BE501470A - - Google Patents

Description

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  NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION   D'OXAZOLINES.   



  La présente invention a pour objet un nouveau procédé de prépara- 
 EMI1.1 
 tion des thréo dichlornéthyl-2 hydroxyméthyl-4 (nitro-4' phényl)-5 oxazolines 2 racémique et   optiquement   actives : 
 EMI1.2 
 
Du fait de la présence de deux carbones asymétriques   en       et/5   du noyau phényle cette formule correspond aux deux formes   épimères   dépen- dant de la position relative des substituants portés par ces deux carbones asymétriqueso Par analogie avec la nomenclature adoptée par REBSTOCK et col. 



  (Am.Soc.71,   2458-2473   (1949) en ce qui concerne le   dicbloracétyl-amino-2   p. 
 EMI1.3 
 nitro-phényl-1 propanediol-l.3 (chloramphénicol) ces deux formes seront désignées par   allô   ( ou érythro) et thréo. Ces deux   épimères   peuvent exister sous les formes racémiques ou   optiquement   actives donnant un total de six iso- mères différents   DL   thréo et allo, L-allo,   D-allo,   L-thréo et D-thréo. Il convient de noter que la désignation D ou L ne préjuge en rien du signe réel du pouvoir rotatoire, mais se rapporte uniquement à la configuration de   l'ato-   me de carbone en Ó du noyau phényle.

   Le dérivé D-thréo a   la même. configurati-   on, en ce qui concerne cet atome de carbone en Ó que   l'isomère     thérapeuti-   quement actif du   chloramphénicol     qui.arête   désigné par D(-) thréo   dichloracé-   
 EMI1.4 
 tylamino-2 pe nt ophéph. propaned.ol-193 
Le nouveau procédé de préparation des oxazolines thréo précéden- tes consiste à traiter par un'hydroxyde d'un métal alcalin tel que la soude ou la potasse en solution aqueuse.diluée un thréo (DL, D ou L) (nitro-4' phé- 

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 nyl)-l chloro-1 dichloracétylamino-2 acyloxy-3 propane 
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Dans cette formule R représente un reste alcoxyle ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué. 



   Il y a cyclisation en oxazoline en même temps qu'hydrolyse du reste R-COO-. 



   La préparation de ces produits chlorés de départ fait l'objet d' une demande simultanée. 



   Les thréo   dichlorméthyl-2   hydroxyméthyl-4   (nitro-4'   phényl) -5   oxazolines-2   ainsi préparées, et plus particulièrement les dérivés DL et D, possèdent des propriétés antibiotiques particulièrement   intéressantes :  elles peuvent en outre servir d'intermédiaires pour la préparation d'autres produits antibiotiques. 



   Les exemples suivants, à titre non limitatif,montrent comment l'invention peut être mise en 'oeuvre. 



    EXEMPLE 1, 1,15 go de DL-thréo(nitro-4' phényl)-l chloro-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane de P.F. = 119-120  sont dissous dans 25 cm d'éthanol.   



  On refroidit vers +5  et ajoute lentement 6,3 cm3 de soude normale. On agite 2 heures à froid, puis on neutralise l'excès de soude par de l'acide sulfuri- que dilué. On verse alors sur 100 cm3 d'eau : il précipite un produit qu'on essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient ainsi 0,66   g.   de   DL-thréo     dichlorométhyl-2   hydroxyméthyl-4(nitro-4' phényl) -5 oxazoline-2 de P.F. = 127- 128 . 



    EXEMPLE 2.    



   0,85 go de succinate acide de DL-thréo(nitro-4'   phényl)-1   chloro- 1 dichloracétylamino-2 propanol-3 de P.F. = 150  sont dissous dans 3   cm3   d'é-   thanol. On laisse tomber goutte à goutte dans cette solution, à température ordinaire, en agitant, 2,75 cm de soude 2,1 N. Il cristallise bientôt dans   le milieu un produit qu'on essorelave à l'eau et sèche sous vide on ob- tient ainsi 0,2 g. de l'oxazoline de l'exemple 1 de P.F. =   128-129 ..   



  EXEMPLE 3. 



   1,0 g, de   DL-thréo   (nitro-4'   phényl)-1   chloro-1 dichloracétylami-   no-2 éthoxycarboxy-3 propane de P.F. = 116-117  sont dissous dans 15 cm d'éthanol; on ajoute 3,65 cm de soude 2 N. On agite pendant 2 heures à +5 . On   verse ensuite sur 50 cm3 d'eau :il cristallise un produit qu'on essore,lave à l'eau et sèche dans un dessicateur évacué. On obtient ainsi 0,47 go d'oxazo- line identique à celle de l'exemple   1.   



    EXEMPLE   4. 



    A une solution de 10,2 g. de D-thréo (nitro-4' phényl)-Lchlorodichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane P.F. = 101-102 - ( Ó 2DO= -8 .   



  (c = 6,4% dans l'acétate   d'éthyle ),   refroidie vers 0 ,on ajoute goutte à goutte 10 cm3 de soude 1,85 N, puis on en ajoute encore 20 rapidement et laisse agiter pendant 2 heures à 0 . On neutralise l'excès de soude vis-à-vis de la phénolphtaléine par de l'acide sulfurique dilué et verse la solution ob- tenue dans 450 cm3 d'eau. II cristallise un produit qu'on essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient ainsi 5,2 go de D-thréo   dichlorométhyl-2   hydro- xyméthyl-4   (nitro-4'   phényl)-5   oxazoline-2   de P.F. = 123-126 .

   Après purifica- tion par recristallisation dans le benzène, le produit présente les caractéris- tiques suivantes : 

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20 P.F.= 134 - ( Ó )D = 13 5 (   c=6,5     %   dans l'acétate d'éthyle) 
REVENDICATIONS 
L'invention concerne 
1 ) Un procédé de préparation des thréo   dichlorométhyl-2   hydroxy-   méthyl-4     (nitro-4'   phényl)-5   oxazolines-2   racémique et   optiquement   actives caractérisé en ce qu'on traite un thréo dichloracétylamino-2   (nitro-4'   phé-   nyl)-1   chloro-1 acyloxy-3 propane convenable par une solution diluée d'un   hydroxyde     alcalin   tel que la soude ou la potasse.,

   la réaction étant effec- tuée de préférence dans un solvant organique miscible à   l'eau,   en ajoutant la solution aqueuse diluée et abandonnant le mélange réactionnel à une tempé- rature ne dépassant pas sensiblement la température ordinaire, jusqu'à ce que la réaction soit complète, 
2 ) Un procédé selon 1 dans lequel le reste acyle est un reste carboxyéthyle. 

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