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AKTIEBOLAGET BOFORS, résidant à BOFORS (Suède).
PROCEDE DE PREPARATION D'ANESTHESIQUES.
Les esters de l'acide phenylcarbamique avec le groupe phényle, appartenant à l'acide phénylcarbamique, substitué avec des groupements alky- le et/ou alkoxy dans les positions 2,6-ou 2,4,6-, se sont avérés avoir de bonnes propriétés comme anesthésiques, par exemple une activité élevée et, par rapport à celle-ci, une faible toxicité et une bonne stabilité en solu- tion lorsqu'ils sont dissous à l'état de sel. Tout ceci fait que ces esters conviennent très bien pour la préparation d'anesthésiques. La distribution symétrique des substituants dans le groupement phényle de l'ester d'acide phénylcarbamique est décisive pour l'efficacité et la stabilité de ces esters.
D'après des travaux récents, les esters des acides phénylcarbamiques substi- tués, dans lesquels la partie alcoolique consiste par exemple en pipéridino- alkanol, dialkyl-amino-alkyle et en des groupements similaires, paraissent convenir particulièrement dans ce but.
Les composés considérés ici correspondent à la formule générale
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dans laquelle R1 et R sont des groupements alkyleou alkoxy, R est de l'hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement alkoxy, R est une chaîne hydrocarbure ramifiée ou droite, saturée ou non saturée, ni comportant pas plus de 6 atomes de carbone, et où R5 et R6 sont de l'hydrogène ou des groupements alkyle. Avec l'azote, R5et R6 peuvent constituer ensemble un noyau hétéro- cyclique saturé.
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La préparation des anesthésiques suivant l'invention se fait de la manière suivante :
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un ester d'acide 11-polyalk.71phényl-carbamique, de formule géné- rale
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dans laquelle R1, R2' R# représentent les mêmes groupes que plus haut, et ou R7 représente un groupement alkyle avec une chaîne droite, ramifiée ou cy- clique, saturée ou non saturée,. est mis à réagir avec un amino - alcool de formule générale :
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où R4, R5 et R6 ont la même signification que celle donnée plus haut, La réaction s'effectue le mieux lorsqu'on fait réagir un ester d'un acide N-phé- nylcarbamique., de préférence d'un alcool à poids moléculaire inférieur tel que l'alcool méthylique ou éthylique, avec un excès de l'amino-alcool, en présence d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux.
La réaction s'effectue suivant la formule.:
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De plus, les deux reactifs sont mis à réagir de manière a ce que l'alcool à bas point d'ébullition HO - R7, formé par chauffage du mélange réactionnel, soit continuellement éliminé à l'aide d'une pression réduite, De cette fa- çon, l'équilibre de cette réaction est déplacé en faveur de l'ester de l'al- cool à point d'ébullition élevés
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La température de réaction dépend du point d'ébullition de l'alcool à bas point d'ébullition qui est formé dans la réaction. Lorsqu'on utilise l'es- ter éthylique de l'acide N-phényl-carbamique, il se forme de l'alcool éthy-
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lique et dans ce cas, une température de réaction d'environ 90 C s'avère convenir pour l'élimination complète de l'alcool éthylique formé.
En vue de faciliter la vaporisation, il convient d'effectuer cette réaction sous pression réduite, de préférence sous 100 mm Hg. De plus la distillation s'effectue le plus avantageusement à travers une colonne.
Lorsque la réaction est achevée, on chasse l'excès d'amino-al- cool par distillation en augmentant davantage la température et en réduisant la pression. La pression et la température sont choisies de manière à accom- plir une élimination complète de l'amino-alcool.
On purifie l'ester d'amino-alcool obtenu par filtration, lavage à l'eau et reprécipitation à partir d'une solution aqueuse, en utilisant un acide minéral et de l'ammoniaque ou de l'hydroxyde de sodium. Dans la der- nière purification, on soumet de préférence la solution de l'ester dans un acide minéral à une filtration sur du charbon de bois avant précipitation.
Les bases obtenues sont, après ce traitement, suffisamment pures pour la pré- paration des sels. Le rendement par le procédé actuellement proposé est d'au moins 80%.
En vue d'expliquer le procédé mentionné ci-dessus, on donne les deux exemples suivants.
EXEMPLE 1.
On dissout l'ester méthylique d'acide N-2,6-diméthylphénylcarba- mique (179 p.) dans de l'alcool diéthylamino-éthylique (300 p. ) contenant moins de 0,1 % d'eau. On ajoute lentement au mélange réactionnel, sous agi- tation constante et en chauffant doucement. Une solution de sodium métalli- que (12p.) dans de l'alcool diéthylamino-éthylique (100 p. ). On réduit la pression dans l'appareil à 100 mm de Hg. La 'réaction commence bientôt et l'alcool méthylique formé est chassé par distillation en élevant lentement la température jusqu'à environ 80 C, Cette opération demande 3 heures en tout. Finalement on chasse par distillation l'excès d'alcool diéthylamino- éthylique à 120 C et sous une pression de 10-20 mm de Hg.
On filtre l'ester
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diéthylamino-éthylique de l'acide N-2,6-diméthyl-phénylcarbamique forme et le lave à 2 reprises à l'eau, on dissout alors le produit dans de l'acide chlorhydrique à 15% jusqu'à pH 5,5-6,0, puis on traite au charbon actif.
Après une nouvelle filtration, on précipite l'ester avec de l'ammoniaque.
On répète au besoin cette purification. Le rendement est d'au moins 80%.
EXEMPLE 2.
On soumet l'ester éthylique d'acide N-2,4,6-triméthylphénylcar- bamique (193 p.) à une estérification d'échange comme dans l'exemple 1, en le dissolvant dans de l'alcool N-pipéridino-éthylique (350 p.). La réaction est amorcée par l'addition d'une solution de sodium (2 p.) dans de l'alcool N-pipéridino-éthylique. On chasse l'alcool éthylique formé dans la réaction par distillation à une température d'environ 90 C et sous la môme pression que dans l'exemple 1.
L'ester pipéridino-N-éthylique d'acide N-2,4,6-triméthyl-phényl- carbamique s'obtient avec un rendement d'environ 80%.
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AKTIEBOLAGET BOFORS, residing in BOFORS (Sweden).
PROCESS FOR PREPARING ANESTHESICS.
Esters of phenylcarbamic acid with the phenyl group, belonging to phenylcarbamic acid, substituted with alkyl and / or alkoxy groups in the 2,6- or 2,4,6- positions, have been found to have good properties as anesthetics, for example high activity and, relative to this, low toxicity and good solution stability when dissolved in salt. All this makes these esters very suitable for the preparation of anesthetics. The symmetrical distribution of the substituents in the phenyl group of the phenylcarbamic acid ester is decisive for the efficiency and the stability of these esters.
According to recent work, esters of substituted phenylcarbamic acids, in which the alcoholic part consists, for example, of piperidino-alkanol, dialkyl-amino-alkyl and similar groups, appear particularly suitable for this purpose.
The compounds considered here correspond to the general formula
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in which R1 and R are alkyl or alkoxy groups, R is hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, R is a branched or straight hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, or comprising not more than 6 carbon atoms, and where R5 and R6 are hydrogen or alkyl groups. Together with nitrogen, R5 and R6 can together form a saturated heterocyclic ring.
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The preparation of the anesthetics according to the invention is carried out as follows:
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an ester of 11-polyalk.71phenyl-carbamic acid, of the general formula
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in which R1, R2 'R # represent the same groups as above, and or R7 represents an alkyl group with a straight chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated ,. is reacted with an amino alcohol of the general formula:
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where R4, R5 and R6 have the same meaning as given above, The reaction is best carried out by reacting an ester of an N-phenylcarbamic acid, preferably of a molecular weight alcohol. lower such as methyl or ethyl alcohol, with an excess of the amino alcohol, in the presence of an alkali metal or an alkaline earth metal.
The reaction is carried out according to the formula:
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In addition, the two reactants are reacted so that the low-boiling alcohol HO - R7, formed by heating the reaction mixture, is continuously removed using reduced pressure. in this way, the equilibrium of this reaction is shifted in favor of the high boiling alcohol ester.
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The reaction temperature depends on the boiling point of the low boiling alcohol which is formed in the reaction. When the ethyl ester of N-phenyl-carbamic acid is used, ethyl alcohol is formed.
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lique and in this case, a reaction temperature of about 90 ° C. proves to be suitable for the complete elimination of the ethyl alcohol formed.
In order to facilitate vaporization, this reaction should be carried out under reduced pressure, preferably under 100 mm Hg. Furthermore, the distillation is most advantageously carried out through a column.
When the reaction is complete, the excess amino alcohol is removed by distillation, increasing the temperature further and reducing the pressure. The pressure and temperature are chosen so as to achieve complete removal of the amino alcohol.
The obtained amino alcohol ester is purified by filtration, washing with water and reprecipitation from an aqueous solution, using mineral acid and ammonia or sodium hydroxide. In the latter purification, the solution of the ester in mineral acid is preferably subjected to filtration through charcoal before precipitation.
The bases obtained are, after this treatment, sufficiently pure for the preparation of the salts. The yield by the currently proposed process is at least 80%.
In order to explain the above-mentioned process, the following two examples are given.
EXAMPLE 1.
N-2,6-Dimethylphenylcarbamic acid methyl ester (179%) was dissolved in diethylamino-ethyl alcohol (300%) containing less than 0.1% water. Add slowly to the reaction mixture, with constant stirring and gentle heating. A solution of metallic sodium (12p.) In diethylamino-ethyl alcohol (100p.). The pressure in the apparatus is reduced to 100 mm Hg. The reaction soon begins and the methyl alcohol formed is distilled off by slowly raising the temperature to about 80 ° C. This operation takes a total of 3 hours. Finally, the excess diethylaminoethyl alcohol is distilled off at 120 ° C. and under a pressure of 10-20 mm Hg.
The ester is filtered
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N-2,6-dimethyl-phenylcarbamic acid diethylamino-ethylic acid formed and washed twice with water, the product is then dissolved in 15% hydrochloric acid until pH 5.5- 6.0, then treated with activated carbon.
After further filtration, the ester is precipitated with ammonia.
This purification is repeated as needed. The yield is at least 80%.
EXAMPLE 2.
The N-2,4,6-trimethylphenylcarbamic acid ethyl ester (193 p.) Was subjected to exchange esterification as in Example 1, dissolving it in N-piperidino alcohol. ethyl (350 p.). The reaction is initiated by the addition of a solution of sodium (2 p.) In N-piperidino-ethyl alcohol. Ethyl alcohol formed in the reaction is removed by distillation at a temperature of about 90 ° C. and under the same pressure as in Example 1.
N-2,4,6-trimethyl-phenylcarbamic acid piperidino-N-ethyl ester is obtained in a yield of approximately 80%.