo i.p. 2.6. ++ 3-'butyl-4-m <! Thyl-coumarino "7-cxy acetate dithyl3 ip 0,8 + 4-nthyl-cou) 'Mrino-'7-oxYoketoto ethyl + 3" ph' ny I- 1-m6 thy 1-co umlJ r lno- 7-oxyctûto d'i & opropylo ip, 0 + 3-vthyl-ja-phvnyl-coumarina- 7-xY-Qcútato d'isopropyl lp 0,05 + 3-bon2yl.ß'-m'th 1-coumarinQ- 7-oxy-'ac <! Ethylo titc ip, 1,1 + 3-thox caxbonylmthyl-- mrthyl-.7-di- ( thoxycarbonyl methoxyaaoumzrine ip 2.5 ++
EMI9.5
<tb>
<tb>
EMI9.6
z.:.? h.;: JO '
<Desc / Clms Page number 10>
The clinical study was made more particu-
EMI10.1
freely on ethyl 3-p-diothylantino-thyl ... methyl-coumarina-7-oxy-actata hydrochloride.
In several clinics the product has been applied, both in the form of draguas and in the form of solutions for intravenous or intramuscular injection, in the case of the most varied clinical pictures.
The dragees are generally administered at a dose of 3 units at 15-50 mg per day the application of the intravenous solution is at a dose of one injection per day of 10 to 20 mg of hydrochloride.
EMI10.2
of 3 - known as thylamino Sthyl - methyl-coumarino. 7-oxy-ethyl acetate,
Side effects have never been observed * from the product.
Of the patients tested,
EMI10.3
had diagnosed among others s hypercholosterolimio, sclerosis of the coronary arteries, myocardial infarction, sténocardio, cardisol.vrose, Coronary insufficiency and Angina poctoris gravis.
In almost all the cases studied there is a marked improvement in the state of health of the patients, which leads to the complete disappearance of the painful conditions and disorders.
To prepare dredges and tablets with, for active ingredients, 7-oxy- derivatives
EMI10.4
Coumariniqûés in accordance with the invention, these substances can be mixed with the usual adjuvants for this purpose, such as starch, lactose, talc and others. Any material can be used :. commonly used in pharmacies for the preparation of
EMI10.5
award-winning and do drayces. For the preparation of solutions
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
Jujaotabloas anvi, ratrnt plus ptt, cu7,3xarr .70:, r.âa 7'-oxy-coumarinics with basic substituent, because these compounds are aolublea in the water as their sala.
It is obvious that we can also prepare injuctbloa solutions of non aolubloa products in 7.orzu, using as known oit, dua agonta de ouapunsioas, d% ja amul, uionnrrts ot / or doa atixiliairus do known dissolution ,, Il cat biun untondu quo Il px5ssntc invuntion: concerns pria lis corps du'cr ,. ' ta when used a thurapcutiquo.
Xca cxcmplua auivunta illustrating the pruaitù invention s. '' N'.j3 rucurmr ;, c; t c: r limit the scope,
EMI11.2
EMI11.3
E: -. Ef.PM 1:)
EMI11.4
EMI11.5
; Drui3 150 rill of m4thylüthyl.c3tan :, on August 1 3 s of. q, wptnnyl.7.l, ydrax, y caumnrino preparo pr condensation of b.nzoy7, .natStztc d1 dthylo with nfaoroinol in concentrated sulphuric acid ;, acloà In method d'jcrito ina Org, Synth, volume 21 , park 23), and add 10 g of the liottijuiur cirbonnte. tnhydrt ,. Or r: gi.t. c4 milnagu 1 pund.'int 1 li, .uru 4 70 0, then 13 g of bromncjtatu 8% 'thylo and 0.5 g of iqduru of potasaium are added. We chntifti the ibW.litian ot we agito F.nda.nt 8 houiva à In tamp4rntc; ru d'ubullition.
We veaorc the rurictionnul hot and we concentrate
EMI11.6
EMI11.7
the filtrate at reduced pressure sicitû aoua. The residue is dissolved in the chloride of mithylene, washed several times (tV-e un- loaaive of aoudo cuatiquc diluted t oiJvpore the solution of chloride of m4ttr, Yl-nv "To purify it further we can recriatnlliacr The product, crude d-'ujiJ acutato fl1 vthyle. 'We obtain' the white aifuiîl-fl fantut 1.3'.131; C. We obtain rucuillv. ïrmi.4 9 tK.
4-penyl-coUMinu'-7ox'-aoctate '3'dti! Ylu, amount which corresponds to a duly rui or 71.3 d.
EMI11.8
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 2:
EMI12.1
In 200 ml of methyl4thyl-cdtone, 18 g of 3-butyl-4-methyl-7hydroxy-coumarin (prepared by condensation of [alpha] -butyl-
EMI12.2
ethyl acetyl acetate with resorcinol, according to the method described in Org. Synth. volume 21, page 23).
12 g of anhydrous potassium carbonate are introduced
EMI12.3
ot stirred for 1 hour (lUrO at 70 ° C.. After which 0.5 g of potassium iodide and, dropwise, 16 g of ethyl bromoacetnto are added to the e-Dctional mixture. boiling and stirred for 8 hours at the boiling temperature, then the reaction mixture is heated hot and the treatment is completed as described in Example 1. The crude product to be
EMI12.4
further purified, can be recrystallized from ethyl acetate. The ethyl 3-butyl-4-methyl-coumarin-7-oxyacetate thus obtained forms white needles, melting at 78 ° C.
20 g of the compound are thus collected. lo roundly is therefore 83.5%.
EXAMPLE 3:
EMI12.5
17.6 g of -.mthyl-7-hydroxy-coumarin (prepared diaprés Org. Synth. Volume 21, page 23) are dissolved in 180 ml of mo'thyl-dthyl-c4tone and, after adding 16 g of. anhydrous potassium carbonate, reacted as in Example 1 with 18.5 g of
EMI12.6
ethyl bromacetate. This gives 4-methyl. coumarino-7-oxy-acetato dfethylo which melts at 98-100 Cv
The amount obtained is 19 g, or 72.5% of the theoretical amount.
<Desc / Clms Page number 13>
EXAMPLE 4 t '
EMI13.1
In 200 ml of mc5thyl-cthyi-.cCtone there is 1 1 word suspension of 3-phenyl 4-methyl-7-hydroxy-coumarin (prepared by condensation of rdsorcinol with α-.ph'3nyl-ac'3tylactatG dt0thYlo according to the method described in J, Chem. Soc. 109, 110 and J. Chom. Soc. 127.
1983) and add 20 g of potassium carbonate
EMI13.2
anhydrous. Stirred for 1 hour at 7C1 G and then added dropwise 15 g of chloracutate do tortiobutylo. After which the mixture was heated to the boiling point and stirring was continued for 9 hours at the boiling temperature. The reaction mixture was then filtered off while hot and the filtrate was concontro under reduced pressure.
The residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed a few times with dilute sodium hydroxide solution, then the methylene chloride solution is concentrated to dryness under prosthesis.
EMI13.3
reduced sion. The remaining crude product is recrystallized from gasoline.
EMI13.4
Amount collected: 20 g of tert-butyl 3-phenyl-4-methyl-cournarino-7-oxy-acetate, melting at 113-115 ° C. (yield: 69%).
In a similar way we can prepare
EMI13.5
the following 7-oxy-coum-irinic derivatives 1
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
## ÉiiÉMih- # -¯¯r-i - LJrrnrr-i, r <1¯, t1 | fJ. ¯¯. | T. r1ttn. lllT, |, f- # - | nr-r # *** - "* - #
EMI14.2
<tb> Products <SEP> do <SEP> start <SEP> = <SEP> Product <SEP> .Point <SEP> do <SEP> .Rondo-
<tb>
EMI14.3
t final 1 fusion mont J ............... *, t # # # fiinn) ii numum rmiiiiiiTiiTiiinmrnn-Trr t ii: 3-phnyl .... \ - '"Chlorocvt : 1to: 3 "'phnyl-t-: 138¯14O Ci 70% m 5thyis7 Id' iSÓDt'OPY1o: mutlyl-uouma-s hydroxy-cou-; rino-7-oxy- lT1 :: rrimr -; :: :::: - -: actatG d'iso- s tpropylc 's * ##, 3'thyl..04-- tChlorocutatc:; .thyl 1. t 122-123 C'1 64% phnYl-7 .. ..: tertio ...., iph nyl-cour.n: hydroxy-cow-tbutylo lrino-7-oxy .. marine. -. : act4 do 1 -.-- = # .. = -: ..'....: .- .. ::: ':': ....:.:., - .: --- -., stortio-tutylQ::
-. # ..... ... ...: CR-loroc0toto 3-c! Thyl-l- 124-125 C 77% .. #: dissprayla: ph, jnyl-ëOUffié1-:., E: : rino-7-o: <y-::: acx'tatG of iso- - - # - # J. tpropylo - "" h. : 3¯bonzYl- * W s'ornactata 13-benzyl-1- 117-120 C 66% mJthyl-7- d '<! Thylo 1: ml l: hyl-corUr.lo-: hydroxy - cdi4-r - ¯: jrino-7-oxy-: marina: e # ac0toto; 1:: t11y1:> i: I:.
EMI14.4
EMI14.5
EXAMPLE 5 12 g of 3wallyl-mv: thy, l? -Hydroxy-cOUIT1 :: 1rino are dissolved in 120 ml of methyl-ethyl-ketone and 12 g of anhydrous potassium carbonate added.
This mixture is stirred for 1 hour at 70 ° C, then 11 g of ethyl bromac4tate are added dropwise.
EMI14.6
After which the mixture is stirred for a further 9 hours at reflux.
After carrying out the additional operations described in Example 1, we obtain, with a good yield
EMI14.7
ment, allyl-Z-m .. 'thyl-coumaritc; -7-oxy-tatate dlJthyle which melts 3' 12 .-, (\ C.
EMI14.8
EXAMPLE 6 18.7 g of hydrochloride of the
EMI14.9
3-.p-di4thylmirothy .- "- r, thyl-f-hydroxy..coumarino in 't'9 ml do mt'1" thyl.c -. ";. on, and we add 18 g
<Desc / Clms Page number 15>
of anhydrous potassium carbonate. We waved pandit
1 hour at 70 ° C., then 12 g of ethyl bromoacetate are added dropwise. The reaction mixture is stirred at reflux for 9 hours, then it is filtered off while hot.
The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue obtained is dissolved in ether. The ethereal solution is washed several times with dilute caustic soda lye and then dried over Glauber's salt. By introducing a stream of hydrochloric gas into the ethereal solution, the reaction product is precipitated as the hydrochloride.
Amount collected: 15 g of 3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-coumarin- hydrochloride.
Ethyl 7-oxy-acetate which melts at 4154-1560C (rondomont: 63%).
By operating as described in this example, it is also possible to prepare in an analogous manner the compounds indicated below which correspond to the general formula
EMI15.1
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
<tb> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
EMI16.2
R 2 .8 "3 1 of 1 p-dldthylamlnofîthyloi biethylethyl Ethyl hydrochloride 220-222 c -ci oq. -Doq. Allyl 198010 -d" - 's -do- Butylo 288-290 C -pipc: ridir4'thylQ dP.
Allylo i 220-222 C 0-diethyleminoethylet Ph <Snylo Qxyacdtate 158-160 C d'JthyJ.0 P-pipuridinoJthyla .s U-thylo s çqdn¯ 208-209C p-morpholino <5thyle j -d - -d '' ' - 1 20l-2CF) OC P-pyrrolidinoethyl -d '- -d - 1 -183 C: y-dim <5thyXamino- -d - -d - 180-162 <' C propylo 1'.3 '-. Bis ( dithyl- -d - -d - 176 C .0mino -isopropyle i 8 ############################## * ### #####
EMI16.3
The hydrochloride of 3-.p-di <5thylQraino- <îthyl-4- m <îthyl-coumûrlno-7-oxy-octQto de # thylo described in this example can be saponified free acid in a known manner:
for cola, 4 g of the hydrochloride is dissolved in 40 ml of water and the mixture is heated and refluxed for 4 hours. Then the aqueous solution is concentrated under reduced pressure and a white crystallized residue is thus obtained which melts at 70 hours. -75 C
EMI16.4
and which is 3-P'-diethyl "omlnothYl-tmQthYl-coumQrino-7-oxY-Qcótiqua acid hydrochloride.
The flow of saponification is quantitative * EXAMPLE 7:
EMI16.5
In 100 ml of methyl-ethyl-, k6tono is dissolved 8 g of 3-Gthoxycarbonylmcthyl-4-mothyl-7-
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
hydroxy-oumr1no (prepared by condensation of ethyl acetyl with resorcinol according to the method described in Chemischea Zontralblntt 36 l, 71 ot one adds 5 g of anhydrous potassium carbonate, On ogito lo m <3lango rdoct1onnol laying 1 houro h 7tpc '., then we added dropwise 5 g ide chloruro do P-di6thYIOmlnoJthYlo. We heat 1 "
EMI17.2
boiling ot stirred reflux for 9 hours.
After cooling, uniQnt the mdl2ngo reaction is solved.
EMI17.3
nol ot oh concontro lo filtrate under reduced pressure.
EMI17.4
The residue is dissolved in ethyl acetate and
EMI17.5
the solution is washed several times with a solution
EMI17.6
sodium hydroxide dllutfo. After removing the solution in the othylo <') c'! T '<to, the 3- thecyca.banylm thyi'rnthyl 7.p.didthylamino aliaxy caunarina obtonuo is precipitated with hydrochloric acid dth 5tû # Tious hydrochloride finish with difficulty so- J-UbiGt Rocuoillio quantity 8 8 g (=. 66% of the theoretical quantity) of melting compound b 126-129 C.
From an analogous character we can also
EMI17.7
prepare the following durivds of 7-p-didthylamino-
EMI17.8
<SthoxV-coumarino! 3-b tyl-Yt..msthy, -i -. (3-di6thylam.no thasy.caumaxi, ria fondant 45ta ", 3 -phunyl-4¯m <îthy! L-7-P-di <5thylaminothoxy-coumorinQ f onh nt h 47-50 <,
EMI17.9
EMI17.10
l.phfnyl-7 -. df4hy.aminoûthaxy-coumaxina melting at 75-76 "C and 3 .. thoxycarbrnylmthyltrathyl5 'di dithy 1- artrinrn'thaxy) -coumar, rfr whose hydrochloride melts at
EMI17.11
135-137 C with decomposition.
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
EXAMPLE 8
EMI18.2
In 200 ml of methyl-ethyl-edton, there is a 14 9 suspension of -ithoxyoaxbany.muthyl-1. m & thYl-.7-dihydÓxy-coum3rino (prepared by condensation of phloroglucinol avoc l 'l3oJtyl .. suocinato do di''thylo according to the indications given in Chomical Abstrictoo tmmo' 37, (19.1:
J) 1i.'itl) were added 20 g of anhydrous potassium carbonate. This ma7, ana was stirred for 1 hour and then 20 g of ethylene brontacJt'J'to added dropwise.
After which one cliatiffe b 11bu1l1t1 (') n ut one stirred for 9 hours at the boiling temperature.
We ossoro the nn'lanuo rlor.t1onnul hot t we against the filtrate under rdu1-to prou & ion. The residue is dissolved in duo mlthy1bno chloride and washed
EMI18.3
the solution several times with a losivo dp souda
EMI18.4
caustic diluv'no your layer of chloride of 1 ThYHme, once fedehuo, is cnncontn'o under pressure r4,
EMI18.5
EMI18.6
duito ost 10 remaining crude product is purified pir rocrystallization in a m01oo lil dlacu'tato dthylo and ossonco.
13 a (ie 57.5% of the theoretical quantity) of 3 .-: thaxycarbartylmrthyl., Tn <2thyl'-5,7-dl- (dthoxycarbonylmtho} tY) '- coumarino melting at 11 t. 11 G, By reacting do maniliro analoguo the 3..thaxrcmbonylmthyl..s..m, thy1 = 'l-hydrrxyccuma- rine with the brormeetate d''thylo we obtain, with a round of 70% # the 3 .. 'thtxycarbanylmthy. 1- methylcaumarina-? Nxy-tc4tatr ethylo which melts 82-EttaC,
<Desc / Clms Page number 19>
EXAMPLE 9:
EMI19.1
14 g of 3.thoxycxbonyl-methyl-7-mthyl.5.?.dihydraxycaumarina are dissolved in 200 ml of methyl-4thyl-ctono and, after having added 20 g of anhydrous potassium carbonata, stirred pndart :; 2 hours at 0 C. After which 15 g of allylated hyomide was added and the rocionol mixture was then stirred for 9 hours at reflux, hot and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
The residue obtained after concentration is taken up in methylene chloride and the solution is washed several times with dilute sodium hydroxide solution. After drying the chlo-
EMI19.2
Ruro 3o nÓthylèno on ôvnpor60 soue proaaion. For further purification, the crude product thus obtained can be recrystallized from gasoline.
Quantity obtained !: 12 g of 3-thoxy-
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carbonylm4thy1 -'.- m'thyl-5,? - di- (allylxy) -coumaxino, melting point 7 ') - 72 C (yield 67%).
Similarly, it is possible to obtain, from 4-mv "thyl-7-hydroxy-coumrin, 1-mJthyl-7-11yloxy-coumarino melting at 96-97 pC, rondomont being then 83%, EXAMPLE 10
Stirred at 20-25 C laying approximately
EMI19.4
15 hours 10 g of 3-p-ditthylaminn-úthyl-1-mthyl-coumorino-7-oxy-octQ drûthylo hydrochloride with 75 g of ethylene-diomino. The colorless precipitate which has formed is filtered off by suction, washed with water and sbchoed. We thus obtain 8 g of 1 \ '- omino0thylomido do 3-I3-dijth'lQmin06thy acid 1-1 ...
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
r, rjtJhylr'Couraarino '7' xy. 3iCiîtiquo which, 3Prbs-, eecri4t * l- lization in water, gives colorless crystals melting at 118-119 C.
EMI20.2
From analogous mining, we use do
EMI20.3
ammonia ccmct> ntr <S3 instead of ethylene-di-umine, we obtain atnidjdo Ilocido 3-0 - diüthylràmino4thyl-t-methyl¯cQumarinu-7toxy¯ac 5 tick under fortno do cris * - colorless tnux fonnt h 6-1 F? f.
If we use in this example instead of leuna amines indicated
EMI20.4
in the table below, we obtain the amides
EMI20.5
following 3..3-di.thy.am.northyi-'t-t.thyl çoumarino-7-oxy-3c acid <Ttlquo s
EMI20.6
<tb> Amine <SEP> used <SEP> End product <SEP> <SEP> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
EMI20.7
Di <5thyl- 5thyleno- = p-di4thylaminothyl.- oc dianino d1ssyc6trlquo; ûmido do 3-p-! Dicthylamino.'thyl-4- = m4thyl-coumarinQ -? - oxy.-;
has had Heximdthyleno-: w 1-nmino-hoxylamide 1940C diamine * do lucide 3 - d1thYl-, = aminrr thyl.4-mCthyl- 'coumarinG-7-oxy-accti- t = quo y -dimethyl-amino-? ! '-. dimthylaminopro- 1200C propylamine tpylamide of acid = -i-.dithylaminoGthy1-' 4-rn thyl-coumarin .'-; oxY-: Jc6tiQUO Butylamine: 8utylamido of acid 129 C; 3 - p- ditthylaminothyl.- 4-mvthyl-coumQrino-7- ioxy-ac0tiquo a-amino-pyridino: Ctf-pyridylMido of a-. It1 ":; 9ido 3 .- (3-di thylaml.no- Il, thy 1-1 - mvthy l-col. \ Meu- .rinō7-oxy-acutiquo ########### ###! ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<Desc / Clms Page number 21>
EXAMPLE 11
EMI21.1
In 280 ml of tnethyl-othyl-cotono one mot, one suspends 18.7 g of hydrochloride of 3-p-diethylaminorthyl'.mthyl-7-hydraxy coumari.no eto / t'Qx'bonab du / opeèe have added 20 g of anhydrous do / potassium, stirred at 70 ° C. for 4 hours.
Then we add drop b drop uno solution of 9 g do t, N-dimsth; i-chloraa4ta mid? in 25 ml of m4thyl-ûthyl-atono ot the mu ractionnol was stirred for 8 hours at 700C. After cooling down, the filtrate is concentrated under reduced pressure; the residue is taken up in ethyl acetate and the solution washed several times with dilute sodium hydroxide solution.
The ethyl acetate phase is separated, dried and, in order to precipitate the hydrochloride from the final product, a stream of hydrogen chloride is passed through this solution.
EMI21.2
darique, We thus obtain the hydrochloride of dimcthyl-amido do ltaci a 3- '.fi, rthy.am.no. ", thyl .-' 1-.mthy, l-cou- m., rlpP-7-oxy- a V'tJq which melts h 'f3C C. Cn we collect ill po quantilt' which corresponds to a yield of 59%.
In a similar way we obtain, by
EMI21.3
reaction of 3 - p-di-thylaminoJthyl- 4-n) Jthyl-7-hydroxy-coumarino hydrochloride with NN-dibutylchloracutamido, 3 - dithylaminothyl acid dibutyloinido hydrochloride. nthyl-coumarin .. '7- oxy-acv'tiquc which melts at 129-130C ..