Procédé de préparation de ehlorhydrate d'amino-3-oxazolidone 2
La présente invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation du chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 en solution aqueuse.
On sait l'intérêt que présentent les sels d'amino-3 oxazolidone-2 pour l'obtention, par réaction avec les aldéhydes ou les cétones, d'hydrazones répondant à la formule générale:
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dans laquelle RI et R2 représentent, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alcoylique, substitué ou non, soit un reste isocyclique, substitué ou non, soit un noyau hétérocyclique, substitué ou non.
Le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 peut notamment servir à la fabrication de certains composés connus pour leurs propriétés thérapeutiques tels que la (nitro-5-furylidène)-amino-3 oxazolidone-2, par réaction avec le nitro-5 fural ou avec son diacétate.
La présente invention a été conçue, notamment, à dessein de procurer à bon marché une solution aqueuse acide de chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2 que l'on peut utiliser pour la préparation d'hydrazones.
Elle a été conçue, en particulier, en vue de permettre l'obtention d'une telle solution en plusieurs stades conduits successivement dans le même appareil, sans isolement de produits intermédiaires.
L'invention est caractérisée en ce que l'on soumet de a mono-hydroxyéthylurée à une nitrosation, provoque la cyclisation par dénitrosation avec départ d'azote de la nitroso-hydroxyéthylurée obtenue en oxazolidone, nitrose cette dernière et réduit la N-nitroso-oxazolidone obtenue, en milieu chlorhydrique, pour obtenir le chlorhydrate d'amlino-3 oxazolidone-2.
Un procédé particulier de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet à la nitrosation la masse, chauffe la solution ainsi préparée pour libérer de l'azote, re froidit et soumet à la nitrosation la masse, refroidit et ajoute un agent de réduction et filtre pour obtenir le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2.
Un autre mode d'exécution du procédé selon l'in Invention est caractérisé en ce que l'on introduit dans la masse une solution aqueuse de nitrite de sodium, acidifie la solution ainsi préparée et la chauffe à une température en dessous 200 C pour libérer de l'azote, refroidit et introduit dans la solution ainsi préparée une solution aqueuse de nitrite de sodium, refroidit et ajoute du zinc pulvérisé et filtre pour obtenir le chlorhydrate d'amino-3 oxazolidone-2.
Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, il est souhaitable, pour avoir le meilleur rendement, d'utiliser la quantité minimum d'eau pour la dissolution du nitrate de sodium employé lors de la première nitrosation; cette quantité peut être d'environ 2 fois le poids de la bêta-hydroxyéthylurée. Pour la même raison il est préférable d'utiliser le nitrite de sodium industriel en excès par rapport à la quantité requise pour fixer un groupe NO sur une molécule de bêta-hydroxyéthylurée.
L'excès convenable est d'environ 10 o/o par rapport à la quantité stoechiométrique.
I1 y a avantage à préparer tout d'abord une telle solution aqueuse de nitrite de sodium et de bêta-hydroxyéthylurée et de l'introduire ensuite graduellement dans de l'acide chlorhydrique concentré, en vue de produire une nitrosation selon l'équation
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La nitroso bêta-hydroxyéthylurée (I) est très instable et se décompose rapidement, dès que sa solution aqueuse atteint une température supérieure à 200, pour donner de l'oxazolidone, par dénitrosation avec départ d'azote:
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Bien que l'invention ne soit Bée à aucune explication ou hypothèse à oet égard, il - est à présumer que la décomposition implique la formation intermédiaire d'isocyanate d'hydroxyéthyle (III) qui se cyclise immédiate- ment:
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De toute façon, il est possible et avantageux de faire en sorte que le premier stade du procédé objet de l'invention conduise d'emblée à la production d'une solution d'oxazolidone, en tirant parti du caractère exothermique de la réaction.
On peut, en particulier, introduire graduellement la solution aqueuse de nitrite de sodium et de bêta-hydroxyéthylurée dans de l'acide chlorhydrique concentré à une température de 0 à 150, plus spécialement aux environs de 100, de façon que la nitrosation s'effectue à basse température, et laisser la température s'élever spontanément, à mesure de l'addition de la solution, puis le cas échéant, chauffer jusqu'à au moins 350 C ; la température finale peut être de 35 à 500, plus particulièrement d'environ 400 ; on la maintient jusqu'à cessation du dégagement d'azote.
La quantité d'acide chlorhydrique à mettre en oeuvre est, de préférence, calculée pour que l'acide assure la nitrosation initiale, la nitrosation du produit cyclisé, c'est-à-dire l'oxazolidone, la réduction de la nitroso oxazolidone et enfin l'acidité du milieu final contenant F amino oxazolidone. En pratique le poids d'acide chlorhydrique concentré, compté en acide de densité 1,19, doit être d'au moins 8 fois, plus spécialement environ 10 fois, celui de la bêta-hydroxyéthylurée mise en oeuvre.
La quantité d'acide à employer n'a de limite supérieure dictée que par des considérations économiques.
Une fois terminé le dégagement d'azote, on refroidit la solution d'oxazolidone en vue d'une nouvelle nitrosation. I1 suffit d'amener sa température à 00 mais une température plus basse, par exemple entre 0 et 150, convient également. On ajoute alors graduellement du nitrite de sodium, en quantité sensiblement égale à la précédente, en solution dans le minimum d'eau capable de la dissoudre, soit environ 1 à 2 fois, en particulier environ 1,5 fois, le poids du nitrite. I1 convient de régler la vitesse d'addition de façon que la température ne s'élève pas au-dessus de 100.
D'après l'équation
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on obtient ainsi la N-nitroso oxazolidone (IV) à l'état dissous.
La solution contient également du chlorure de sodium provenant des deux nitrosations successives et une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour assurer la réduction par le zinc lors de l'étape suivante.
Pour cette dernière, comme il a été indiqué ci-dessus, il y a intérêt à effectuer la réduction très rapidement, à une température aussi basse qu'on peut le faire industriellement, car le rendement est d'autant meilleur.
En pratique, il suffit de refroidir la solution à environ -200, étant entendu que l'on peut opérer à une température plus basse encore, et d'y ajouter une quantité suffisante de glace broyée pour que la température, lors de la réduction par le zinc, ne dépasse pas 150. On ajoute alors d'un seul coup du zinc en poudre en excès, cet excès étant de 10 à 40 /o par rapport à la quantité théorique, de préférence de 15 à 20 O/o. Lorsque la réduction est complète et que tout dégagement d'hydrogène a cessé, Ia masse est filtrée pour séparer les impuretés solides provenant de la poudre de zinc.
La solution ainsi obtenue contient, outre le chlorhydrate d'amino-3-oxazolidone-2, du chlorure de sodium, du chlorure de zinc et de l'acide chlorhydrique. Elle peut être employée, soit telle quelle, soit après neutralisation de l'acide chlorhydrique par l'acétate de sodium, à la préparation d'hydrazones par addition d'aldéhydes ou de cétones.
La bêta-hydroxyéthylurée peut être préparée par application de l'une des méthodes connues d'alcoylation de l'urée; on peut notamment opérer:
a) Par chauffage de quantités équimoléculaires de mono-éthanolamine et d'urée pendant quatre heures à une température comprise entre 110 et 1150. La bêtahydroxyéthylurée ainsi obtenue peut être utilisée à l'état brut sans purification ultérieure par cristallisation.
b) Par ébullition d'une solution aqueuse de chlorhydrate de mono-éthanolamine avec un excès d'urée.
Les solutions de bêta-hydroxyéthylurée obtenues, qui contiennent également l'excès d'urée et du chlorure d'ammonium, peuvent être utilisées telles quelles pour la nitrosation.
c) Par réaction du cyanate de potassium ou de sodium sur une solution de chlorhydrate de mono-éthanolamine. La solution bêta-hydroxyéthylurée obtenue, qui contient également du chlorure de potassium ou de sodium, peut être utilisée pour la nitrosation.
L'exemple ci-dessous est donné à titre illustratif de l'invention:
Exemple
On chauffe pendant 4 heures, à une température comprise entre 110 et 1150, un mélange de
mono-éthanolamine . . . . 12 grammes
urée . . 12 grammes
La masse est refroidie jusqu'à 800 et on ajoute 35 g d'eau. A cette solution on ajoute 16 grammes de nitrite de sodium-solution I.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée et plongé dans un bain de glace, on charge d'autre part 230 ml d'acide chlorhydrique concentré de densité 1,19 et on refroidit en agitant jusqu'à une température de t 100 C.
La solution I est versée dans l'ampoule de coulée et ajoutée peu à peu à l'acide chlorhydrique refroidi, la vitesse de coulée étant réglée de façon que la température atteigne rapidement 250 et s'y maintienne.
Quand la totalité de la solution I a été ajoutée, on réchauffe la masse jusqu'à 400 et on maintient cette température jusqu'à ce que tout dégagement gazeux ait ('esse.
On refroidit à nouveau le contenu du ballon par un mélange de glace et de sel jusqu'à ce que la température du liquide atteigne 50 et on charge dans l'ampoule de coulée une solution II que l'on a préparée en dissolvant 16 grammes de nitrite de sodium dans 25 g d'eau.
La solution II de nitrite de sodium et ajoutée progressivement à la masse agitée, de façon que la température reste inférieure à 100.
Après l'addition de la solution II, la masse est refroidie à -200 et on ajoute 200 grammes de glace broyée.
On verse alors d'un seul coup 30 grammes de zinc en poudre passant au tamis 300. La réaction est brutale et la température monte rapidement à 10-150. On agite encore pendant 30 minutes et la solution est filtrée pour séparer les impuretés solides provenant du zinc.
On obtient ainsi une solution d'un volume de 500 cm8 environ et contenant:
Amine3 oxazolidone-2 (sous forme de chlorhydrate) . 8,6 grammes
Chlorure de sodium . 27 grammes Chlorure de zinc 62, 5 grammes
Une telle solution, qui contient en outre un excès d'acide chlorhydrique, peut servir directement à préparer la N-(nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2, par exemple de la façon suivante:
On ajoute 20 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 0/o et 21 grammes de diacétate de nitro-5 fural en cristaux. On porte la masse à 800 en agitant et on maintient cette température pendant 30 minutes.
On voit d'abord apparaître une coloration jaune, puis la N (nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2 commence à précipiter sous forme de cristaux jaune vif. Après un repos d'une nuit, on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche à 1000. On obtient ainsi 20grammes de N-(nitro-5 furylidène) amino-3 oxazolidone-2 pratiquement pure.
A la connaissance des demandeurs, la nitroso bêtahydroxyéthylurée et la N-nitroso oxazolidone sont des composés nouveaux et ils font partie de l'invention ainsi que leurs solutions aqueuses.